CC BY
27УДК 547.541.2.
1 2
Камаля Муса гызы Эфендиева , Гюльсум Энвер гызы Гаджиева , Самира Вагиф
гызы Исмайлова 3, Эльдар Гусейнгулу оглу Мамедбейли4
1,2,з,4 Институт нефтехимических процессов Национальной академии наук
Азербайджана, Баку
1 ilgar.ayyubov@mail.ru
2
gulsum.mete@mail.ru ismayilova_s_ch@mail.ru
4elder_memmedbeyli@mail. ru
Автор, ответственный за переписку: Гюльсум Энвер гызы Гаджиева, gulsum.mete@mail.ru
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АКТИВНЫЕ ПИПЕРАЗИНСОДЕРЖАЩИЕ ОСНОВАНИЯ МАННИХА
Аннотация. В представленной статье представлены результаты исследований в области синтеза и изучение биологически активных свойств пиперазин-содержащих оснований Манниха. Показано, что наиболее широко используемым методом получения этих соединений является трехкомпонентная реакция аминометилирования. Отмечается наличие высокой биологической активности пиперазин содержащих оснований Манниха.
Ключевые слова: основания Манниха, пиперазин, трехкомпонентная реакция аминометилирования
♦ ♦ ♦ 1 2
Kamala Musa gizi Efendiyeva , Gulsum Enver gizi Hajiyeva , Samira Vaqif gizi
Ismayilova3, Eldar Huseyngulu oglu Mammadbayli4
1,2's'4 Institute of petrochemical processes of Azerbaijan National academy of sciences, Baku
1ilgar.ayyubov@mail.ru
2gulsum.mete@mail.ru
3
ismayilova_s_ch@mail.ru
4 elder_memmedbeyli@mail.ru
Corresponding author: Hajiyeva Gulsum Enver gizi, gulsum.mete@mail.ru
BIOLOGICALLY ACTIVE PIPERAZINE-CONTAINING MANNICH BASES
Abstract. This article presents the results of research in the field of synthesis and the study of the biologically active properties of piperazine-containing Mannich bases. It has been shown that the most widely used method for the preparation of these compounds is the three-component aminomethylation reaction. The presence of high biological activity of piperazine-containing Mannich bases is noted.
Keywords: Mannich bases, piperazine, three-component aminomethylation reaction
Пиперазин является ярким представителем гетероциклических аминов и обладает всеми свойствами вторичных аминов. Пиперазин и его производные являются широко используемыми аминами в реакции аминометилирования, большая часть которых проявляют биологическую активность или входят в состав лекарственных препаратов. В этой статье представлены результаты исследований в области синтеза и изучения свойств пиперазинсодержащих оснований Манниха, а также показаны результаты собственных исследований авторов.
©Эфендиева К.М., Гаджиева Г.Э., Исмайлова С.В., Мамедбейли Э.Г., 2022
н
Так, в работе [1] реакция Манниха изатина с монозамещенными пиперазинами в
присутствии водного формальдегида была использована для синтеза новых, а также двух ранее описанных производных 1-пиперазинометилизатинов, которые затем были преобразованы в производные изоиндиго. Проведена оценка антимикробной активности полученных гетероциклов.
Алкалоиды изохинолина обладают разносторонней биологической активностью [2]. В исследованиях авторы были предприняты попытки по улучшению структурно важной части изохинолинового алкалоида берберина путем замещения различных пиперазиновых фрагментов, несущих дизамещенные электроноакцепторные и электронодонорные группы, на бербериновое ядро посредством реакции Манниха. Полученные новые пиперазинсодержащие изохинолиновые производные берберина были испытаны на антиоксидантную, а также противоопухолевую активность в отношении клеточных линий рака шейки матки HeLa. Кроме того, была проведена проверка цитотоксической природы аддуктов по отношению к клеточным линиям почки собак Madin-Darby. Получены хорошие результаты, что создает предпосылки для использования синтезированных оснований Манниха в медицинской практике.
В еще одной работе [3] была представлена новая серия оснований Манниха аналогов берберина, связанных с пиперазином, для проверки антиоксидантного и противоракового потенциала полученных аналогов. Алкоксигруппа в положении ^9 берберина была преобразована в гидроксильную функциональность для повышения способности конечных каркасов связываться с мишенью действия лекарственного средства в основном за счет гидрофобного эффекта и эффекта конъюгации, тогда как функциональность основания Манниха была введена в положение ^12 берберина. Каркасы были исследованы на предмет их антиоксидантного потенциала улавливания свободных радикалов в спектральных анализах. Авторы по результатам биоанализа констатировали, что синтезированные аналоги являются двойными активными агентами в качестве поглотителей активных форм кислорода и ингибиторов раковых клеток, поскольку соединения с функциональной группой галогена имеют в целом высокий фармакологический потенциал.
