CC BY
15
ХИМИЯ
УДК 547.541.3, 547.542.7 DOI: 10.24412/2071-6176-2023-1-3-26
ПРИМЕНЕНИЕ ХИРАЛЬНЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ В РЕАКЦИИ
АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЯ
Э.Г. Мамедбейли, И.Г. Аюбов, Г.Э. Гаджиева
Представлены результаты научных исследований в области синтеза и исследования биологически активных свойств функциональнозамещенных производных нор-борнена. Показано наличие высокой антибактериальной, антифунгальной и антисептической активности различных производных бицикло(2.2.1)-гептена, что объясняется наличием фармакофорного конформационного жесткого каркаса норборнено-вого фрагмента, а также его насыщенного аналога. Кроме того, описаны результаты собственных исследований автора. Осуществлен синтез норборненсодержащих оснований Манниха на основе однореакторной трехкомпонентной реакции аминометили-рования на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов. Отмечается, что норборненилметанол, предварительно синтезированный на основе реакции диенового синтеза между циклопентадиеном и аллиловым спиртом, впервые был использован в качестве спиртовой компоненты в реакции Манниха. Синтезированные норборненсодержащие основания Манниха были испытаны на выявление антимикробной и антифунгальной активности в отношении различных микроорганизмов и установлено, что синтезированные автором соединения проявляют высокую антимикробную активность в отношении грамм-положительных (золотистый стафилококк), грамм-отрицательных (кишечная палочка, синегнойная палочка) бактерий, а также антифунгальную активности в отношении грибов рода Кандида. Осуществлена сравнительная характеристика антимикробных и антифунгальных свойств синтезированных норборненсодержащих оснований Манниха с известными широко используемыми в медицинской практике контрольными препаратами, такими как карболовая кислота, риванол, фурациллин, хлорамин. Показано, что синтезированные основания Манниха обладают более высокой биологической активностью, чем контрольные препараты. Кроме того, была определена минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) для синтезированных соединений по отношению к некоторым вышеуказанным микроорганизмам.
Ключевые слова: норборненсодержащие производные, биологическая активность, основания Манниха, лекарственные препараты
Известно, что асимметрический синтез представляет собой совокупность химических реакций, в результате которых образуются стереоизомерные продукты (энантиомеры или диастереомеры) в неравных количествах, вследствие чего образуются хиральные аддукты с определенным углом оптического вращения. При этом в асимметрическом синтезе используют три основных подхода: применение хирального субстрата, использование хирального вспомогательного вещества, а также применение хиральных катализаторов. Следует отметить, что наиболее широко используемым и эффективным подходом является применение хиральных катализаторов. В данном подходе стереонаправляющую роль
играет катализатор, который используется в малых количествах и позволяет получять большое количество энантиомерно чистого (или энантиомерно обогащённого) продукта. Различают несколько типов хиральных катализаторов: комплексы металлов с хиральными лигандами: хиральные органокатализаторы, биокатализаторы, хиральные кислоты Льюиса и др.
В этой работе нами представлены результаты исследований в области применения хиральных катализаторов в реакции амино-метилирования, а также показаны результаты собственных исследований. Отметим, что реакция аминометилирования (более известная в литературе, как реакция Манниха) является одной из классических реакций органической химии, приводящей к образованию в-аминокарбонильных соединений, находящих весьма широкое применение в различных областях, и прежде всего, в фармацевтике и фармакологии. Используемые в реакции аминометилирования хиральные катализаторы классифицировали на следующие группы:
1) хиральные амины.
Так, в работе [1] показан потенциал применения катализаторов на основе первичных аминов в реакции Манниха альдегидов с кетиминами. Авторы отмечают, что катализаторы на основе первичных аминов проявляют либо необычную стереоселективность, либо реакционную способность, чего не наблюдается с катализаторами на основе вторичных аминов. Кроме того, раскрыто изменение диастереофазной селективности между первичными и вторичными аминовыми катализаторами. Авторы разработали методы синтеза хиральных 3-замещенных 3-амино-2-оксиндолов и дигидрохиназолинонов, несущих трифторметилированный четвертичный стереоцентр (рис. 1).
рЗ
Boc-NH I он
У cat, NaBH< О + Ч ----- R 77
R3
R2
primary amine catalyst secondary amine catalyst R3 = H, high ее R3=H,lowee
R3 * H, a/ifr-setectivity R3 H, syn-selectivity PG = В oc or Cbz
Рис. 1. Асимметрическая реакция Манниха с участием альдегидов
и кетиминов
Синтетическая полезность реакций продемонстрирована формальным синтезом AG-041R и DPC 083 и полным синтезом (-)-психотриазина. AG-041R-2-[(3R)-1-(2,2-дтэтоксиэтил)-3-[(4-метилфенил)карбамоиламино] -2-оксоиндол-3-ил]-Ы-(4-метилфенил)ацетамид является стимулятором
синтеза хрящевого матрикса в суставных хондроцитах крыс. DPC 083 -(4S)-6-хлоро-4-((Е)-2-циклопропилвинил)-4-(трифторметил)-3-дигидрохи-назолин-2(1Н)-он представляет собой ингибитор обратной транскриптазы для потенциального лечения ВИЧ-инфекции (рис. 2).
лп
AG-041R
DPC 083
Рис. 2. Структуры веществ
Сообщается [2], что большинство хиральных вторичных аминных катализаторов обычно синтезируют из хиральных аминокислот и их производных. Авторы показали, что ранее были разработаны аминные катализаторы на основе бинафтильной основной цепи, которые демонстрируют уникальную хемо- и стереоселективность в нескольких асимметричных реакциях. Однако, несмотря на их полезность, применение аминов на основе бинафтила в асимметричных реакциях все еще редко из-за их синтетической неэффективности. В этой работе авторы разработали аминовые катализаторы, содержащие каркас из фенилциклопропана в качестве нового хирального фрагмента. Эти новые катализаторы можно легко синтезировать и создать хиральную среду, аналогичную среде аминовых катализаторов на основе бинафтила. Кроме того, было обнаружено, что аминосульфонамид на основе фенилциклопропана является эффективным катализатором син-селективных реакций Манниха и присоединений конъюгатов с использованием алкинил-7-кетиминов (рис. 3).
hlgh reglo- and slereoselectivity
Рис. 3. Разработка новых хиральных аминных катализаторов с фенилциклопропановым фрагментом и применение их в реакции
аминометилирования
Показано [3], что каталитические асимметричные реакции ацет-альдегида, недорогого и универсального нуклеофила, до сих пор остаются сложной задачей. В этой работе авторами разрабатываются хиральные ациклические вторичные аминокатализаторы в качестве средства решения сложных асимметричных реакций ацетальдегида. Хиральные ациклические вторичные аминокатализаторы обладают уникальной реакционной способностью и селективностью, которой не наблюдается при использовании хиральных циклических вторичных аминокатализаторов или первичных аминокатализаторов. Активность этих катализаторов демонстрируется в асимметричной реакции Манниха с участием ацетальдегида (рис. 4).
