УДК 547.541.2.
Гаджиева Г.Э., диссертант, ст.науч.сотр., Мамедбейли Э.Г., д-р хим. наук, проф., зав. лабораторией «Изучение антимикробных реагентов и биоповреждений» Института нефтехимических процессов им. Ю.Г. Мамедалиева Национальной Академии Наук Азербайджана
(Баку, Азербайджан)
Аннотация. Осуществлен анализ научных результатов в области исследования биологической активности оснований Манниха. Показаны области применения синтезированных аминометилированных соединений, а также перспективы их использования в медицинской практике. Кроме того, представлены результаты собственных исследований автора, в частности, осуществлен синтез новых антимикробных норборненсодержащих оснований Манниха полученных трехкомпонентной реакцией аминометилирования с участием норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов.
Ключевые слова: основания Манниха, биологическая активность, антимикробные препараты, антифунгальные свойства, норборненилметанол, вторичные амины, тест -культуры.
Известно, что основания Манниха образуются в результате реакции аминометилирования и еще в 80-х годах прошлого столетия начались исследования по изучению их биологической активности, а в дальнейшем продолжились и в новом столетии. Результаты проведенных исследований приводят к однозначному выводу о наличии высокой биологической активности оснований Манниха. В настоящей работе представлены результаты научных исследований в области изучения биологической активности оснований Манниха, осуществленные в последнее десятилетие.
Так, в работах [1, 2] осуществлен синтез замещенных 1,2,4-триазолов на основе реакции Манниха. Показано, что полученные основания обладают высокой биологической активностью, в частности, антивоспалительными, антигрибковыми и др. свойствами. Антибактериальная активность изучена в отношении различных микроорганизмов (Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Eucherichia coli) и грибов (A. Niger, C. Albicans). Синтез оснований Манниха осуществляли по схеме:
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА
R,= Cl-
-ОСН2 | (а), Н3С-у^г
Авторы статьи изучили антифунгальные свойства полученных соединений и представили их в виде табл. 1.
Таблица 1
Диаметр ингибиторной зоны (мм) для полученных соединений
ОСН,—i (b)
Соединение A.Niger C.Albicans
50 мг 100 мг 50 мг 100 мг
(а) 5 12 5 11
(b) 4 12 6 12
Клотримазол 9 14 8 13
Несколько новых оснований Манниха были синтезированы на основе морфолина с различными альдегидами и соединениями, содержащими активные атомы водорода (ацетофенон, тиомочевина и фенилмочевина) [3-5] по схеме:
о
СН3 HN^O
сно
.о.
н
R
Реакцию проводили в среде этанола и сравнивали антимикробную активность полученных производных 2-(фенил)-2-(морфолин-4-ил)-^фенилацетамида с известными препаратами, такими как Ciprofloxacin (при концентрации 100 мкг/мл) и Clotrimazole (при концентрации 100 мкг/мл) в отношении S. aureus.
Изучена их антимикробная активность и показано, что они обладают высокой активностью в отношении грибов A. Niger и Trichophyton.
Новые основания Манниха были синтезированы из катехола, диэтаноламина и охарактеризованы методами ИК, УФ и ЯMР спектроскопии в работе [6] по схеме:
.ОН
он
н
.к
+ сн2о
но'
"ОН
но он
Реакцию проводили в среде этанола. Далее авторы получили хелатные комплексы синтезированного соединения с некоторыми металлами в отношении 1:1, такими как Со (II), N (II), ^ (II).
Изучена антимикробная активность полученных соединений в отношении различных микроорганизмов. Показано, что полученное основание Манниха при концентрации 2 мг/мл проявляет высокую антимикробную активность в отношении Staph. Aureus (18 мм), комплекс Со (II) в отношении P.vulgaris (14 мм), комплекс никеля (II) в отношении E. coli (18 мм) и B. Subtilis (16 мм), комплекс меди в отношении B. cereus (14 мм) и C. Sporogenes (20 мм).
В работе [7] реакция Манниха изатина с монозамещенными пиперазинами в присутствии водного раствора формальдегида использована для синтеза новых производных 1 -пиперазинометилизатина, которые затем были превращены в производные изоиндиго по схеме:
О
+
н
N
+ СН2
R1
-N N—R
Реакцию проводили в среде этанол-вода при комнатной температуре в течение 2 ч. Выход аддукта составил 78-98%. Изучена антимикробная активность синтезированных аддуктов.
