CC BY
11УДК 547.541.2.
Астанова А.Д., докторант Азербайджанского государственного педагогического университета,
(Баку, Азербайджан)
ОСНОВАНИЯ МАННИХА В КАЧЕСТВЕ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ И
ДОБАВОК К ТОПЛИВАМ И МАСЛАМ
Аннотация. В представленной работе показаны результаты исследований в области получения оснований Манниха на основе трехкомпонентной реакции аминометилирования и перспективы их применения в качестве антимикробных и антифунгальных препаратов. Показано наличие высокой биологической активности синтезированных оснований Манниха.
Ключевые слова: основания Манниха, реакция аминометилирования, антимикробная и антифунгальная активность
Основания Манниха в подавляющей своей части проявляют высокую биологическую активность. В этой работе представлены результаты исследований в области синтеза и применения оснований Манниха в качестве антимикробных и антифунгальных препаратов, а также добавок к топливам и маслам. Так, в работе [1] конденсация 1-фенокси-3-пропилтиопропан-2-ола с формальдегидом и вторичными алифатическими, а также гетероциклическими аминами привела к образованию новых аминометоксипроизводных 1-фенокси-3-пропилтиопропана с выходами 69-77%. Определены физико-химические параметры синтезированных соединений, подтверждена их структура методами элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР 1Н
13
и С. Полученные соединения испытаны в качестве антисептических веществ против бактерий и грибков. Установлено, что они более эффективны, чем применяемые в настоящее время медицинские препараты.
Исходя из 2-метил-4-нитроимидазола, был синтезирован новый 5-(2-метил-4-нитро-1-имидазометил)-1,3,4-оксадиазол-2-тион и подвергнут реакции Манниха [2]. В результате реакции с соответствующими аминами получен новый ряд 3 -замещенных аминометил-5-(2-метил-4-нитро-1 -имидазометил)- 1,3,4-оксадиазол-2-тионов. Структура синтезированных соединений была установлена с помощью элементного анализа и спектральных данных. Полученные основания Манниха были проверены на их антибактериальную и противогрибковую активность. Многие из этих соединений проявляли мощную противогрибковую активность.
В работе [3] ] снования Шиффа изатина и 5-метилизатина с сульфадоксином, а затем его ^основания Манниха были синтезированы и оценены на противомикробную активность. Показано, что пиперидонметильная группа улучшала активность, и большинство соединений были более активными, чем чистые лекарства.
Синтезирован ряд аминометилированных производных 2-пропенил-, 4-изопропенилфенолов и изучены их антимикробные свойства в моторном масле М-12 и реактивном топливе ТС-1 (в концентрациях 1-2% и 0,3-0,5% соответственно). Установлено, что они обладают бактерицидными и фунгицидными свойствами и значительно улучшают антимикробные свойства обоих материалов (по сравнению с известной антимикробной добавкой 8-гидроксихинолином) [4]. Показано, что наличие алкенильного заместителя наряду с аминометильной группой в структуре рассматриваемых веществ усиливает антимикробные свойства. Исследовано образование межмолекулярной и внутримолекулярной водородной связи в исходных и синтезированных фенольных соединениях.
В работе [5] основание Манниха получали с использованием пентандиамина, п-октилфенола и формальдегида в присутствии газообразного азота. Для подтверждения структуры продукта использовали FTIR-спектроскопию. Поведение основы в качестве антиоксиданта для смазочного масла исследовали посредством изменения вязкости, кислотного числа и плотности по сравнению с образцом смазочного масла, не содержащим присадок. 2% продукта добавляли к образцу сырого смазочного масла типа SAE 50, полученному с нефтеперерабатывающего завода Al-Dora. Полученный состав выдерживали в повышенных условиях окисления при 393 К, в присутствии 0,1% перекиси бензоила в качестве свободнорадикального инициатора процесса окисления, окисленные образцы отбирали в период от 4 до 24 часов. Результаты показали, что в процессе окисления значения кислотного числа увеличивались, отмечено снижение значений плотности и вязкости для несформулированных образцов по сравнению с образцами, содержащими процент основания Манниха, в которых изучаемые параметры сохранялись без изменения их исходных значений. Индукционный период в процессе окисления основания проводили путем растворения 2% основания в образце смазочного масла и подвергали воздействию повышенной температуры 393 К в присутствии 0,1% пероксида бензоила с помощью манометрического инстилляционного устройства, основанного на механизме хемилюминесценции. Поведение приготовленной основы сравнивали с традиционными универсальными антиоксидантами. Результаты показали увеличение индукционных периодов для основания Манниха во время операции окисления по сравнению с традиционными типами, что подтверждает их высокую эффективность.