Вое.
О
Л.
С02Е\ н
1) 1сШ.5ТГОН (20 то1 %) т-М02СеН4С02Н (20 то1 %) МеСЦ 0°С
2} МаБН^, МеОН
0 °С (о г1
13 екатр1ез
2а-21
2я-2Ь
74%, 95% ее .ОН
2а: X = Н, 24 Ь, 79%, 94% ее 2Ь: X = 4-МеО, 36 Ь, 73%, 95% ее 2с; X = 4-Ме, 24 И, 78%, 93% ее 2&. X = 4-п-СаН1Т. 24 П, 75%, 94% ее 2е: X = 4-01, 24 И, 82%, 96% ее 21 X = З-Ме, 24 Ь, 81%, 94% ее X = 3-С1, 24 И, 60%, 95% ее 2Ь. X = 2-Р, 24 И, 78%, 95% ее
2\, 48 П
67%, 93% ее
2к; 36 Ь 61%, 69% ее3
21: 36 И,
63%, 91% ееа Ме
Рис. 4. Асимметрическая реакция Манниха с участием ацетальдегида в присутствии хиральных аминных катализаторов
В работе [4] сообщается о применение производных бетаинов (три-метильное производное глицина) в качестве хиральных катализаторов в
реакции Манниха. В этой работе высокодиастерео- и энантиоселективная реакция Манниха 3-арилоксиндолов с К-Вос-альдиминами (Вос -ди-трет-бутилдикарбонат) была осуществлена при катализе аксиально-хиральными бетаинами аммония. Этот каталитический метод обеспечивает новый подход для построения последовательных четвертичных и третичных стереогенных углеродных центров на биологически интересных молекулярных каркасах с высокой точностью (рис. 5).
НЯС
н3с-ы
Н3с
/
^Цэ0
бетаин
©
ЫМе3
1
1а: Аг = Р1п
1Ь: Аг = 4-СР3С6Н4
1 с: Аг = 4-иВиС6Н4 Хиральные бетаины 1с1: Аг = 3,5-{СРз)2СбН3 аммония 1е: Аг = 3,5-?-Ви2С6Н3 М. Аг = 2,4,6-Ме3С6Н2
Рис. 5. Структура бетаина и аксиально-хиральных бетаинов аммония
Отмечается [5], что за последние два десятилетия хиральные гуанидины и их производные стали одними из самых мощных органокатализаторов, главным образом благодаря их сильной основности и/или способности к образованию водородных связей. Синтезированы структурно разнообразные гуанидиновые катализаторы (бициклические, моноциклические и ациклические типы), позволяющие осуществлять многочисленные фундаментальные органические превращения с высокой эффективностью и стереоселективностью. Кроме того, хиральные соли гуанидиния успешно применялись в катализе с водородно связью, межфазном катализе и др. В этой статье рассматриваются современные достижения хиральных гуанидинов и их производных в органокатализе, а также обновляются универсальные комбинации гуанидин-металлическая соль в асимметричных каталитических реакциях, в том числе в реакциях Манниха:
Н21М^МН2
гуанидин.
В работе [6] показано, что L-пролинамид обладает высокой способностью катализировать асимметричную альдольную реакцию и достигнуты большие успехи в разработке хиральных аминоамидных катализаторов и их применение в асимметричном катализе. В частности, «режим активации двойной енаминной водородной связи» оказался общей
концепцией для распространения структурно разнообразного ряда органокатализаторов. В этом обзоре в основном описаны асимметричные реакции, катализируемые хиральными аминоамидами, содержащими доноры с одинарной водородной связью, доноры с двойной водородной связью и доноры с множественной водородной связью, в том числе энантиоселективная прямая альдольная реакция, реакция Манниха, реакция присоединения Михаэля, реакция циклоприсоединения, реакция тандемной циклизации, реакция Биджинелли и др.
В еще одной работе [7] сообщается, что хиральные органо-основания занимают значительное место в асимметричном органокатализе. Общие типы хиральных органооснований включают третичные амины, амидины, гуанидины, циклопропенимины, иминофосфораны и др. Показано, что эти органооснования являются эффективными органоката-лизаторами для стимулирования различных видов реакций, инициируемых основаниями, с превосходными выходами и стереоселективностью, в том числе и в реакции аминометилирования (рис. 6).
Ог^апоЬаяез ш ад.упшм1пс са1аЕуя1я
апчпе атт^тлс винпиНпс сус1оргореп1ште ппиюрЬоврЬаггас
Рис. 6. Органические основания в качестве катализаторов в реакции
Манниха
В работе [8] были получены с высокими выходами энантиомерно чистые азиридины, содержащие фосфиноксидный фрагмент, и испытаны в качестве хиральных катализаторов в прямой асимметрической реакции Манниха гидроксиацетона, амина (п-анизидина) и различных ароматических альдегидов. Соответствующие аддукты Манниха образовывались с химическими выходами от умеренных до хороших с высоким уровнем энантио- и диастереоселективности. Наилучшие результаты были получены при использовании катализаторов, содержащих свободную КН-азиридиновую группу (рис. 7).
Рис. 7. Реакция Манниха с участием гидроксиацетона в присутствии
азиридинов
Разработаны эффективные хиральные катализаторы для прямых асимметричных трехкомпонентных реакций Манниха кетонов, альдегидов и амина (п-анизидина) [9]. Соответствующие в-аминокарбонильные соединения были получены с хорошими химическими выходами и превосходной энантио- и диастереоселективностью. Условия реакции были оптимизированы путем обработки ультразвуком, и было оценено влияние некоторых структурных фрагментов катализаторов на химический выход и стереоселективность оснований Манниха (рис. 8).