Изучена биологическая активность пиперазина и ацетиленовых соединений, полученных из вторичных аминов, таких как пиперидин и морфолин. Показано, что синтезированные ацетиленовые амины являются соединениями очень важного класса из-за их фармакологических свойств, низкой токсичности и быстрого всасывания организмом. Более того, эти соединения являются электроннобогащенными и легко связываются с рецептором белка. Синтез этих аддуктов осуществлен на основе реакции Манниха замещенных пропинов и бутинов с замещенным пиперазином и параформальдегидом в присутствии хлорида меди в качестве катализатора. Все полученные соединения охарактеризованы элементным анализом, физическими данными и спектроскопическими методами (ИК, ^-ЯМР) [4].
Ряд фтор- и пиперазинсодержащих производных 1,2,4-триазолтиона синтезирован на основе реакции Манниха промежуточных продуктов триазола с различными замещенными пиперазинами и формальдегидом с высокими выходами [5]. Структуры полученных
1 13
соединений подтверждены методами ИК, H ЯМР, C ЯМР и элементным анализом. Предварительные биоанализы синтезированных 17 новых соединений показали, что некоторые из них обладают значительной фунгицидной активностью в отношении Cercospora arachidicola, Physalospora piricola и Rhizoctonia cerealis в дозе 50 мг /мл. Реакция протекает при температуре 80С в течение 24 ч. в среде этанола.
В работе [6] тринадцать 3-гидрокси-6-метил-2-замещенных производных 4 H-пиран-4-она были синтезированы для оценки их потенциальной противосудорожной активности. Основания Манниха получали реакцией замещенных производных пиперазина с алломальтолом и формалином. Строение синтезированных соединений подтверждено методами ИК, ^-ЯМР и элементным анализом. Их противосудорожная активность определялась in vivo с помощью максимального электрошока (MES), подкожного введения метразола (scMet) и тестов на токсичность ротора при неврологических нарушениях. Антимикробная активность синтезированных соединений была исследована in vitro в отношении некоторых бактерий и грибов с использованием метода микробульона. Авторы отмечают, что 3-гидрокси-6-метил-2- [4- (2-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-илметил]-4 #-пиран-4-он был наиболее активен в тесте scMet для всех доз через четыре часа и для дозы 300 мг/кг через полчаса. Аддукт 2-[4-(4-хлор-фенил)-пиперазин-1-илметил]-3-гидрокси-6-метил-4 #-пиран-4-он защищает от MES, тогда как его 2-хлорфенильное производное не имеет таких свойств. Анализируя результаты противогрибковой активности, было установлено, что синтезированные соединения обладают активностью против всех грибов.
Синтез ^№-бис(антипирил-4-метил)-пиперазина (BAMP) основания Манниха, его кристаллическая структура, а также синтез и кристаллическая структура комплекса меди Cu(BAMP)(ClO4)2 c триклинной симметрией описаны в работе [7]. Показано, что атом меди (II) пятикоординирован двумя атомами азота, принадлежащими пиперазиновому кольцу, и атомами кислорода антипириновых фрагментов. Показано, что подобный хелатный комплекс обладает рядом ценных свойств, в том числе и биологической активностью.
В работе [8] новые основания Манниха 2-(4-гидрокси-3-метокси-5- ((замещенный пиперазин-1 -ил)метил)бензилиден)-2,3 -дигидро-1 H-инден- 1-он и 2-(3-
((замещенный)пиперазин-1 -ил)метил)-4-гидрокси-5-метоксибензилиден)-2,3-дигидро-1H-инден-1-он были синтезированы по реакции аминометилирования производного ванилина -халкона (2-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)индан-1-он), параформальдегида и вторичного амина, в том числе пиперазина в мольном соотношении 1: 1,2: 1. Аминовая часть была изменена на N-метилпиперазин (1), N-фенилпиперазин (2), N-бензилпиперазин (3), 1-(2-метоксифенил)пиперазин (4), 1-(3-метоксифенил)пиперазин (5), 1-(2-фторфенил)пиперазин (6), 1-(4-фторфенил) пиперазин (7) и 1-(3-трифторметил)фенилпиперазин (8). Соединения были оценены с точки зрения цитотоксического/противоопухолевого и ингибирующего эффектов. Согласно полученным результатам, соединения 2 и 8 имели наивысшие значения эффективности избирательной экспрессии (PSE) (60,6 и 19,2 соответственно). С другой стороны, соединения 3 (Ki = 209,6 ± 70,2 пМ) и 5 (Ki = 342,66 ± 63,72 пМ) имели самую низкую Ki в экспериментах по ингибированию СА в отношении hCA I и hCA II, соответственно. Авторы заключили, что соединения 2 (с цитотоксической / противоопухолевой активностью), 3 (с активностью ингибирования hCA I) и 5 (с ингибирующей активностью hCA II) могут быть ведущими соединениями в исследованиях для дальнейших разработок и оценок.