Замещенные бензолы были использованы в синтезе оснований Манниха 1-Фениламинометил-нафталин-2-ола (MB1) и (2-{[2-
гидроксиэтил)амино]метил}фенил)фенилпероксиангидрида (MB2) и были охарактеризованы ультрафиолетовой/видимой и инфракрасной
спектроскопией. Пики, обусловленные функциональными группами ОН, СО и NH, были заметными. Высокие температуры плавления при 134°C (MB1) и 122°C (MB2) и значения Rf подтвердили чистоту соединений. Оба соединения практически нерастворимы в воде, но растворимы в органических растворителях. Они показали умеренную противомикробную активность в отношении Escherichia coli, Klebsiellae pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Salmonellae typhi, Aspergillus niger, Candida albicans, Penicillum notatum и Rhizopus stolonifer, но значительный ингибирующий эффект наблюдался в отношении Staphylococcus aereus и Bacillus subtilis по сравнению со стандартами, гентамицином и тиоконазолом в отношении бактерий и грибков соответственно. Таким образом, эти основания Манниха могут служить в качестве исходного сырья в синтезе противомикробных агентов [6].
На основе норборненилметанола, гетероциклических аминов и
бензальдегида синтезированы новые норборненсодержащие основания Манниха
[7]. Определены физико -химические характеристики целевых продуктов. Состав
и строение синтезированных соединений подтверждены методами элементного
1 13
анализа, ИК - спектроскопии, ЯМР 1Н и С. Изучена антимикробная активность целевых препаратов в отношении различных микроорганизмов (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, грибы Candida), а также определена минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация исследуемых соединений в отношении некоторых из вышеперечисленных микроорганизмов.
Описан синтез ряда 1,2,4-триазольных оснований Шиффа и оснований Манниха, содержащих индольный фрагмент [8]. Триазольные основания Шиффа были синтезированы из 4-амино-3-меркапто-5-[(1Н-индол-3-ил)метил]-1,2,4-триазола при
обработке серией арилальдегидов в присутствии (+)-винной кислоты как кислотного катализатора. Триазольные основания Шиффа далее конденсируются с пиперидином и формальдегидом с получением соответствующей серии оснований Манниха. Структуры оснований Шиффа и оснований Манниха установлены по данным ИК, ЯМР и масс-спектрометрии. Все синтезированные соединения были проверены на их антибактериальную активность и активность по удалению свободных радикалов. Основание Шиффа, содержащее замещение дихлором, проявляло многообещающую антибактериальную активность в отношении Bacillus subtilis spizizenni, Bacillus cereus и Staphylococcus aureus при MIC 7.81 мкг/мл. Основания Манниха продемонстрировали слабую активность по удалению свободных радикалов по сравнению с их аналогами оснований Шиффа.
В работе [9] нетоксичный антибактериальный материал на основе хитозанового олигосахарида-Ы-хлоркойевой кислоты как основание Манниха (был синтезирован с использованием реакции селективного частичного алкилирования. Показано, что он проявляет превосходную активность против бактериальной инфекции. Предлагаемый механизм действия COS-N-MB заключается в том, что этот антибактериальный материал с положительным зарядом и синергическим антибактериальным действием может способствовать его адсорбции на стенке бактериальной клетки за счет электростатического взаимодействия и хелатирования катионов металлов. Это изменило проницаемость мембраны, вызвало клеточную утечку и нарушило целостность мембраны, что привело к полному разрушению мембраны и, в конечном итоге, к гибели бактерий. Кроме того, COS-N-MB может взаимодействовать с мембранными белками, вызывая деформацию структуры и функциональности. Хорошая биосовместимость, нецитотоксичность,
6-[(К-йод-К-метил-К-метил-К-метиламино)метил]-4-алил-2-метоксифенол был синтезирован через реакцию Манниха и метилирования [10]. Реакцию Манниха проводили путем взаимодействия эвгенола с формальдегидом (37%) и диметиламином (40%) этанолом при температуре 78°С в течение 90 минут. 4-аллил-6-(диметиламино)метил-2-метоксифенол был получен с выходом 83,03%. Четвертичную аммониевую соль, 6-[(К-йодо-К-метил-К-метил-К-метиламино)метил]-4-аллил-2-метоксифенол получали путем реакции метилирования 4-аллил-6-(диметиламино)метил-2-метоксифенола йодидом метила в этаноле. В спектре FTIR специфический пик соли аммония проявлялся при 948,98 и 455,20 см-1 Антибактериальная активность 6-[(К-йод-К-метил-К-метил-К-метиламино)метил]-4-аллил-2-метоксифенола была изучена против E. coli и S. aureus, эта четвертичная аммониевая соль проявляла сильную активность.