Рис. 8. Реакция аминометилирования с участием кетонов, альдегидов и п-анизидина в присутствии хиральных аминовых катализаторов
Органокаталитическая асимметричная реакция Манниха защищенных аминокетонов с иминами в присутствии тетразольного катализатора на основе L-пролина дает диамины с превосходными выходами и энантиоселективностью до 99% [10]. Защитная группа
аминокетона контролировала региоселективность реакции, обеспечивая доступ к хиральным 1,2-диаминам из азидокетонов и 1,4-диаминам из фталимидокетонов (рис. 9).
Рис. 9. Асимметрическая реакция Манниха с участием аминного
хирального катализатора
Сообщается [11], что аксиально-хиральные соединения атропизомеры с функциональной группой, такой как фосфин (ВШАР) и фенол (БИНОЛ) нашли экстраординарное применение в асимметричном катализе, в качестве хиральных вспомогательных агентов, хиральных растворителей и в супрамолекулярной химии. Аналогичным образом аксиально-хиральное соединение с амином в качестве функциональной группы также имеет равный потенциал в хиральных приложениях. Однако химия аксиально-хиральных аминов все еще находится на стадии разработки и требует большего внимания с точки зрения их синтеза и применения. Этот обзор описывает разнообразную синтетическую стратегию для получения аксиально-хиральных аминов и их применение для различных асимметрических органических превращений, в том числе и реакции Манниха.
В работе [12] были разработаны новые хиральные бис(бетаины) типа 1, содержащие два каталитически активных центра. Они оказались многообещающими органическими катализаторами для прямой реакции типа Манниха азлактонов с широким спектром алифатических иминов, таким образом, образуя а-тетразамещенные заменители а,в-диаминокислот с превосходной энантиоселективностью (рис. 10).
N
II1 Н
-ЭОгАг
«А
Аг1502-мн О
10 ггк>1% 1
ТНР. -40°С Аг?
Аг1 = 4-!$оргору[рМепу1, Агг = 2-парИ№у1
**1к
Д,2
96 -99% 60 м
г7.
иУ 1
Рис. 10. Асимметрическая реакция Манниха с участием азлактонов в присутствии хиральных бис-бетаинов
N^-ацетали были разработаны в качестве стабильных заменителей N-карбамоила в асимметричных реакциях Манниха с участием формальдегида и глиоксилатиминов [13]. Показано, что NOA могут быть непосредственно использованы в катализируемых хиральными первичными аминами реакциях Манниха как ациклических, так и циклических в-кетокарбонилов с высокими выходами и превосходной стереоселективностью. Текущая реакция предполагает практичный и стереоконтролируемый прямой подход к асимметричному синтезу а- или [3-аминокарбонилов, несущих хиральные четвертичные центры (рис. 11).
РЗ -VYHOTf о НГРС
3 EW3 + f —*-До*
I АсО R PG = Вое, Cbz, Fmoc Q EWG
U NOAcs <R =H'со*&>
Рис. 11. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии хиральных
первичных аминов
Прямое каталитическое асимметричное присоединение немодифицированных карбонильных соединений к предварительно образованным или полученным in situ иминам стало перспективным новым способом получения оптически обогащенных производных а- и в-аминокислот, в-лактамов и 1,2- и у-аминоспиртов [14]. Прямые каталитические асимметричные реакции Манниха опосредованы небольшими металлоорганическими и органическими аминовыми катализаторами, которые могут достигать уровней селективности, аналогичных тем, которые возможны с природными ферментами. Различные низкомолекулярные катализаторы, описанные авторами дополняют друг друга в своих приложениях. Они также дополняют друг друга по син- или анти-селективности прямой асимметричной реакции Манниха.
Сообщается [15], что каталитическая энантиоселективная реакция типа Манниха между глицинатом основания Шиффа и иминами была одним из наиболее эффективных способов получения а, в-диаминокислот. Однако глицинатные основания Шиффа, используемые в работах, были почти кетиминами. В этой работе авторы разработали первый пример асимметричной прямой реакции Манниха с использованием альдиминовых глицинатов вместо кетиминовых глицинатных. Реакция хорошо катализируется хиральным гуанидином с высоким выходом (до 92%) и умеренной стереоселективностью (до 65%) (рис. 12).
Рис. 12. Асимметрическая реакция Манниха алдиминов в присутствии
гуанидина
2) хиральные альдегиды и спирты.
В работе [16] описывается практичная, легко масштабируемая, энантиоселективная реакция Петазиса бороно-Манниха гликолевого альдегида с первичными или вторичными аминами и боронатами, катализируемая аминоспиртами, производными ВШОЦ с получением хиральных 1,2-аминоспиртов с высокими выходами и энантиоселектив-ностью. Показано, что реакции проводят при комнатной температуре в этаноле или трифтортолуоле с использованием коммерчески доступных реагентов и используют привлекательную особенность многокомпонентной реакции; возможность использования аминов и боронатов, обладающих широким спектром структурных и электронных свойств. Компьютерное моделирование диастереомерных переходных состояний с использованием вычислений DFT определило нетрадиционное взаимодействие СН...0 как ключевую особенность, которая избирательно стабилизирует переходное состояние, ведущее к основному энантиомеру:
он ВШОЬ он ^^-би^-нафтол.
Катализ с применением хиральных альдегидов представляет собой развивающуюся стратегию каталитической асимметричной а-функциона-лизации аминометильных соединений [17]. Однако типы реакций ограничены и на сегодняшний день не включают примеры стереодивергентного катализа. В этой работе авторы раскрывают две диастереодивергентные реакции, катализируемые хиральными альдегидами: 1,6-конъюгированное присоединение аминокислот к пара-хинонметидам и биоинспирированную реакцию Манниха пиридинил-метанаминов и иминов. И син- и анти- продукты этих двух реакций могут быть получены с выходами от умеренных до высоких, диастерео- и энантиоселективностью. Для объяснения наблюдаемого стереоселектив-ного контроля предложены четыре модели потенциальных реакций,
полученные с помощью расчетов DFT. Эта работа показывает, что хиральный альдегидный катализ, основанный на принципе обратимого образования имина, применим для а-функционализации как аминокислот, так и арилметиламинов и обладает потенциалом диастереоселективно стимулировать ряд асимметричных превращений (рис. 13).
К К
ШПНИ^ЗОГД ОЕ11 (30 гтта1%>
* РПСН3. 20'С
г.