Xnwn им Oindinnm »['ЮН. ION NaOH. Kl, blCH.CN. 200 Wan. IWC, liJbjrr N McQyl |Il Ftoiyl <lk. Bcn/vl iJl 2-Mcdwuyftlaiyl (4k, 3 МяЬм^ЮТ)! (51. 2Fliaxcphc«yl 1*1. < ibjnfn^wmi (Ti. Jk ГпЛислядеЬуНрклу! («I
Cообщается [9] о трехкомпонентном синтезе новых хиральных бензимидазольных оснований Манниха путем реакции аминометилирования между бензимидазолом, 30%-ным водным раствором формальдегида и амином, а также о биологической оценке и DFT-
1 13
исследованиях новых соединений. 1 H-ЯМР, ^-ЯМР, FTIR -спектры и элементный анализ подтверждают структуру новых оснований Манниха. Все синтезированные соединения были испытаны качественными и количественными методами на их антибактериальную активность in vitro в отношении 4 штаммов бактерий. Исследования методом DFT проводились с использованием программы GAMESS 2012, а анализ HOMO-LUMO позволил рассчитать электронные и структурные параметры киральных оснований Манниха. Геометрия 1 -метилпиперазина, накопленные заряды на атомах Малликана двух гетероатомов и метила, а также значение глобального индекса электрофильности (ю = 0,0527) молекулы коррелируют с его хорошей антимикробной активностью. Было обнаружено, что присутствие насыщенных гетероциклов в молекуле амина, 1-метилпиперазина и морфолина, соответственно, способствует повышенной биологической активности по сравнению с ароматическими аминоаналогами, дифениламино-, 4-нитроамино- и 4-аминобензойной кислотой. Показана высокая биологическая активность синтезированных соединений.
Был получен новый класс оснований Манниха - производных 2-амино-Ш-бензимидазола конденсацией оснований Шиффа или 2-бензиламинобензимидазолов с выбранными вторичными аминами ( морфолином, пиперидином, N-метилпиперазином, N-фенилпиперазином, 1- (2-пиридил)пиперазином, 1-(2-метоксифенил)пиперазином, 1-(2-пиримидинил) пиперазином) и формальдегидом в этаноле [10]. Производные пиримидобензимидазола были синтезированы в реакциях основания Шиффа с выбранными соединениями, содержащими активные метиленовая группа: ацетилацетон, бензоилацетон и малононитрил. Структуры синтезированных соединений подтверждены результатами
1 13
элементарного анализа и спектрами ИК, 1H- и C-ЯМР. Продукты представляют интерес для биологических исследований и могут быть субстратами для дальнейшего синтеза. Все соединения были проверены против клеток человеческого лейкоза MV4-11, а затем наиболее активные из них были протестированы в отношении человеческих клеток рака груди T47D и легкого A549, а также нормальные фибробласты мыши (BALB/3T3). Цисплатин был контрольным препаратом. Показано, что производные пиперазина обладают высокой биологической активностью [10].
В работе [11] получены два новых основания Манниха - 5-метил—2((4-пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил)ментилфенол и 5-метил-2-((4-(4-нитрофенил)пиперазин-1 -
ил)метил)фенол и структурно охарактеризованы методами элементного анализа, ИК-, УФ, ЯМР-спектроскопии, а также Х-лучевой дифракции. Исследована их биологическая активность в отношении различных микроорганизмов.
Синтезированы несколько новых производных 4,5-замещенных-2,4-дигидро-3Н-1,»,4-триазол-3-она и 3-(4-метилфенил)-(1,2,4)-тиазоло(3,4-b)-1,3-бензоксазола на основе реакции Манниха различных эфиров этоксикарбонилгидразона с различными аминами. На их основе получены производные основания Манниха с участием морфолина и метилпиперазина в качестве аминного компонента. Осуществлен скрининг на их антимикробную активность в
отношении различных микроорганизмов и показана их высокая биологическая активность [12].
Ацетиленовые амины представляют собой очень важный класс соединений из-за их фармакологических свойств, таких как активность, низкая токсичность и легкость всасывания из организма [13]. Более того, эти соединения богаты электронами и легко связываются с рецепторным белком. Ряд фармакологически важных ацетиленовых аминов, полученных из пиперазина, с ожидаемой активностью в качестве антагониста оксотреморина, был синтезирован посредством реакции Манниха. Соединения получают реакцией пара-ароматических замещенных пропинов с производными пиперазина и формальдегидом в присутствии хлорида меди в качестве катализатора. Все полученные соединения охарактеризованы методами элементного анализа и спектроскопии, показана высокая антимикробная активность этих соединений
Ряд структурных соединений 3-гидрокси-6-метил-2-((4-замещенный пиперазин-1-ил)метил)-4H-пиран-4-он был синтезирован взаимодействием 5-гидрокси-2-метил-4H-пиран-4-он с подходящими производными пиперазина с использованием реакции Манниха. Антибактериальная активность соединений в отношении E. coli, S. paratyphi, S. flexneri, E. gergoviae и M. smegmatis оценивали in vitro с использованием метода разведения в бульоне для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Кроме того, их ингибирующее действие на фермент ДНК-гиразу оценивали с помощью метода суперспирализации ДНК-гиразы. Синтезированных соединения показали значение МИК 4 мкг/мл для M. smegmatis, Предложено применение этих соединений для дальнейшего тестирования видов Mycobacterium и ингибирования топоизомеразы II [14].