На основе трехкомпонентной реакции аминометилирования с участием норборненилметанола, алифатических аминов и бензальдегида в растворе бензола при 78-80°С в течение 6-7 ч при эквимолярном соотношении реагентов, синтезированы новые норборненсодержащие основания Манниха [11]. Выход целевой продукции составляет 42-75%. Исходный норборненилметанол был синтезирован реакцией диенового синтеза на основе циклопентадиена и аллилового спирт при соотношении реагентов 1:2,4, температуре 170-180°С и давлении 4-5 атм. на 9 ч. Определены физико-химические характеристики целевых продуктов. Состав и структура синтезированных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК, 1Н, и спектроскопией
13
ЯМР С. Антимикробная активность полученных соединенияй против различных микроорганизмов (золотистый стафилококк,Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, грибы рода Candida) изучена в этой работе. Антимикробная активность синтезированных соединений была изучена в сравнении с широко известными бактерицидными препаратами, применяемые в медицинской практике (этанол, риванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамины). Исследование проводили методом серийных разведений, их минимальная ингибирующая и минимальная бактерицидная
концентрации были определены в отношении некоторых из вышеперечисленных микроорганизмов. Синтезированные соединения были также испытаны в качестве антимикробных добавок в синтетическое масло - диэфир янтарной кислоты, в базовом масле Т-22 и в топливе - бензин-95, на бактерии - Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium лактиколиум и грибы - Aspergillus niger, Cladosporium Resinae chrysogenum, Penina Trichoderma viride. Антимикробные свойства были определены методом зональной диффузии. Образцы были проанализированы в трех концентрациях: 0,25%, 0,5% и 1,0%. Результаты исследования сравнивали с данными контрольного препарата натрия пентахлорфенолята. Показано, что синтезированные соединения эффективно подавляют рост бактерий, но слабо действуют на грибы.
Трехкомпонентная конденсация по Манниху эквимолярных количеств 1 -(бутилсульфанил)алканолов-2-олов, формальдегида, вторичных алифатических и гетероциклических аминов при 45-50°С (3-4 ч) дает 65-82% ранее неизвестные аминометоксипроизводные, которые были охарактеризованы с помощью элементного
1 13
анализа и ИК, 1Н и С ЯМР и масс-спектров. Некоторые из синтезированных соединений испытаны на антимикробную активность в отношении грамотрицательных, грамположительных, спороносных бактерий и дрожжеподобных грибов; они показали более высокую активность, чем обычно используемые антибактериальные средства. Соединения, содержащие циклические аминные фрагменты, более активны, чем соединения, полученные из алифатических аминов. Исследуемые соединения были рекомендованы для использования в качестве антимикробных средств [12].
Синтезированы новые хиральные основания Манниха на основе !-(-)-ментола, диалкиламинов (диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дипентиламин) и формальдегида [13]. Физико-химические данные синтезированных соединений были определены. Состав и структура целевых продуктов подтверждены методами
1 13
элементногоанализ, ИК, ЯМР 1Н и 13С спектроскопии. Синтезированные соединения обладают оптической активностью и вращают поляризованный свет влево. Синтезированные соединения обладают высокой антибактериальной и противогрибковой активностью в отношении микроорганизмов, таких как золотистый стафилококк, синегнойная палочка, Escherichia coli и дрожжеподобные грибы рода Candida в сравнении с контрольными препаратами, широко применяемыми в медицинской практике. Минимальная ингибирующая концентрация и минимальная бактерицидная концентрация полученного соединения по отношению к некоторым из вышеперечисленных микроорганизмов также были определены. Доказано, что они более эффективны в качестве противомикробных веществ, чем применяемые в настоящее время медицинские препараты.