X
Та
Ч = Э1. R, 1-парИ1Ггу1 ■ЭЬ-р = Вг gm: ft = Й-napmhyl
м п - дм Эо. R _ g.nhenanth[\i
3i: R ■ I r 1
3|: H . CFa
3k H - э.5нсра)гсена
e*
он 4n- R = Ph 4fr H -H 4c R - i-i^i (ir1h/i CHÖ ÜCJ. R * 4-PhC^ R 4t: R - 4-TMRCgHi 41. П ■ 4-Е«С:сНй 49. и - a.s-^ijCeHj
Рис. 13. Реакция аминометилирования в присутствии хиральных
альдегидов
В работе [18] авторы сообщили о новой органокаталитической асимметричной реакции Манниха с использованием хиральных альдегидов в качестве катализаторов. Ключом к успеху стала разработка N кватернизованных катализаторов пиридоксалевого типа, которые позволили реализовать классическую электрофильную реакционную способность в а-положении аминов (рис. 14).
Rl,NH2 о R^NHJ
Т и
Е > ^ R2 H
cat
KjO
(Vitamin B61
!1 н
steric.'clcctromc contra I
R' N R'
R1 N R2
B6 Vitamin
V . J
O'Bu
cat. a (D.2-1 rriol%) NaHCOa(2.5eqLiv.J О
PK -Ph CHCIJ/HICJ= 1Л, 10 °C PhjPNH О - ...... ■■■ ■
D
PhjPNH О
хпУ
Ja. 87%, 99% ее
О
piAH О
fiHa
Зс. 92°А. 90% еа
О1 N' 1' 47-94% yield 17:1-^20:1 dr 2 9-1-05% ев
О
PtijPNH Q
Лг X О'Ви Я йнг
'ВиО
НС,
Ph2PNH О
16S0
МНР*
Ar' "У "ОН
ВНа
Ar-^V^OH 5 МН,
R = P(0)Ph: Зе 99%. 90% ее
[ВиО
Рис. 14. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии хиральных
альдегидов
В обзорных работах [19, 20] отмечается, что асимметричная реакция Манниха - очень важный метод образования связи С-С и классический метод получения в-аминокетонов и альдегидов. Образующиеся в-аминокарбонильные соединения широко распространены в природе, что свидетельствует о важности этой реакции. Авторами представлен обзор асимметричных реакций Манниха с использованием различных катализаторов в статьях, опубликованных с 2013 года;
3) биокатализаторы.
В работе [21] были разработаны новые методологии с использованием новых катализаторов или хиральных вспомогательных веществ в синтезе в-аминокарбонилированных соединений, обладающих биологической активностью. Одной из таких методологий является биокатализ, который представляет собой метод, в котором используются биологические катализаторы (ферменты или микроорганизмы) для превращения субстрата в ограниченное количество ферментативных стадий. Использование микроорганизмов, растений или изолированных ферментов в качестве хиральных катализаторов привело к значительному прогрессу в синтетической химии, поскольку известно, что биокатализаторы имеют селективные каталитические центры, обеспечивающие образование энантиомерно чистых продуктов, и что чрезвычайно важно, поскольку известно, что различия в хиральности могут иметь трагические последствия для людей. Авторами было предложено внедрение новых недорогих биокатализаторов экологически безопасных для реакций Манниха.
Авторы работы [22] сообщили о первой катализируемой ферментами прямой трехкомпонентной асимметричной реакции Манниха с использованием протеазы типа XIV из $>1гер1отусе8 ^пъет (SGP) в ацетонитриле. В оптимизированных условиях были достигнуты выходы до 92% с энантио-селективностью до 88% и диастереоселективностью до 92:8 (син:анти). Каталитическая неразборчивость этого фермента расширяет область применения данного биокатализатора и обеспечивает потенциальный альтернативный метод асимметричных реакций Манниха;
4) органокатализаторы.
Органокатализаторы являются наиболее широко используемой в каталитических асиммтерических реакциях Манниха группой соединений. Так, в работе [23] новый ряд К-Вос-кетиминов, полученных из пиразолин-5-онов, был использован в качестве электрофилов в асимметричных реакциях Манниха с пиразолонами. Амино-бис-пиразолоновые продукты получают с превосходными выходами и стереоселективностью при использовании очень низкой загрузки 1 мол. % бифункционального скварамидного органического катализатора. В зависимости от замены в положении 4 пиразолонов новый протокол позволяет генерировать один
или два тетразамещенных стереоцентра, включая однореакторную версию, объединяющую реакцию Манниха с галогенированием, опосредованным основанием (рис. 15).
к squaramide у » г%
BocN^4 catalyst (1 moi%) ■ nr enenfiftmej,e
+ ] N -—-HN*^ or enantiomers
Boc' J^H R3 ° R3
up to 99% yield, >99:1 er
o. .o
4_/
у-^ скварамидныи катализатор
I I
H H
Рис. 15. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии скварамидного катализатора
Непрерывный проточный синтез производных в-аминокислот был продемонстрирован с использованием асимметричной реакции Манниха в работе [24]. Енолят трет-бутилацетата был успешно получен за 10 с при комнатной температуре в проточном реакторе, а желаемые производные в-аминокислоты были стереоселективно получены в течение короткого времени пребывания (40 с) с выходами от умеренных до хороших. Последовательное К-алкилирование продукта Манниха в проточном реакторе также было достигнуто в присутствии DMPU (К,К-диметилпрпопиленмочевина), что дало К-алкилированные производные в-аминокислоты с хорошими выходами:
О
\ Д^ / БМРи
(Ы,Ы-диметилпрпопиленмочевина).
Фторированные четвертичные стереоцентры: нового бифункционального катализатора, полученного из природного триптофана, способствует реакции Манниха а-фтор-в-кетоэфиров с получением фторированных хиральных молекул, содержащих вицинальные четвертичные и третичные стереогенные центры, с исключительной энантиоселективностью [25]. Этим методом также был получен беспрецедентный а-фтор-в-лактам.
Сообщается [26], что нестабильность алкилиминов, защищенных карбаматом, сильно затрудняет развитие каталитических асимметричных реакций Манниха, подходящих для синтеза оптически активных
хиральных алкиламинов, защищенных карбаматом. Разработана высокоэнантиоселективная реакция Манниха с образованием карбаматзащищенных иминов in situ из стабильных а-амидосульфонов, катализируемая органическим катализатором. Эта реакция обеспечивает краткий и высокоэнантиоселективный путь превращения ароматических и алифатических альдегидов в оптически активные арильные и алкил-в-аминокислоты (рис. 16).