Целью исследования [15] было оценить влияние четырех комплексов никеля (II) с лигандами, содержащими антипириновый фрагмент N,N'-6to (4-антипирилметил) пиперазин (BAMP) или NN'-тетра- (антипирил-1- метил) -1,2-диаминоэтан (ТАМЕН) на жизнеспособность и пролиферацию культивируемых раковых клеток человека. В качестве модельных систем использовали следующие постоянные клеточные линии: MCF-7 (рак молочной железы люминального типа A), SKBR-3 (Her2 - положительный рак молочной железы), Caco-2 (колоректальная аденокарцинома), HepG2 (гепатоцеллюлярный рак), 8MGBA (мультиформная глиобластома). Исследования проводились с помощью МТТ-теста и анализа цитотоксичности поглощения нейтрального красного (в краткосрочных экспериментах, 24-72 часа, с монослойными культурами) и колониеобразующего метода (в длительных экспериментах, 20 дней, с 3D колониями раковых клеток). Полученные результаты показывают, чтосинтезированные комплексы обладают ярко выраженной цитотоксичностью.
В работе [16] описан синтез Манниховых оснований кумарина с применением реакции аминометилирования 7-гидрокси-4-метилкумарина с использованием обычной, а также микроволновой технологии для сравнения осуществимости, времени реакции и выхода продукта. Для этого 7-гидрокси-4-метилкумарин был получен с использованием конденсации Пехмана, а Манниха были синтезированы взаимодействием последнего с различными вторичными аминами, в том числе пиперазином. Сравнение традиционных и микроволновых методов продемонстрировали, что микроволновый синтез более удобен и проще; метод с лучшим выходом аддукта и меньшим образованием побочных продуктов по сравнению с обычным методом синтеза.
Исходя из фуран-2-карбогидразида, получены три новых производных 1,3,4-оксадиазола, 1,3-тиазолидина и 1,2,4-триазола. Затем 1,2,4-триазольное соединение превращали в соответствующие основания Манниха с использованием нескольких вторичных аминов, включая пиперидин, пиперазин, морфолин или тиоморфолиновый фрагмент. Показана их высокая антимикробная активность [17].
В работе [18] сообщается о восстановительном аминировании 2-(трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида 3-метокисанилином, приводящем к N-(2-(третбутилдиметилсилил)окси)этил)-3-метоксианилинам, который в дальнейшем при
взаимодействии с 1-замещенным ацетиленом и формальдегидом в присутствии катализатора иодида меди образует пропаргиламин, содержащего силилокси-группы. При его обработке хлоридом олова получают пропаргиламин с гидрокси-группой. На его основе были синтезированы 3,5-дизамещенные пиперазины, содержащие триазольный фрагмент по реакции Mанниха. Синтезированные основания Mанниха были охарактеризованы методами ИК- и ЯMР-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также была изучена его антимикробная активность.
Серия оснований Mанниха замещенных производных пиперазина были синтезированы с помощью реакции аминометилирования. Соединения оценивали на противосудорожную активность с использованием подкожного пентилентетразола (ПЗТ), индуцированного методы максимального электрошока (MES). Авторы показали, что все соединения продемонстрировали значительную защиту от припадков, вызванных ПЗТ. В анализе, индуцированном MES аддукты показали хорошую защиту от судорог, вызванных шоком, но все они оказались менее активными, чем фенитоин, использованный в качестве эталона [19].
Ряд новых фуран/тиофен и пиперазин-содержащих 1,2,4-триазоловых оснований Mанниха и бис(1,2,4-триазол)овых оснований Mанниха были синтезированы с помощью реакции Mанниха с триазольными основаниями Шиффа, различными производными пиперазина и формальдегидом в качестве промежуточных продуктов с хорошими выходами
1 13
[20]. Их структуры охарактеризованы методами ЯMР Н, ЯMР С, ИК и элементным анализом. Предварительный биоанализ показал, что большинство соединений проявляют значительную фунгицидную активность in vitro и in vivo в отношении нескольких тестируемых грибов. Среди 32 новых соединений трифторметилсодержащие соединения показали более высокую активность, чем метилсодержащие. Некоторые синтезированные соединения были сопоставимы с некоторыми коммерческими фунгицидами против различных грибов и могут быть дополнительно оптимизированы по структуре. Mежду тем, несколько соединений показали хорошую гербицидную активность против Brassica campestris при 100 мкг/мл и ингибирующую активность KARI при 200 мкг/мл. Однако в предварительных исследованиях соединения проявляли слабую инсектицидную активность против восточного сованного червя при концентрации 200 мкг/мл. Авторы отмечают, что полученные результаты исследования предоставят полезную информацию для разработки и открытия новых агрохимикатов с новыми гетероциклическими структурами.
Были проведены сравнительные исследования антигельминтных свойств 15 синтезированных аминобензилированных оснований Mанниха, несущих N-метилпиперазин, с использованием индийских дождевых червей Pheritima Posthuma против цитрата пиперазина в качестве стандартного образца. Были исследованы три концентрации каждого соединения (0,1, 0,2, 0,3% мас.) для определения паралича и времени гибели червей. Показано, что синтезированные соединения проявляют значительную антигельминтную активность, проверенных против глистов, по сравнению со стандартным лекарственным средством [21].
