CC BY
25
Детская андрология и эндокринология
Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э.
Федеральное государственное бюджетное образовательное Для корреспонденции
учреждение высшего образования «Ростовский государст- Левкович Марина Аркадьевна -
венный медицинский университет» Министерства здраво- доктор медицинских наук, ведущий
охранения Российской Федерации, 344012, г. Ростов-на-Дону, ншутш мтрудмк^тд^ медик° Российская Федерация
биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 234-68-44 E-mail: xlma@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-8047-7148
Роль толл-подобных рецепторов и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением
Актуальность изучения влияния избыточной массы тела на формирование репродуктивной патологии обусловлена ростом гинекологической заболеваемости среди детей и подростков, что в немалой степени негативно влияет на демографические показатели. В работах последних лет установлена взаимосвязь между наличием ожирения, воспаления жировой ткани с формированием инсулинорезистентности. В исследовании изучена роль толл-подобных рецепторов (TLR) и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением. В 1-ю группу вошли 100 девочек-подростков с ожирением и олигоменореей; во 2-ю группу - 84 пациентки с ожирением без нарушения менструального цикла; в контрольную группу - 60 здоровых девушек-подростков с нормальным индексом массы тела и регулярным менструальным циклом. Определение аллельных вариантов генов TLR проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом с помощью тест-систем ГосНИИ генетики (Москва). Определение количества моноцитов, экспрессирующих TLR-2, TLR-4, TLR-6, проводили методом двухпараметрического фенотипирования, используя реагенты фирмы Caltag (США), Hycult Biotech (Нидерланды) FITC-меченые CD282+, CD284+, CD286+ и PE-меченые CD14+. У девочек-подростков с олигоменореей и ожирением выявлена ассоциация между формированием овариальной дисфункции на фоне ожирения и повышением количества моноцитов, экспрессирующих TLR-2, TLR-4, TLR-6. Носители аллеля Gly гена TLR-4 имеют более высокий риск развития инсулинорезистентности и нарушений менструального цикла, а генотип Asp/Asp является протективным, так как его встречаемость у пациенток с ожирением и олигоменореей ниже, чем у здоровых девочек и у пациенток с ожирением и регулярным менструальным циклом. Аллельные варианты гена TLR-4 в точках полиморфизма Asp299Gly могут являться генетическими маркерами риска формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением. Ключевые слова: девочки-подростки, овариальная дисфункция, TLR, полиморфизм генов TLR
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э. Роль толл-подобных рецепторов и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 64-72. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-64-72 Статья поступила в редакцию 27.08.2020. Принята в печать 07.09.2020.
Levkovich M.A., Andreeva V.O., Hoshabi K.E.
Rostov State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 344012, Rostov-on-Don, Russian Federation
The role of Toll-like receptors and polymorphism of their genes in the pathogenesis of ovarial dysfunction in adolescent girls with obesity
The relevance of studying the effect of overweight on the formation of reproductive pathology is due to the increase in gynecological morbidity among children and adolescents, which to a large extent negatively affects demographic indicators. The work of recent years has established the relationship between obesity, inflammation of adipose tissue and the formation of insulin resistance. The study investigated the role of Toll-like receptors (TLR) and their gene polymorphism in the pathogenesis of ovarian dysfunction in obese adolescent girls. 1st group included 100 adolescent girls with obesity and oligomenorrhea; 2nd group - 84 obese patients without menstrual irregularities; and the control group - 60 healthy adolescent girls with normal body mass index and regular menstrual cycle. Allelic variants of TLR genes were determined by the polymerase chain reaction method followed by restriction analysis using test systems from the State Research Institute of Genetics (Moscow). Determination of the number of monocytes expressing TLR-2, TLR-4, TLR-6 was carried out by the method of two-parameter phenotyping using reagents from Caltag (USA), HyCultbiotechnology (Netherlands) FITC-labeled CD282+, CD284+, CD286+ and PE-labeled CD14+. In adolescent girls with oligomenorrhea and obesity, an association was found between the formation of ovarian dysfunction against the background of obesity and an increase in the number of monocytes expressing TLR-2, TLR-4, TLR-6. Carriers of the Gly allele of the TLR-4 gene have a higher risk of developing insulin resistance and menstrual irregularities, and the Asp/Asp genotype is protective, since its occurrence in patients with obesity and oligomenorrhea is lower than in healthy girls and patients with obesity and a regular menstrual cycle. Allelic variants of the TLR-4 gene at the points of Asp299Gly polymorphism may be genetic markers of the risk of ovarian dysfunction in obese adolescent girls. Keywords: teenage girls, ovarian dysfunction, TLR, gene polymorphism TLR
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare the absence of conflict of interests.