На основе 2-метил-4-имидазола получены новых 5-(2-метил-4-нмиро-1-имидазометил) -1,3,4-оксадиазол-2-тионы и использованы в реакции Манниха с аминами с образованием ряда новых соединений 3-замещенных аминометил-5-(2-метил-4-нитро-1-имидазолметил) -1,3,4-оксадиазол-2-тионов [8]. Изучена их антибактериальная и антифунгальная активность в отношении микроорганизмов (S. pyogenes, S. aureus) и грибов (C.albicans, T.rubrum, T.mentagrophytes). Реакцию проводили в среде этанол-диоксан по схеме:
N-
0,N
СН,
N
// УН + RjNHR2 + сн2о
N-
0,N
СН,
N
N-
ch2n
\
R?
о-
В работе [9] показано, что производные оснований Манниха бензимидазолов играют важную роль в медицине и обладпют антибактериальными, антигельминтическими, антифунгальными, антивоспалительными, антивиральными и анальгетическими свойствами. В этом обзоре обобщены исследования в области синтеза бензимидазольных производных и изучена их биологическая активность.
Осуществлен синтез ряда производных 5-(#,#-дизамещенных аминометил)-2-[4-(карбэтоксиметилтиазол-2-ил)имино]-4-тиазолидинонов [10]. Изучена их структура и
исследована их антимикробная активность в отношении Staphylococous aureus, Staphylococous epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Shigella flexners, Proteus mirobilis, а также грибов C. Albicans. Показана их высокая активность в отношении S. aureus.
Основания Манниха этил-5-(2-хлорфенил)-7-метил-3-оксо-3,5-дигидро-2#-тиазоло(3,2-а)пиримидин-6-карбоксилаты были получены реакцией Манниха соответственно на основе семи различных гетероциклических вторичных аминов и формальдегида [11]. Изучена их антимикробная и антифунгальная активность.
Осуществлен синтез ряда оснований Манниха, схожих со структурой 1,2,4-триазола [12]. Изучена их антимикробная активность в отношении различных микроорганизмов. Наилучшая активность наблюдалась в отношении S. aureus.
Ряд оснований Манниха был синтезирован реакцией 5-(2-(этилтио)-1#-бензимидазол-1-ил) метил-1,3,4-оксадиазол-2-тиона с формальдегидов и аминами в условиях микроволнового облучения [13]. Изучена их антимикробная активность при трех различных концентрациях в отношении S. aureus, E. coli и Pseudomonas aeruginosa.
В работе [14] осуществлен синтез трех замещенных тиадиазолов. Последние были использованы в реакции Манниха с фталимидом, р-нитрометилхлоранилином для получения оснований Манниха. Изучена из антимикробная активность.
Осуществлен синтез и изучена антимикробная активность новых оснований Манниха 1,2,4-триазол-3-тионов на основе реакции Манниха 4,5-дизамещенных-1,2,4-триазол-3-тионов с формальдегидом и различными аминами [15]. Показано, что они обладают высокой антибактериальной активностью в отношении Candida spp., B.subtilis.
В нашей работе [16] был осуществлен синтез новых оснований Манниха на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных аминов и изучена их антимикробная активность в отношении различных микроорганизмов.
Представлены синтезы аминометоксипроизводных норборнена на основе норборненилметанола, формальдегида и вторичных циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и азепан. Реакцию проводили при температуре 78-80°С в присутствии бензола по следующей схеме:
Антимикробную активность синтезированных веществ изучали методом серийных разведений в отношении различных микроорганизмов: грамположительных (золотистый стафилококк), грамотрицательных (синегнойная палочка, кишечная палочка) бактерий, а
где R = CH2; O; CH2-CH2.
также дрожжеподобный грибов рода Кандида. Для анализа были приготовлены 1% растворы исследуемых соединений в этаноле. В качестве эталона брали этиловый спирт. Результаты испытаний антимикробной активности испытуемых соединений и контрольных препаратов представлены в табл. 2.