В этом исследовании представлены синтез, антипролиферативная и антимикробная оценка новой серии производных оснований Mанниха, содержащих 1,2,4-триазольную систему. Были приготовлены новые соединения реакцией 4,5-дизамещенных 1,2,4-триазол-3-тионов с формальдегидом и различными аминами. Строение полученных соединений
1 13
подтверждено с помощью методов 1H ЯMР, 13C ЯMР и элементного анализа. Двенадцать соединений были оценены на предмет их in vitro антипролиферативной активности против шести выбранных линий раковых клеток. Все синтезированные соединения были проверены на их антимикробную активность in vitro с использованием метода разведения в агаре. При этом 17 потенциально активных соединений, их антибактериальная активность подтверждена на основании M^HK (минимальная ингибирующая концентрация) методом микроразбавления бульона с использованием эталонных грамположительных и грамотрицательных штаммов бактерий [22].
Известно, что основания Манниха являются важным фармакофором или биоактивными веществами в синтезе различных потенциальных агентов, которые обладают различными терапевтическими действиями, такими как противоопухолевое, антипсихотическое, противосудорожное, противомалярийное, противовоспалительное, антибактериальное и т.д. В этой работе [23] конъюгация таких фрагментов, как 1,5-бензоксазепины и 1,5-бензотиазепины, с вторичными аминами, такими как пиперазин, метилпиперазин и морфолин, проводилась для изучения биоактивности некоторых оснований Манниха. Авторы поставили целью синтез, характеристику и определение взаимосвязи структурной активности и противосудорожной активности оснований Манниха производных 1,5-бензотиазепина и 1,5-бензоксазепина с пиперазиновым фрагментом. Все производные синтезировали в три этапа. На первой стадии замещенный 4-гидроксихалконилбензол был синтезирован взаимодействием 4-гидроксиацетофенона и замещенного бензальдегида в присутствии гидроксида калия. На втором этапе 2,3-дигидро-1,5-бензотиазепины и 2,3-дигидро-1,5-бензоксазепины были синтезированы взаимодействием 2-тио/ аминофенола с халконами в присутствии ледяной уксусной кислоты. На третьей стадии эти соединения, наконец, подверглись реакции Манниха с различными вторичными аминами с образованием вышеуказанных соединений. Все синтезированные производные были охарактеризованы и оценены на противосудорожную активность с использованием моделей MES (максимальный припадок, индуцированный электрошоком) и INH (судороги, индуцированные изониазидом). Было обнаружено, что синтезированные производные более активны в модели MES, чем в модели INH, при этом фенитоин и диазепам использовались как стандарты соответственно, причем механизм действия синтезированных соединений может быть аналогичен фенитоину. Было обнаружено, что соединение, содержащее метилпиперазин, в дозе 30 мг/кг является наиболее активным и многообещающим соединением в этой серии.
В работе [24] новые основания Манниха были получены путем обработки 2,4-дихлорбензальдегида, 2-аминопиридина, 2,4-динитрофенилгидразин с активным водородсодержащим соединением, таким как семикарбазид, тиомочевина и ацетофенон. Синтезированные соединения охарактеризованы спектральными методами (ИК, ЯМР'Н,
13
ЯМР С) и аналитическими методами, такими как элементный анализ и ТСХ). Синтезированные соединения были испытаны на антимикробную активность и были получены удовлетворительные результаты.
Синтез оснований Манниха №[1-(пипразинобензил) ацетамид, N-[1-(пипразинобензил)никотинамид, №[1-(пипразинобензил) бензамид, был осуществлен при микроволновом излучении. Показан хороший выход аддуктов и наличие антимикробных свойств в отношении различных микроорганизмов [25].
Серия трифторметилзамещенных 1,2,4-триазоловых оснований Манниха и бис(1,2,4-триазол)овых оснований Манниха, содержащих пиримидинил/пиперазиновые кольца посредством реакции Манниха, была синтезирована и охарактеризована инфракрасным (ИК), 1H ядерно-магнитным резонансный (ЯМР) и элементным анализом [26]. Фунгицидные тесты показали, что большинство синтезированных соединений обладают превосходной фунгицидной активностью. Среди 19 новых соединений некоторые показали превосходство над коммерческими фунгицидами Диметоморф, Тиофанатметил, Ипродион и Чжуншэнмицин. Некоторые соединения также показали благоприятную гербицидную активность в предварительных исследованиях. На основе сравнительного анализа молекулярного поля впоследствии были синтезированы пять новых соединений, их активность была оценена достаточно точно, а некоторые соединения проявили хорошую фунгицидную активность против Pseudoperonospora cubensis.
Ряд новых соединений был синтезирован реакцией Манниха на основе новых промежуточных соединений триазольного основания Шиффа, замещенного пиперазина и формальдегида в мягких условиях с отличными выходами. Было установлено, что кристаллическая структура соединения показывает конформацию кресла пиперазинового
кольца и ^-конфигурацию двойной связи C= N. Результаты биоанализа показали, что большинство синтезированных соединений проявляли превосходную ингибирующую активность in vitro и более широкий спектр против нескольких растительных грибов и были более эффективными, чем контрольный Триадимефон. Некоторые соединения также проявляли благоприятную противогрибковую активность in vivo. Обсуждалась взаимосвязь между структурами и биологической активностью соединений. Кроме того, эмпирический расчет, основанный на данных о противогрибковой активности полученных соединений против R. cerealis, был выполнен для создания модели 3D-QSAR, которая показала, что стерические и электростатические поля были двумя наиболее важными факторами, влияющими на биологическую активность соединений. Настоящая работа предоставит важную информацию для руководства оптимизацией таких новых структур для разработки новых агрохимикатов с более высокой противогрибковой активностью [27].