О
О CHjiCOOBn); \ н н TN
R н Ao* С8жг RV006" M S AV*'
SOjAr CHjOa
COOBn ac
R= alkvl arvl 46-99% yield
K aiKyf' a y 85-96% ее
QD-4
Рис. 16. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии
органокатализатора
Прямые трехкомпонентные асимметрические реакции Манниха гидроксиацетона с анилинами и ароматическими альдегидами в присутствии (2^,55)-5-(метоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты позволили получить син-1,2-аминоспирты от хороших до превосходных выходов (55 ~ 91%) и до 98% е.е. [27].
Отмечается [28], что в последние годы все чаще сообщается об органокатализируемых версиях асимметричных реакций Манниха, которые используются во все большем числе приложений. В этой работе представлен обзор асимметричных органокатализируемых реакций Манниха.
В работе [29] подробно раскрыто беспрецедентное применение немодифицированных альдегидов в качестве нуклеофильных доноров в прямых каталитических асимметричных реакциях типа Манниха. Авторы приложили усилия по расширению применимости хиральных катализаторов на основе пирролидина в прямых асимметричных реакциях типа Манниха, приводящих к высокодиастерео- и энантиоселективному и компактному синтезу функционализированных а- и в-аминокислот, в-лактамов и аминоспиртов (рис. 17).
О ?Ме п О HN-PMP О РМР.
X lil м «--Proline XfS^ L-Proline Я W
н-YU-A---^У R
R' nh2 r r
dr up to >19:1 ее up to >99%
Рис. 17. Пролин-катализируемая асимметрическая реакция Манниха
Ряд новых хиральных производных 5-(замещенного арил)-1,3,4-тиадиазола был синтезирован в энантиоселективной трехкомпонентной реакции Манниха с использованием катализатора алкалоида хинного дерева скварамида с превосходной энантиоселективностью (энантио-мерный избыток до > 99% e.e.) [30]. Результаты биотестирования показали, что эти производные обладали активностью в отношении вируса табачной мозаики (ВТМ) от хорошей до превосходной (рис. 18).
Рис. 18. Энантиоселективная реакция Манниха в присутствии скварамида
Обзорная работа [31] документирует недавно разработанные асимметричные реакции присоединения, катализируемые природными алкалоидами хинного дерева и их производными. Эти реакции включают прямые нуклеофильные присоединения по двойной связи углерод-кислород и двойной связи углерод-азот, 1,4-присоединения и циклоприсоединения, а также реакции аминометилирвоания. Природные и модифицированные алкалоиды хинного дерева с различной функциональностью, такие как амино, алкокси, гидроксил, амидо, мочевина и тиомочевина, особенно в положении С9, использовались в качестве катализаторов в этих реакциях (рис. 19).
Quinine (Q)(R= OMe) Cinchonidine (CD) (R = H)
Guinidine (QD) (R = OMe) Cinchonine (CN) (R = H)
Dihydroquinine (DHQ) (R = OMe) Dihydrocinchonidine (DHCD) (R = H)
Dihydroquinidine (DHQD) (R = OMe) Di hyd recincho ni ríe (DHCN) (R = H)
Рис. 19. Природные алкалоиды хинного дерева, используемые в качестве хиральных катализаторов в реакции аминометилирования
В работе [32] сообщается, что благодаря развитию асимметричного органокатализа, число сообщений об асимметричной реакции Манниха резко возросло. Асимметричная реакция Манниха открывает доступ к энантиообогащенным в-аминокетонам или в-аминоальдегидам, которые присутствуют в качестве каркаса в некоторых природных продуктах. Органокатализаторы разрабатывались не только как добавка к реакциям, катализируемым металлами, или к биокатализу, но в настоящее время они широко используются для синтеза различных оптически чистых соединений, которые не могли быть получены посредством металл- или биокатализируемых реакций. В этом обзоре авторы попытались обновить достижения в области органокатализируемых асимметричных реакций Манниха, охватив последние достижения в этой области с 2008 года по настоящее время;
5) кислоты Бренстеда и Льюиса.
В работе [33] описана хиральная прямая асимметрическая реакция Манниха, катализируемая кислотой Бренстеда. Различные фосфорные кислоты, полученные из производных ВШОЬ и H8-BINOL, были оценены как катализизаторы в реакции Манниха. В присутствии действительно каталитического количества фосфорной кислоты были получены антиселективные реакции Манниха циклических кетонов с широким спектром альдиминов с высокими выходами и превосходной энантиоселек-тивностью (до 98% е.е.) и высокими отношениями диастереомеров (до 98% д.е). Однореакторная реакция Манниха с использованием ароматических кетонов в качестве доноров протекает гладко, с образованием в-аминокарбонилов с довольно хорошей энантиоселективностью (рис. 20).
Высокоэффективная прямая асимметричная трехкомпонентная реакция Манниха ^ацилпиразола, альдегида и первичного или вторичного амина была осуществлена с помощью катализатора кислоты Льюиса на основе родия с металлцентрированной хиральностью [34]. Отличные энантиоселективности были достигнуты для различных субстратов при типичной загрузке катализатора всего 0,5 мол. % (23 примера, до 98% е.е.)
Аг
Са1
Рис. 20. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии
кислот Бренстеда
(рис. 21).
RaCHO
hn'r 6
■R3
Л-RhO (typical loading of 0.5 mol%) CHaCN, 20 *C
Three-component Mannich
^ k k> 23 examples ео-9Э% yield 91-98% ее
LNCMe
ОГН&и W Л-RliO
Рис. 21. Асимметрическая реакция Манниха с участием хиральных
кислот Льюиса
В работе [35] разработан эффективный метод, предусматривающий первое использование хиральных фосфорных кислот в качестве катализаторов в асимметричной реакции Манниха диалкилдиазометилфос-фонатов и К-карбамоилиминов. Авторами показано, что при содержании всего 0,1 мол. % катализатора реакция протекает гладко и дает соответствующий в-амино-а-диазофосфонат с выходом до 97% и > 99% е.е. (рис. 22).