Исследован синтез алициклических диолов ряда С6-С7 каталитическим окислением циклогексена, норборнена и их метилпроизводных в присутствии гетерогенизированных молибденсодержащих катализаторов. Путем тройной конденсации диолов с формальдегидом и вторичными аминами изучен синтез их аминометилированных производных с различными заместителями у атома азота. Изучены антимикробные свойства синтезированных аминоспиртов в масле М-10 в качестве добавок с фунгицидным и бактерицидным действием [14].
Ряд 2,4-дихлор-5-фторфенильных оснований Манниха был получен из триазольных оснований Шиффа путем аминометилирования формальдегидом и вторичными/замещенными первичными аминами. Все синтезированные соединения были проверены на антимикробную активность. Полученные соединения показали многообещающую антибактериальную активность, а также хорошую противогрибковую активность [15].
В работе [16] показан синтез аминометокси производных 1(3-метилфенокси)-3-(этилсульфанил)пропана и их применение в качестве антимикробных присадок к смазочным маслам.
В работе [17] был синтезирован (E)-2-{[-2-(2,4-
динитрофенил)гидразоно]метил}фенол, который использовался в качестве ключевого интермедиата для синтеза новых оснований Манниха. Все синтезированные соединения оценивали на противогрибковую активность в отношении трех штаммов грибов Candida albicans, Candida tropicalis и Aspergillus niger, а также на антиоксидантную активность.
1 13
Строение этих соединений подтверждено исследованиями ИК, ЯМР 1Н и ЯМР 13С. Большинство соединений проявляли активность от умеренной до значительной.
Синтезированы новые производные эвгенола типа оснований Манниха и оценена их антикандидозная активность с использованием анализа микроразведений в бульоне [18]. Среди синтезированных соединений 4-аллил-2-метокси-6-(морфолин-4-илметил)фенилбензоат и 4-{5-аллил-2-[(4-хлорбензоил)окси]-3-метоксибензил} было обнаружено, что хлорид морфолина-4-ия является наиболее эффективным противогрибковым соединением с низкими значениями IC5o , некоторые из которых значительно ниже, чем у эталонного препарата флуконазола. Наиболее значимые значения IC50 были у них против C. Glabrata (1,23 мкм ), C. Albicans и C. Krusei (оба 0,63 МКМ ).М ). Кроме того, синтезированные соединения оценивали на их цитотоксическое действие in vitro на мононуклеарные клетки человека. В результате цитотоксическая активность эвгенола в эукариотических клетках снижалась при введении морфолинильной группы. Учитывая эти результаты, можно отметить синтезированные соединения как наиболее многообещающие производные, поскольку они показали более высокие значения активности, чем у эвгенола и флуконазола, а также они показали высокие индексы селективности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jafarov I.A. Synthesis of novel Mannich bases on the base of 1-phenoxy-3-propylthiopropane-2-ol and secondary amines / I.A. Jafarov, K.A. Kochetkov, A.D. Astanova, G.M. Talybov // Azerb. Chem. Journal. - 2019. - N 2. - pp. 29-34.
2. Frank P. Synthesis and antimicrobial studies of some Mannich bases carrying imidazole moiety / P. Frank, M. Poojaru, N. Damodara, C. Chikkanna // Acta Pharm. - 2013. -Vol. 63, N 2. - pp. 231-239.
3. Pandeya S. Synthesis and antimicrobial activity of N-Mannich bases of 3-[N'-sulphadoximino] isatin and its methyl derivative / S. Pandeya, P. Yogeeswari, D.S. Ram, G. Nathi // Boll. Chim. Farm. - 1998- Vol. 137, N 8. - pp. 321-324.
4. Bayramov M.R. Aminomethylated Derivatives of 2 Propenyl and 4 Isopropenylphenols as Antimicrobial Additives for Petroleum Products / M.R. Bayramov, A.M. Maharramov, G.M. Mehdiyeva, M.A. Agayeva // Petroleum Chemistry. - 2010. - Vol. 50, N 1. - pp. 68-71.
5. Abdalghani M.G. Comparative Study Between Traditional and Mannich Base as Lubricant Oil Antioxidants // International Journal of Chemical Sciences. - 2019. - Vol. 17, N 1. - pp .307-312.