Отмечается, что хинолоны - это органические соединения, которые действуют против фермента ДНК-гиразы, топоизомеразы типа II. Норфлоксацин является одним из таких хинолонов, который характеризуется пиперазиновой составляющей в положении C-7. Этот фрагмент играет важную роль в определении антибактериального спектра и активности и служит сайтом, который может подвергаться значительной модификации [28]. Основания N-Манниха оказались потенциальными кандидатами в пролекарства на основе амидов, производных мочевины, имидов и аминов. Доказано, что это универсальная основа в современных приложениях органической химии. Основания Манниха с N-4 замещенными пиперазинсодержащими фрагментами были биологически активными. Авторы разработали и синтезировали новую серию оснований Манниха норфлоксацина как традиционным, так и микроволновым методом их взаимодействия с изатином и различными ароматическими
1 13
альдегидами. Их химическая структура подтверждена методами ИК, H ЯМР и C ЯМР спектроскопии и оценена на антибактериальную активность методом диффузии в лунках агара. Оценка антимикробного действия была проведена против грамположительных бактерий B. subtilis и грамотрицательных бактерий E. coli. Многие из испытанных соединений показали многообещающую активность.
Различные вторичные и первичные амины были превращены в бис-индолиловые основания Манниха с хорошим или отличным выходами в результате реакции аминометилирования с индолом и глутаральдегидом. Ожидаемые бис-индолиловые основания Манниха были получены с использованием гексагидрата пиперазина и 4,4'-триметилендипиперидина. Между тем, использование первичных аминов, фенилгидразина, аминокислот и первичных диаминов приводит к соответствующим бис-индолил-1,2,6-тризамещенным пиперидинам, и индолилхинолизин и дибисиндолил-1,2,6-тризамещенным пиперидинам. Шесть синтезированных бис-индолиловых оснований Манниха были подвергнуты скринингу на антипролиферативную активность в отношении трех линий опухолевых клеток человека, представляющие различные типы опухолей: клетки аденокарциномы молочной железы (MCF-7), немелкий рак легкого клетки (NCI-H460) и раковые клетки центральной нервной системы (ЦНС) (SF-268). Пиперазиновые соединения показали лучший и самый высокий ингибирующий эффект против всех трех протестированных линий опухолевых клеток с ингибированием 50% концентрации [29].
Основание Манниха, содержащее структурные единицы ципрофлоксацина и койевой кислоты, получали и оценивали противоопухолевую активность. Повышение противоопухолевой активности наблюдалось как для основания Манниха (IC50: 103,3 ± 5,0 мкМ для HepG2, 87,9 ± 8,0 мкМ для клеток HCT-116), так и его медного комплекса (IC50: 11,5 ± 1,8 мкМ для HepG2, 44,4 ± 2,5 мкМ для клетки HCT-116) по сравнению с ципрофлоксацином и койевой кислотой. Механистические исследования с помощью ОТ-ПЦР, анализа клеточного цикла, измерения потенциала митохондриальной мембраны, ингибирования топоизомеразы и молекулярного стыковки показали, что существует другой молекулярный механизм между основанием Манниха и его медным комплексом. Цитотоксичность основания Манниха была связана с апоптозом, остановкой клеточного
цикла, деполяризацией митохондриальной мембраны и более слабым ингибированием топоизомеразы II, но комплекс меди проявлял свою цитотоксичность в основном за счет двойного ингибирования топоизомеразы, особенно стабилизации промежуточного продукта расщепления комплекса ДНК-топоизомераза [30].
^^газированны пиоглитазоновые основания Манниха с высокими выходами и охарактеризованы элементным анализом, данными ИК- и ЯМР-спектроскопии. За ходом реакции следили на пластинах TLC Silica. Полученные основания содержали пирролидиновый, пиперазиновый и пиперидиновый фрагменты. Отмечается их высокая антимикробная активность [31].
В работе [32] синтезирована серия производных 3-[(4-замещенный пиперазин-1-ил) метил] -Ш-индола и их структуры подтверждены спектральным анализом. Все соединения были протестированы на их цитотоксическую активность in vitro против 3 линий опухолевых клеток человека: печени человека (HUH7), груди (MCF7) и толстой кишки (HCT116). Большинство синтезированных соединений показали значительную цитотоксичность в отношении печени и толстой кишки линии раковых клеток с более низкими концентрациями IC50, чем у стандартного препарата 5-фторурацила. Соединение с 3,4-дихлорфенильным заместителем в пиперазиновом кольце было наиболее активным в подавлении роста всех испытанных раковых клеток.