по 0
-PG II , N .Р(0'Ви)2
Ar Н N2 PG = Вое Cbz 4 А MS- toluene -40 °C
GPs
NH
(/?)-«(0.1 то!%)
О
P(0'8U)2
n2
up to 97% yield >99% ее
1f R = 2,4,6-('Рг)з-С6Н2
Рис. 22. Асимметрическая реакция Манниха с участием диалкилдиазометилфосфонатов
В области катализа хиральными кислотами Бренстеда ожидалось, что новое поколение хиральных катализаторов преодолеет внутреннее ограничение пронуклеофилов, которые применимы к энантиоселективным реакциям [36]. В этой работе авторы раскрывают концептуально новые хиральные катализаторы на основе кислот Бренстеда, состоящие из двух различных функциональностей органооснования, одна из которых функционирует как органосупероснова, а другая — как сайт узнавания субстрата. Их отличительная активность, которая связана с кооперативной функцией двух органических оснований в одной молекуле катализатора, была продемонстрирована в беспрецедентной энантиоселективной прямой реакции Манниха а-фенилтиоацетата как менее кислого пронуклеофила. Настоящее достижение обеспечит новый передовой принцип для проектирования и разработки хиральных катализаторов на основе кислот Бренстеда и значительно расширит возможности катализа на их основе в асимметричном органическом синтезе (рис. 23).
Рис. 23. Аисмметрическая реакция Манниха с участием
а-фенилтиоацетата
В работе [37] раскрыто конвергентное органокаталитическое асимметричное аминометилирование а,в-ненасыщенных альдегидов с помощью N-гетероциклического карбена (NHC) и (генерируемого in situ) совместного катализа кислот Бренстеда. Каталитически генерируемая сопряженная кислота из основания играет двойную роль в содействии образованию промежуточного соединения енолята азолия, иминиевого иона, полученного из формальдегида (в качестве электрофильного реагента), и метанола (в качестве нуклеофильного реагента). Эта редокс-нейтральная стратегия подходит для масштабируемого синтеза энантиомерно обогащенных в2-аминокислот, заместители (рис. 24);
о"
содержащих различные
NHC cat
Bn Bn n
i base cat
/ in situ \ [ generation J
acid cal _
4
OMe
p2-amino ester up to 97:3 e.r.
Рис. 24. Асимметрическая реакция Манниха с участием а, в-
ненасыщенных альдегидов
6) металлокомплексные катализаторы.
В работе [38] сообщается, что каталитические энантиоселективные реакции типа Манниха силиленоловых эфиров с альдиминами успешно проведены с использованием нового хирального циркониевого катализатора, полученного из трет-бутоксида циркония (IV) (Zr(OtBu)4), 2 экв. ^)-6,6'-дибром-1,1'-би-2-нафтола и N-метилимидазола. Использование альдиминов, имеющих N-замещенные гидроксифенильные фрагменты, необходимо для получения высокой селективности, а N-замещенные группы превращали в свободные амины с помощью окислительного расщепления. Альдимины, полученные из ароматических альдегидов, а также гетероциклических и алифатических альдегидов, плавно взаимодействовали с простыми силиленоловыми эфирами с образованием
соответствующих производных в-аминокислот с высокими выходами и высокой энантиоселективностью. Было проведено несколько экспериментов ЯМР для выяснения структуры хирального 7г-катализатора, а также каталитического цикла этой асимметричной реакции. Было показано, что оборот катализатора с использованием нового лиганда улучшается, и высокие уровни выхода и селективности достигаются в присутствии небольшого количества циркониевого катализатора.
В присутствии хиральных ДА-диоксид-комплексов №(П) или Mg(II) было получено множество оптически активных в-аминосоединений с полностью углеродными четвертичными стереоцентрами с хорошими выходами и отличной энантиоселективностью. Авторами предложено возможное переходное состояние на основе проведенных экспериментов (рис. 25).
Рис. 25. Асимметрическая реакция Манниха в присутствии комплексов
никеля и меди
Применение комлексов различных металлов в качестве катализаторов в различных органических реакицях, в частности в реакции аминометилирования, также описано в работах [40, 41]. Так, в работе [40] применялись комплексы циркония, а в работе [41] соответственно комплексы цинка.
В еще одной обзорной статье [42] описаны недавние работы по катализируемым металлами асимметрическим реакциям Манниха, аза-Генри и винилологическим реакциям Манниха. Показано, что асимметричная реакция Манниха является одной из самых мощных методологий среди реакций образования углерод-углеродных связей и обеспечивает прямой доступ к широкому спектру оптически активных природных продуктов с полезными биологическими свойствами.
Таким образом, результаты исследований, осуществленных преимущественно в новом столетии и представленные в нашем обзоре, свидетельствует о ежегодном расширении ассортимента хиральных катализаторов, используемых в реакции аминометилирования. В связи с этим, поиск и разработка новых хиральных катализаторов для применения в реакции Манниха является одной из актуальных задач современного органического синтеза.
В наших исследованиях [43-45] синтезирован и использован хиральный катализатор - BBnMentOEt. Образование комплекса объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода из молекулы ментола со свободной орбиталью атома бора. Полученный комплекс обеспечивает высокий выход полученного продукта.
Список литературы
1. Chiral Primary Amine Catalysis for Asymmetric Mannich Reactions of Aldehydes with Ketimines: Stereoselectivity and Reactivity / Dai J., Xiong D., Yuan T. [et al.] // Angewandte Chem. Int. Ed. Engl., 2017. V. 56. № 41. P. 12697-12701.
2. Takeshima A., Kano T. The Design and Synthesis of Phenylcyclopropane-Based Secondary Amine Catalysts and Their Applications in Asymmetric Reactions // Synlett, 2022. V. 33. № 18. P. 1778-1787.
3. Construction of tetrasubstituted stereocenters via asymmetric catalysis using chiral acyclic secondary amines / Pengfei L., Dai J., Ronghua Y. [et al.] // Cell Reports Physical Science, 2022. № 2. P. 101182-101187.
4. Chiral ammonium betaine-catalyzed asymmetric Mannich-type reaction of oxindoles / Masahiro T., Kohsuke K., Uraguchi D. [et al.] // Beilstein J Org Chem, 2016. V. 12. P. 2099-2103.
5. Dong Sh., Feng X., Liu X. Chiral guanidines and their derivatives in asymmetric synthesis // Chemical Society Reviews, 2018. V. 47. № 23. P. 85258540.
6. Jie Y., Gong L-Z. Discovery and Typical Advances of Chiral Amino Amide Catalysts // Progress in Chemistry, 2020. V. 32. № 11. P. 1729-17447.