6. Oloyede G. Spectroscopic Properties and Antimicrobial Activity of Synthesized Mannich Bases: 1-phenylaminomethyl-naphthalen-2-ol and (2-{[2-hydroxy ethyl) amino] methyl}phenyl) Phenyl Peroxyanhydride / G. Oloyede, I. Bambi, T. Nwachukwu // American Journal of Drug Discovery and Development. - 2014. - N 4. - pp. 113-120.
7. Hajiyeva G.E. Synthesis of Mannich bases based on norbornenylmethanol, cyclic amines and benzaldehyde and their antimicrobial activity // Azerb. Chem. Journal. - 2019. -N3. - pp. 67-74.
8. Sim K-M. Synthesis, Characterization, Antibacterial and Free Radical Scavenging Activities of Some New 1,2,4-triazole Schiff Bases and Mannich Bases / K-M. Sim, S-T. Loo, T-A. Rahman // Letters in Organic Chemistry. - 2014. - Vol. 11, N 8. - pp. 134-139.
9. Xiaoli L. Chitosan oligosaccharide-N-chlorokojic acid mannich base polymer as a potential antibacterial material / L. Xiaoli, X. Wenshui, Q. Jiang, P. Yu // Crbohydrate Polymers. - 2017. - Vol. 182. - N 11. - pp. 2109-2114.
10. Sabarmin P. Synthesis of Quatenary Ammonium Compounds from Eugenol through Mannich and Methylation Reactions and Its Antibacterial Activity / P. Sabarmin, S-W. Barus // ICOCSTI. - 2019. - International Conference on Chemical Science and Technology Innovation. - pp. 223-227.
11. Hajiyeva G.E. Synthesis and properties of Mannich bases on the basis of norbornenylmethanol, aliphatic amines and benzaldehyde / G.E. Hajiyeva, E.H. Memmedbeyli, S.I. Ibrahimli, H.A. Abiyev // PPOR. - 2020. - Vol. 21, N 1. - pp. 36-44.
12. Jafarov I.A. Synthesis of Aminomethoxy Derivatives of 1-(Butylsulfanyl)alkanes / I.A. Jafarov, E.H. Memmedbeyli, N.A. Jafarova, G.M. Talybov // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2019. - Vol. 55, N 4. - pp. 448-455.
13. Ismayilova, S.V. Synthesis and properties of chiral dialkylaminomethoxy derivatives of L-(-)-menthol / S.V. Ismayilova, E.H. Memmedbeyli, A,I, Gurbanov, S.A. Muradova // PPOR. - 2019. - Vol. 20, N 2. - pp. 168-176.
14. Veliyeva F.A. Synthesis and Examination of Antimicrobial Properties of Aminomethylated Derivatives C-6-C-7 of Alicyclic Diols / F.A. Veliyeva, O.A. Sadygov, E.T. Suleymanova, N.A. Jafarova // Russian Journal of Applied Chemistry. - 2009. - Vol. 82, N 7. -pp. 1255-1262.
15. Sithambaram M. Synthesis and biological activity of Schiff and Mannich bases bearing 2,4-dichloro-5-fluorophenyl moiety / M. Sithambaram, D. Jagadeesh, B. Poojaru, S. Bhat // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - Vol. 14, N 22. - pp. 7482-7489.
16. Memmedbeyli E.H. Aminomethoxy derivatives of 1(3-methylphenoxy)-3-(ethylsulfanyl)propane as antimicrobial additives for lubricating oil / E.H. Memmedbeyli, I.A. Jafarov, S.N. Kahramanova, E.I. Suleymanova // Petroleum Chemistry. - 2018. - Vol. 58, N 1. - pp. 342-349.
17. Malhotra M. Synthesis, characterization and evaluation of mannich bases as potent antifungal and hydrogen peroxide scavenging agents / M. Malhotra, R. Sharma, M. Sanduja, R. Kumar // Acta Pol. Pharm. - 2012. - Vol. 69, N 2. - pp. 355-361.
18. Henrique P. Synthesis and biologicl evaluation of new eugenol Mannich bases as promising antifungal agents // P. Henrique, R. Abrao, P. Thiago, S. Naiara // Chemical Biology and Drug Design. - 2015. - Vol. 86, N 4. - pp. 459-465.