Таблица 2
Антимикробная активность оснований Манниха с циклическими аминами в отношении
различных микроорганизмов
Микроорганизм
Время экспозиции, мин
Соединение физиологический раствор
CH2
1:1
1:2
1:4
O
1:1
1:2
1:4
CH2-CH2
1:1
1:2
1:4
±
+
+
+
15
±
+
+
S. aureus
30
+
45
+
60
+
+
+
+
+
15
+
E. coli
30
+
45
+
60
+
+
+
15
+
K. pneumoniae
30
45
60
+
+
15
±
C. albicans
30
45
60
Примечание: (+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) - слабый рост; t - 1%-й раствор исследуемого соединения в этиловом спирте.
Нами изучены реакции аминометилирования с участием норборненилметанола, формальдегида и вторичных алифатических аминов: диэтиламин, дипропиламин, дибутиламин, дипентиламин, дигексиламин. Реакцию проводили при температуре 78-80°С в присутствии бензола по следующей реакции:
|\] + сн2о + нкк2 1 4
где R = C2H5; CзH7; C4H9; C5Hll; C6Hlз.
t
t
t
5
5
5
5
Полученные соединения также были испытаны в качестве антимикробнуых соединений аналогичным методом. Данные полученные в результате эксперимента показаны в табл. 3.
Таблица 3
Антимикробная активность оснований Манниха полученных алифатическими аминами в _отношении различных микроорганизмов_
2 СО К ин Соединение (Я): физиологический раствор
К а и « 5 и ¡= р т ^ с с и <т С2Н5 С3Н7 С4Н9 С5Н11 С6Н13
О о р И К Е 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4 1 1:1 1:2 1:4
со а 5 - - - + - - - + - - - + - - - + - - + +
15 - - - - - - - ± - - - + - - - - - - - ±
а « 30
45
60
5 - - - + - - + + - - - ± - - - ± - - ± +
о о 15 ± +
30
45
60
« 5 + ±
к о 15
Б а 30
^ к 45
60
СО 5 +
§ о 15
30
О 45
60
Примечание: (+) - рост, (-) - отсутствие роста, (±) - слабый рост, 1 - 1%-ный раствор исследуемого соединения в этиловом спирте.
Полученные результаты (табл. 2 и 3) сравнивали с антимикробными свойствами контрольных препаратов (этанол, риванол, фурацилин, карболовая кислота, хлорамин), которые широко используются в медицинской практике. Сравнительное исследование показало, что синтезированные соединения обладают более высокой антимикробной активностью.
Также были определены минимальная ингибирующая концентрация (МИК) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) для полученных соединений по отношению некоторых выше указанных микроорганизмов (табл. 4).
Таблица 4
МИК и МБК синтезированных соединений
Микроор- Концентрация, R
ганизм % C2H5 C3H7 C4H9 C5H11 C6H13 CH2 O CH2-CH2
0.05% - - - - - - - -
to S 0.025% - - - - - - - -
0.0125% - - - - - - ± -
0.00625% ± ± + + + + + +
0.003125% + + + + + + + +
0.05% - - - - - - - -
0.025% - - - - - - - -
о о 0.0125% - - ± - ± ± - -
0.00625% + ± + + + + + +
0.003125% + + + + + + + +
tO 0.05% - - - - - - - -
§ 0.025% - - - - - - ± -
0.0125% + - + ± - + + +
« и 0.00625% + + + + + + + +
0.003125% + + + + + + + +
Примечание: (+) - рост; (-) - отсутствие роста; (±) - слабый рост.
Показано (см. табл. 4), что полученные соединения реагируют на микроорганизмы при очень низких концентрациях.
Исследования антимикробной и антифунгальной активности синтезированных норборненсодержащих оснований Манниха показало, что все эти соединения обладают высокой антимикробной активностью в отношении золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочки, а также дрожжеподобных грибов рода Кандида. Показано, что синтезированные соединения обладают более высокой антимикробной активнсотью по сравнению с контрольными препаратми. Результаты этих исследований создают предпосылки для возможности использования полученных нами норборненсодержащих оснований Манниха в качестве антимикробных и антифунгальных веществ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sahan S. Synthesis and biological activity of certain Mannich bases derivatives from 1,2,4-triazoles / S. Sahan, P. Patwari, M. Kumar // Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. - Vol. 9. - P. 51-60.