For citation: Levkovich M.A., Andreeva V.O., Hoshabi K.E. The role of Toll-like receptors and their gene polymorphism in the pathogenesis of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (3): 64-72. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2020-16-3-64-72 (in Russian) Received 27.08.2020. Accepted 07.09.2020.
Актуальность изучения влияния избыточной массы тела на формирование репродуктивной патологии обусловлена ростом гинекологической заболеваемости среди детей и подростков, что в немалой степени негативно отражается на демографических показателях [1, 2]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о взаимосвязи иммунной и эндокринной функции жировой ткани. В последней происходят синтез и метаболизм стероидов, а также адипоцитокинов, которые, в свою очередь, участвуют в регуляции функции других эндокринных желез и в иммунных реакциях [3-5]. При ожирении происходит инфильтрация жировой ткани иммуно-компетентными клетками - лейкоцитами и макрофагами, что указывает на их участие в иммунных реакциях и получило название «феномен воспаления жировой ткани».
Хроническое воспаление жировой ткани при ожирении снижает чувствительность
к инсулину посредством активации рецепторов врожденного иммунитета - толл-подобных рецепторов (Toll-Like Receptor, TLR), в частности TLR-2 и TLR-4 [6]. Так, TLR-4 генерирует врожденные иммунные ответы на патогены, ингибирует действие инсулина путем активации провоспали-тельных киназ и системного высвобождения провоспалительных инсулинодесенси-билизирующих факторов [7, 8]. Дисбаланс в экспрессии TLR может приводить к различным типам воспалительных реакций. Кроме того, динамическое регулирование воспалительной активности и связанное с этим нарушение синтеза цитокинов мо-нонуклеарными клетками периферической крови у пациенток, страдающих ожирением, изучено мало.
В последние годы перспективным направлением является поиск маркеров формирования репродуктивной патологии среди аллелей генов иммунного ответа, в частности характера распределения ал-лельных вариантов генов TLR [9].
Полиморфизм генов, кодирующих экспрессию факторов неспецифической резистентности (TLR), приводит к изменению функций организма и, в свою очередь, к нарушению его иммунных реакций, усилению продукции провоспалительных ци-токинов, хемокинов и к дифференцировке в сторону иммуновоспалительного фенотипа. В этой связи актуален поиск маркеров развития овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением среди аллелей генов TLR.
Следовательно, на сегодняшний день актуален дальнейший поиск ранних диагностических маркеров формирования репродуктивной патологии, которая в пубертате проявляется нарушением менструального цикла, а это, в свою очередь, поможет оптимизировать алгоритм обследования и разработать методы лечения подростков с ожирением, страдающих нарушением менструального цикла.
Цель исследования - изучить роль TLR и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением.
Материал и методы
Исследование проведено на базе гинекологического и эндокринологического отделений, а также консультативной поликлиники ФГБУ РНИИАП Минздрава России с ноября 2015 г. по ноябрь 2017 г.
Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ РНИИАП Минздрава России. Включенные в исследование пациентки и их родители были информированы и дали свое письменное согласие на участие в исследовании. С целью формирования клинически однородных групп были разработаны критерии включения и исключения.
Критерии включения: возраст 15-17 лет; не менее 2 лет после менархе; информированное согласие пациентки на участие в исследовании.
Критерии исключения: наличие на момент исследования острого или обост-
рения хронического инфекционного заболевания; хромосомная или моногенная патология; тяжелая соматическая патология; опухоли яичников и надпочечников; возраст младше 15 и старше 18 лет; прием медикаментов, вызывающих нарушение стероидогенеза в яичниках и надпочечниках; заболевания, нарушающие стерои-догенез в яичниках и/или надпочечниках: сахарный диабет 1-го типа, гиперкорти-цизм, гиперпролактинемия, врожденная дисфункция коры надпочечников, болезнь Кушинга; пороки развития внутренних половых органов.
Для изучения роли нарушений врожденного иммунного ответа в генезе олигоме-нореи были сформированы 3 клинические группы: 1-я группа (n=100) SDS индекса массы тела (ИМТ) 2,0-2,5 (ожирение I степени - E66.0). Первичная олигоменорея (N91.3), вторичная олигоменорея (N91.4), вторичная аменорея (N91.1).