7. Weidi C., Liu X., Feng X. Chiral organobases: Properties and applications in asymmetric catalysis // Chinese Chemical Letters, 2018. V. 29. № 8. P. 1201-1208.
8. Enantioselective Mannich Reaction Promoted by Chiral Phosphinoyl-Aziridines / Buchcic A., Zawicza A., Lesniak S. [et al.] // Catalysts, 2019. V. 9. № 10. P. 837-849.
9. Efficient catalysts for asymmetric Mannich reactions / Rachwalski M., Leenders T., Kaszmarxzyk S. [et al.] // Org. Biomol. Chem., 2013. V. 11. № 25. P. 4207-4213.
10. Expedient Synthesis of Chiral 1,2- and 1,4-Diamines: Protecting Group Dependent Regioselectivity in Direct Organocatalytic Asymmetric Mannich Reactions / Chowdari N., Ahmad M., Albertshofer K. [et al.] // Org. Lett., 2006. V. 8. № 13. P. 2839-2842.
11. Ramchandra G.T. Synthesis of Axially Chiral Amines and its Application in Asymmetric Catalysis // International Journal of Research and Analytical Reviews, 2019. V. 6. № 1. P. 329-334.
12. A Chiral Bis(betaine) Catalyst for the Mannich Reaction of Azlactones and Aliphatic Imines / Zhang W-Q., Cheng L-F., Jie Y. [et al.] // Angewandte Chemie International Edition, 2012. V. 51. № 17. P. 4085-4088.
13. Catalytic Asymmetric Mannich Reaction with N-Carbamoyl Imine Surrogates of Formaldehyde and Glyoxylate / Yangen Y., Zhang L., Linfeng C. [et al.] // Angewandte Chemie International Edition, 2017. V. 56. № 44. P. 13814-13818.
14. Cordova A. The Direct Catalytic Asymmetric Mannich Reaction // Acc. Chem. Res., 2004. V. 37. № 2. P. 102-112.
15. First example of an organocatalytic asymmetric Mannich reaction between aldimines of glycinates and sulphonyl imines / Lei W., Guangxun L., Miqu H. [et al.] // Canadian Journal of Chemistry, 2016. V. 94. № 9. P. 427-431.
16. Chiral Amino Alcohols via Catalytic Enantioselective Petasis Borono-Mannich Reactions / Kavouris J., Wambua V., Demerzhan R. [et al.] // Catalysis, 2020. V. 16. № 1. P. 137-149.
17. Diastereodivergent chiral aldehyde catalysis for asymmetric 1,6-conjugated addition and Mannich reactions / Wen W., Luo M-J., Yuan Y. [et al.] // Nature Communications, 2020. № 11. P. 5532-5539.
18. Sun L., Xiang C., Enders D. Aldehyde Catalysis: New Options for Asymmetric Organocatalytic Reactions // Chem., 2018. V. 4. № 9. P. 20262028.
19. Recent Developments and Perspectives in the Asymmetric Mannich Reaction / Nissy S., Harry A.K., Krishnan K. [et al.] // Asian Journal of Organic Chemistry, 2018. V. 7. № 4. P. 613-633.
20. Cai X-H., Guo H., Bing X. Recent progress in the asymmetric Mannich reaction // European Journal of Chemistry, 2013. V. 3. № 2. P. 259266.
21. Synthesis of some derivatives of compounds ß-aminoketonic through Mannich reaction by usingbiocatalysts / Lima A.C., Silva E., Rizzo P. [et al.] // The Electronic Journal of Chemistry, 2012. V. 4. № 1. P. 110-112.
22. Protease-catalysed direct asymmetric Mannich reaction in organic solvent / Yang X., Ling P., Hong Y. [et al.] // Sci. Rep., 2012. № 2. P. 761-767.
23. Asymmetric Synthesis of Amino-Bis-Pyrazolone Derivatives via an Organocatalytic Mannich Reaction / Chauban P., Mahajan S., Kaya U. [et al.] // J. Org. Chem., 2017. V. 82. № 13. P. 7050-7058.
24.Yoshida M., Umeda K., Takayuki D. Stereoselective Synthesis of ß-Amino Acid Derivatives by Asymmetric Mannich Reaction in Flow // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 2017. V. 90. № 10. P. 1157-1163.
25. Asymmetric Mannich Reaction of Fluorinated Ketoesters with a Tryptophan-Derived Bifunctional Thiourea Catalyst / Viao H., Kwiatkowski J., Feng X. [et al.] // Angewandte Chemie International Edition, 2009. V. 48. № 41. P. 7604-7607.
26. Song J., Shih H-W., Deng L. Asymmetric Mannich Reactions with in Situ Generation of Carbamate-Protected Imines by an Organic Catalyst // Org. Lett., 2007. V. 9. № 4. P. 603-606.
27. Organocatalytic, Asymmetric, One-Pot, Three-Component Mannich Reaction of Hydroxyacetone / Qing G., Jiang L-X., Yuan K. [et al.] // Synthetic Communications, 2008. V. 38. № 23. P. 4198-4206.
28. Organocatalysed asymmetric Mannich reactions / Verkade J., Hemert L., Quaedflieg P. [et al.] // Chemical Society Reviews, 2008. V. 37. № 1. P. 29-41.
29. The Direct Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction: Unmodified Aldehydes as Nucleophiles / Notz W., Tanaka F., Chowdari N. [et al.] // J. Org. Chem., 2003. V. 68. № 25. P. 9624-9634.
30. Bai S., Yunying Z., Qin W. Asymmetric Mannich Reaction: Synthesis of Novel Chiral 5-(substituted aryl)-1,3,4-Thiadiazole Derivatives with Anti-Plant-Virus Potency // Heterocyclic Communications, 2019. V. 25. № 1. P. 47-51.
31. Singh G., Yeboah E. Recent applications of Cinchona alkaloid-based catalysts in asymmetric addition reactions // Reports in Organic Chemistry, 2016. № 6. P. 47-75.
32. Organocatalyzed Asymmetric Mannich Reaction: An Update / Bagheri I., Mohammadi L., Zadsirjan V. [et al.] // ChemistrySelect, 2021. V. 6. № 5. P. 1008-1066.
33. Chiral Br0nsted Acid-Catalyzed Direct Asymmetric Mannich Reaction / Xiang G., Liu H., Chang G. [et al.] // J. Amer. Chem. Soc., 2007. V. 129. № 13. P. 3790-3791.