2. Holla B. Synthesis, characterizations and anticancer activity studies of some Mannich bases derived from 1,2,4-triazoles / B. Holla, R. Veerendra, M. Shivananda // Eur. J. Med. Chem. - 2003. - Vol. 38. - P. 759-767.
3. Padusha A. Spectral characterization and antimicrobial sxreening of a few Mannich bases / A. Padusha, M. Ahamed // International Journal of Pharmaceutical Chemistry. - 2015. -Vol. 5. - N 11. - P. 316-324.
4. Idhayadhulla A. Synthesis of some Mannich base derivatives and their antimicrobial activity study / A. Idhayadhulla, S. Kumar, J. Nasser // Arabian J. of Chemistry. - 2014. - Vol. 7. - N 6. - P. 421-427.
5. Jashi S. Synthesis, spectroscopic characterization and antibacterial screening of novel Mannich bases of Ganciclovir / S. Jashi, P. Bilgaivan, A. Pathak // Arabian J. of Chemistry. - 2013. - Vol. 3. - N 5. - P. 16-31.
6. Ayeni A. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of Mannich bases transition metal complexes derived from 3-(diethanolamin-1-ylmethyl)benzene-1,2-diol / A. Ayeni, M. Oyerinde, T. Ajayeoba // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2016. -Vol. 8. - N 7. - P. 171-175.
7. Bogdanov A. New ^-Mannich bases obtained from isatin and piperazine derivatives - the synthesis and evaluation of antimicrobial activity / A. Bogdanov, A. Vazykhova, D. Krivolapov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52. - N 1. - P. 25-30.
8. Priya F. Synthesis and antimicrobial studies of some Mannich bases carrying imidazole moiety / F. Priya, M. Mahesha, D. Naral // Acta Pharm. - 2013. - Vol. 69. - P. 231239.
9. Misbah R. Mannich base derivatives of benzimidazole - synthesis and antimicrobial properties / R. Misbah, L. Muhammad, M. Farooq // World Applied Programming. - 2013. -Vol. 3. - N 10. - P. 558-564.
10. Altintas H. Synthesis, characterization and evaluation of antimicrobial activity of Mannich bases of some 2-[(4-methylethoxymethyltjiazol-2-yl)imino]-4-thiazolidinones / H. Altintas, O. Ates, A. Kasabalkanli // Indian Journal of Chemistry. - 2005. - Vol. 44b. - P.585-590.
11. Patel V. Synthesis, characterization and antimicrobial activity of Mannich bases of ethyl-5-(2-chlorophenyl)-7-methyl-3-oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo(3.2-a)pyromidine-6-carboxylate derivatives /V. Patel, S. Tarulata, A. Gupte // Der. Pharmacia Sinica. - 2014. - Vol. 5. - N 2. - P. 63-70.
12. Plech T. Synthesis and antimicrobial activity of thiosemicarbazides, 5-triazoles and their Mannich bases bearing 3-chlorophenyl moiety / T. Plech, M. Wujea, A. Siwek // Eur. Journal of Med. Chem. - 2010. - Vol. 46. - N 1. - P. 241-248.
13. Vijayaraghavan S. Microwave assisted synthesis and antimicrobial activity of some newer Mannich bases /S. Vijavaraghavan, R. Samani, P. Shiradkar // Int. J. of Pharm. Tech. Research. - 2009. - Vol. 1. - N 3. - P. 811-815.
14. Balaji K. Design, synthesis and antimicrobial evaluation of some Mannich base derivative of 2-substituted-5-amino-thiadiazoles / K. Balaji, P. Bhatt, D. Mallika // Int. J. of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 7. - N 10. - P. 102-113.
15. Papiolak L. Synthesis and evaluation of antimicrobial properties of new Mannich bases of 4,5-disubstituted-1,2,4-triazole-3-thiones / L. Papiolak, A. Biernasiuk, K. Paruch // Phosphorus, sulfur and silicon and the related elements. - 2014, - Vol. 142. - N 7. - P. 880-885.
16. Мамедбейли Э.Г. Синтез и исследование антимикробной активности аминометоксипроизводных бицикло[2.2.1]-гепт-2-ена / Э.Г. Мамедбейли, Г.Э. Гаджиева, С.И. Ибрагимли [и др.] // Нефтепереработка и нефтехимия. - 2019. - № 4. - С. 15-19.