Новая серия производных бензимидазола синтезирована посредством конденсации 2-замещенных бензимидазолов с первичными и/или вторичными в этаноле с образованием N-содержащих оснований Манниха Полученные соединения были охарактеризованы методами ИК, УФ, ЯМР. Авторы отмечают наличие высокой противовоспалительной активности синтезированных соединений [33].
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Andrei V., Bogdanov, Albina M. Vazykhova, Nadezhda R. Khasiyatullina, Dmitry B. Krivolapov New N-Mannich bases obtained from isatin and piperazine derivatives: the synthesis and evaluation of antimicrobial activity // Chemistry of Heterocyclic Compounds , 2016, Vol. 52, pp.25-30
2. Bhupendra Mistry, Young-Soo Keum, Rafi Noorzai, Enkhtaivan Gansukh Synthesis of piperazine based N-Mannich bases of berberine and their antioxidant and anticancer evaluations // Journal of the Iranian Chemical Society, 2016, Vol. 13, pp.531-539
3. Mistry B, Patel R.V., Keum Y.S., Kim D.H. Synthesis of N-Mannich bases of berberine linking piperazine moieties revealing anticancer and antioxidant effects // Saudi J Biol Sci., 2017; Vol.24, N 1, pp.36-44.
4. Afraa S. Shihab, Al. Zawbaei Synthesis of Some New Mannich Bases Containing Acetylenic Amines Derived from Piperazine // Diyala Journal of Pure Science , 2015, Vol. 11, N 2, pp. 68-83
5. Li-Yuan Zhang, Bao-Lei Wang, Yi-Zhou Zhan, Yan Zhang, Xiao Zhang Synthesis and biological activities of some fluorine- and piperazine-containing 1,2,4-triazole thione derivatives // Chinese Chemical Letters, 2016, Vol. 27, pp. 163-167.
6. Mutlu Dilsiz Aytemir, Ünsal Qali§, Meral Özalp Synthesis and Evaluation of Anticonvulsant and Antimicrobial Activities of 3-Hydroxy-6-methyl-2-substituted 4H-Pyran-4-one Derivatives // Archiv der Pharmazie, 2020? Vol. 337, N5, pp. 281-288.
7. Otilia Costisor-, Ramona Tudose-, Ingo Pantenburg, Gerd Meyer A New Copper (II) Complex with the N,N'-Bis(antipyryl-4-methyl)-piperazine (BAMP) Ligand: [Cu(BAMP)](ClO4)2 // Zeitschrift für Naturforschung B, 2014, Vol. 57, Issue 12, рр. 25-29.
8. Halise Inci Gula, Mehtap Tugraka, Mustafa Gulb, Sertac Mazlumoglua New phenolic Mannich bases with piperazines and their bioactivities // Bioorganic Chemistry, 2019, Vol. 90, pp.1-8.
9. Maria Marinescu, Ludmila Otilia Cinteza, George Iuliu Marton, Mariana-Carmen Chifiriuc Synthesis, density functional theory study and in vitro antimicrobial evaluation of new benzimidazole Mannich bases // BMC Chemistry, 2020,Vol. 14, N 45, pp. 78-84.
10. Nowicka, A., Liszkiewicz H., Nawrocka W., Wietrzyk J. Synthrsis and in vitro antiproliferative activity of novel 2-arylideneaminobenzimidazole derivatives // Acta Poloniae Pharmaceutica Drug Research, 2015, Vol. 72, No. 5 pp. 951-963.
11. Ayeni A., Watkins G., Hosten E. Synthesis, characterization and crystal structures of two new phenolic Mannich bases // Bull. Chem. Soc. Ethiop., 2019, Vol. 33, N 2, pp. 341-348.
12. Bektas H., Karaali N., Sahin D., Demirbas A. Synthesis and antimicrobial activities of some new 1,2,4-triazole derivatives // Molecules, 2010, Vol. 15, pp. 2427-2438.
13. Jawdat H. Abdul, Wahid Mahmood Synthesis and Characterization of Pharmacologically Important Acetylenic Amines Derived from Piperazine // Second Scientific Conference - Science College, 2012, Tikrit University, p.26.
14. Demet Us, Gurdal E., Berk B., Oktem S. 4H-Pyran-4-one derivatives:; leading molecule for preparation of compounds with antimycobacterial potential // Turk. J. Chem., 2009, Vol. 33, pp. 803-812.
15. Radostina Alexandrova, Tanya Zhivkova, Lora Dyakova, Reni Kalfin Effect of Nickel (II) Complexes with Mannich Bases on Viability and Proliferation of Human Cancer Cells // Acta morphologica et anthropologica, 2018, Vol. 25, N 1-2, pp. 67-73.
16. Yashumati R. Bhardwaj, Monika Chauhan , Ashutosh Pareek, Dharma Kishore Comparative Study of the Synthesis of 7-Hydroxy-4-Methyl Coumarin Mannich Bases by Conventional and Microwave Method // International Research Journal of Pure & Applied Chemistry, 2013, Vol. 3, N 3, pp. 250-256.
17. Serap Ba§oglu, Meltem Yolal, §. A. Karaoglu Design, synthesis and antimicrobial activities of some azole derivatives // Acta poloniae pharmaceutica, 2013, N 4, pp. 41-48.