34. Three-Component Asymmetric Mannich Reaction Catalyzed by a Lewis Acid with Rhodium-Centered Chirality / Feng L., Xuemei D., Meggers E. [et al.] // Asian Journal of Chemistry, 2017. V. 12. № 9. P. 963-967.
35. Highly Efficient Asymmetric Mannich Reaction of Dialkyl a-Diazomethylphosphonates with ^-Carbamoyl Imines Catalyzed by Chiral Br0nsted Acids / Zhang H., Wen X., Gan L. [et al.] // Org. Lett., 2012. V. 14. № 8. P. 2126-2129.
36. Development of Chiral Organosuperbase Catalysts Consisting of Two Different Organobase Functionalities / Kondoh A., Oishi M., Tezuka H. [et al.] // Angewandte Chemie International Edition, 2020. V. 59. № 19. P. 74727477.
37. Aminomethylation of Enals through Carbene and Acid Cooperative Catalysis: Concise Access to ß2-Amino Acids / Jiangfeng X., Xingkuan C., Wang M. [et al.] // Angewandte Chemie International Edition, 2015. V. 54. № 17. P. 5161-5165.
38. Ishitani H., Masaharu U., Kobayashi S. Enantioselective MannichType Reactions Using a Novel Chiral Zirconium Catalyst for the Synthesis of Optically Active ß-Amino Acid Derivatives // J .Amer. Chem. Soc., 2000. V. 122. № 34. P. 8180-8186.
39. A new approach to the asymmetric Mannich reaction catalyzed by chiral NN'-dioxide-metal complexes / Lian X., Lin L., Kai F. [et al.] // Chemical Science, 2017. V. 8. № 2. P. 1238-1242.
40. Air-stable, storable, and highly efficient chiral zirconium catalysts for enantioselective Mannich-type, aza Diels-Alder, aldol, and hetero Diels-Alder reactions / Kobayashi S., Masaharu U., Susumi S. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004. V. 101. № 15. P. 5476-5481.
41. Rachwalski M., Buchcic-Szychowska A., Lesniak S. Recent Advances in Selected Asymmetric Reactions Promoted by Chiral Catalysts: Cyclopropanations, Friedel-Crafts, Mannich, Michael and Other Zinc-Mediated Processes—An Update // Symmetry, 2021. V. 13. № 10. P. 1762-1783.
42. Karimi B., Enders D., Jafari E. Recent Advances in Metal-Catalyzed Asymmetric Mannich Reactions // Synthesis, 2013. V. 45. № 20. P. 2769-2812.
43. Hajiyeva G.E. Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde and their antimicrobial activity // AKJ, 2019. № 3. P.68-72.
44. Synthesis and properties of Mannich bases on the basis of norbornenylmethanol, aliphatic amines and benzaldehyde / Mammadbayli E.G., Hajiyeva G.E., Ibrahimli S.I. [et al.] // PPOR, 2020. V.21. № 1. P.36-44.
45. Hajiyeva G.E. Aminomethylation reactions in the presence of ionic liquids // PPOR, 2020. V.21. № 4. P.440-455.
Эльдар Гусейнгулу оглу Мамедбейли, д-р хим. наук, проф., зав. лабораторией «Исследвоания антимикробных свойств и биоповреждений»,
eldar_mamedbeyli@mail.ru, Азербайджан, Баку, Институт Нефтехимических процессов,
Ильгар Гаджи оглу Аюбов, д-р хим. наук, вед. науч. сотр. лаборатории ««Циклоолефины», ilgar.ayyubov@mail.ru, Азербайджан, Баку, Институт Нефтехимических процессов,
Гюльсум Энвер гызы Гаджиева, канд. хим. наук, вед. науч. сотр. лаборатории ««Исследование антимикробных свойств и биоповреждений», gulsum.mete@,mail.ru, Азербайджан, Баку, Институт Нефтехимических процессов
APPLICATION OF CHIRAL CATALYSTS IN THE REACTION OF AMINOMETHYLATION
E. H. Mammadbeyli, I. H. Ayubov, G. E. Hadjiyeva
The results of scientific research in the field of synthesis and investigation of biologically active properties of functionally substituted norbornene derivatives are presented. The presence of high antibacterial, antifungal and antiseptic activity of various derivatives of bi-cyclo(2.2.1)-heptene was shown, which is explained by the presence of a pharmacophoric conformational rigid framework of the norbornene fragment, as well as its saturated analogue. In addition, the results of the author's own research are described. The synthesis of
norbornene-containing Mannich bases was carried out on the basis of a one-pot three-component aminomethylation reaction based on norbornenylmethanol, formaldehyde, and secondary amines. It is noted that norbornenylmethanol, previously synthesized on the basis of a diene synthesis reaction between cyclopentadiene and allyl alcohol, was first used as an alcohol component in the Mannich reaction. The synthesized norbornene-containing Mannich bases were tested for antimicrobial and antifungal activity against various microorganisms and it was found that the compounds synthesized by the author exhibit high antimicrobial activity against gram-positive (Staphylococcus aureus), gram-negative (E. coli, Pseudomonas aeruginosa) bacteria, and also antifungal activity against fungi of the genus Candida. The comparative characteristics of the antimicrobial and antifungal properties of the synthesized norbornene-containing Mannich bases with well-known control preparations widely used in medical practice, such as carbolic acid, rivanol, furacillin, chloramine, are carried out. It was shown that the synthesized Mannich bases have a higher biological activity than the control preparations. In addition, the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentration (MBC) for the synthesized compounds were determined in relation to some of the above microorganisms.
Key words: norbornene-containing derivatives, biological activity, Mannich bases,
drugs.
Eldar Huseyngulu oglu Mammadbeyli, doctor of chemical sciences, professor, head of the laboratory "Research of antimicrobial properties and biodamages", eldar_mamedbeyli@mail.ru, Azerbaijan, Baku, Institute of Petrochemical Processes,
Ilgar Haji oglu Ayubov, doctor of chemical sciences, researcher Laboratory "Cycloolefins", ilgar.ayyubov@mail.ru, Azerbaijan, Baku, Institute of Petrochemical Processes,
Gulsum Enver Hadjiyeva, candidate of chemical sciences, researcher of laboratory "Investigation of antimicrobial properties and biodamages", gulsum.mete@mail.ru, Azerbaijan, Baku, Institute of Petrochemical Processes