18. Chandrasekhar T., Kumar V., Jagan N., Reddy B. Synhtesis and characterization of new piperazine fused triazoles // Indian Journal of Chemistry, 2015, Vol. 54B, pp. 103-109.
19. Prasanthi G. Synthesis and evaluation of Mannich bases of substituted piperazine derivatives as anticonvulsive agents // Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 2014, Vol. 5, N 1, pp. 1475-1479.
20. Baolei Wang, Yanxia Shi, Yizhou Zhan, Liyuan Zhang Synthesis and Biological Activity of Novel Furan/Thiophene and Piperazine-Containing (Bis)1,2,4-triazole Mannich Bases //Chinese Journal of Chemistry, 2015, Vol. 33, N 10, pp. 1124-1134.
21. Chaluvaraju C., K. Bhat Studies on the anthelmintic property of aminobenzylated Mannich bases // Journal of Young Pharmacists, 2011, Vol. 3, Issue 3, pp. 98-103.
22. Lukasz Popiolek, Jolanta Rzymowska, Urszula Kosikowska, Anna Hordyjewska, (2014) Synthesis, antiproliferative and antimicrobial activity of new Mannich bases bearing 1,2,4-triazole moiety // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2014, Vol. 29, N 6, pp.786-795.
23. Amit K. Keshari, Aseem Tewari, Shweta S. Verma, Shailendra K. Saraf Novel Mannichbases as Potential Anticonvulsants: Syntheses, Characterization and Biological Evaluation // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2017, Vol. 17, Issue 3, pp. 219-228.
24. C. Murugesan, A. Asrar Ahamed, M. Mohamed Sihabudeen* Synthesis, characterization and antimicrobial activity of new Mannich base // Der Chemica Sinica, 2014, Vol. 5,. N 1, pp.18-21
25. P. Saravanan, S. Ananda Kumar Microwave Mediated Synthesis of some Mannich Bases and their Antibacterial activity // Int.J.Curr.Microbiol.App.Sci, 2013, Vol. 2, N 2, pp.76-79.
26. Wang Bao-Lei; Shi Yan-Xia; Ma Yi; Liu Synthesis and Biological Activity of Some Novel Trifluoromethyl-Substituted 1,2,4-Triazole and Bis(1,2,4-Triazole) Mannich Bases Containing Piperazine Rings // AGRIS, 2013, Vol. 56, N 9, pp. 5515-5522.
27. Yan Zhang, Yi-Zhou Zhan, Yi Ma, Xue-Wen Hua, Wei Wei Synthesis, crystal structure and 3D-QSAR studies of antifungal (bis-) 1,2,4-triazole Mannich bases containing furyl and substituted piperazine moieties // CCL, 2018, Vol. 29, Issue 3, pp.441-446.
28. Gangrade D. M., Waghmare N. N. Synthesis of Mannich bases of norfloxacin conventional and microwave assisted synthesis // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Researches - 2017, VOL. 9, PP. 341-349.
29. Mardia T El Sayed, Hoda AR Hussein , Khadiga M Ahmed , Nehal A Hamdy Synthesis and antiproliferative activity of various novel indole Mannich bases // Adv. Mod. Oncol. Res., 2015, Vol.1, N 2, pp.104—111.
30. Yun Fu, Yingli Yang, Sufeng Zhou, Youxun Liu Ciprofloxacin containing Mannich base and its copper complex induce antitumor activity via different mechanism of action // International Journal of Oncology, 2014, Vol 45, N 5, pp. 2092-2100
31. Ramit Kapoor, Pooja Mittal, Gagandeep Kaur, Archana Sharma Synthesis of novel Mannich bases of pioglitiazone using pharmacologically active secondary amines // Plant Archives 2020, Vol. 20, N 1, pp. 472-475.
32.Yuksel Y., Irem D., Reng" C. Design, synthesis, and biological evaluation of indole-based 1,4-disubstituted piperazines as cytotoxic agents // Turk. J. Chem., 2012, Vol. 36, pp. 515 — 525.
33. Rajasekhar S., Neelima G., Chandha K., Guhasekaran V. Desigh, synthesis, characterization and anti-inflammatory activity of some novel benzimidazole derivatives // J.Res.Pharm.Sci., 2015, Vol. 6, N 2, pp. 115-118.
Информация об авторах К.М. Эфендиева - старший научный сотрудник лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» НАНА.
Г.Э. Гаджиева — старший научный сотрудник лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» НАНА.
С.В. Исмайлова — научный сотрудник лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» НАНА.
Э.Г. Мамедбейли — доктор химических наук, проффессор, зав.лабораторией «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений Института нефтехимических процессов НАНА.
Information about the authors K.M. Efendiyeva— senior researcher laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamage" Institute of Petrochemical Processes of ANAS.
G.E. Hajiyeva — senior researcher laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamage" Institute of Petrochemical Processes of ANAS.
S.V. Ismayilova — researcher Laboratory "Study of antimicrobial properties and biodamage" Institute of Petrochemical Processes of ANAS.
E.H. Mammadbayli — doctor of chemical sciences chief researcher, head. laboratories Institute of petrochemical processes of ANAS.