2-я группа (n=84) SDS ИМТ 2,0-2,5 (ожирение I степени - E66.0). Регулярный менструальный цикл.
В группу контроля вошли 60 девочек-подростков с SDS ИМТ -1,0...+1,0, регулярным менструальным циклом, обратившихся в консультативную поликлинику для проверки состояния здоровья, которые были отнесены к 1-2-й группе здоровья.
Анализ полиморфизма генов TLR-2, TLR-4 и TLR-6 проведен методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) с электрофоретической детекцией. Выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови проводили набором DIAtom™ DNA Prep100 по рекомендации фирмы-производителя (Центр молекулярной генетики, Российская Федерация). Аллельные варианты генов определяли методом ПЦР с последующим рестрикци-онным анализом и использованием тест-систем для молекулярно-генетического анализа, разработанными ГосНИИ генетики (Москва). ПЦР проводили при помощи программируемых термоциклеров
«ДНК-Технология» (Москва) и «PTC-220» (MJ Research, США) в соответствии с программой, разработанной производителем набора. Продукты амплификации и рестрикции разделяли в 6-7% недена-турирующем полиакриламидном (ПААГ) геле, приготовленном на трис-боратном буфере, в аппарате для вертикального электрофореза, окрашивали водным раствором бромистого этидия (0,5 мкг/мл), просматривали в ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе UltraLum (США) с использованием видеогель-документации (FlyVideo).
Определение количества моноцитов, экспрессирующих TLR, проводили методом двухпараметрического фенотипиро-вания, используя реагенты фирмы Caltag (США), HyCultbiotechnology (Нидерланды) FITC (изотиоцианат флуоресцеина) - меченые CD282+, CD284+, CD286+ и PE (фи-коэритрин)-меченые CD14+. Для удаления эритроцитов пробоподготовку проводили с использованием лизирующего раствора OptiLiseC фирмы Immunotex (Франция). Результаты учитывали на проточном цито-флюориметре BECKMAN COULTER EPICS XL-II (США), используя стандартные протоколы.
Математические и статистические методы, использованные при обработке данных. Файл данных формировался в среде Excel 2003 с разделением по анализируемым группам. Общая статистика была оценена с применением следующего формата результатов: медиана, интер-квартильный размах (Ме, Kv 75%, Kv 25%). Этот расчет проводили с использованием
возможностей Excel. Исследование различий данных для разных (несвязных) групп пациенток проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, а для зависимых (связных) групп - с использованием критерия Вилкоксона и пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для установления распределения генотипов соответственно закону Харди-Вайнберга использовали точный тест Фишера и х2. Для определения разницы в частоте генотипов и аллелей контроля и больных использовали логистическую регрессию с помощью он-лайн-калькулятора (http://ihg.gsf.de/cgi-bin/ hw/hwa1 .pl).
Результаты и обсуждение
Возраст пациенток 1-й группы в среднем составлял 15 (15,5; 15) лет, 2-й группы -15 (16; 14,5) лет, контрольной группы - 15 (16; 14) лет. Межгрупповые различия отсутствовали. Состав, возраст и антропометрическая характеристика групп представлены в табл. 1.
По антропометрическим характеристикам: рост, масса тела и ИМТ - пациентки 1-й и 2-й групп не различались (р=0,345). ИМТ у девочек из группы контроля был в 1,8 раза ниже, чем в 1-й и 2-й группах (р<0,05) и соответствовал групповым критериям включения [18,2 (19,2; 18)]. Оценку питания в 1-й, 2-й и в контрольной группах пациенток проводили согласно референсным значениям для девочек в возрасте 5-19 лет, предложенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 г. Согласно федеральным клиническим рекомендациям и рекомен-
Таблица 1. Уровень моноцитов периферической крови, экспрессирующих Т1_И, у пациенток клинических групп
Показатель Клиническая группа
1-я 2-я контроль
TLR-2, % (CD14+CD282+) 68,8 (58,6; 70,1)** 49,5 (44,1; 52,7) 44,9 (40,2; 50,3)
TLR-4, % (CD14+CD284+) 48,2 (45,2; 58,6) *♦ 33,5 (29,5; 38,3)* 20,2 (19,85; 22,9)
TLR-6, % (CD14+CD286+) 26,8 (20,3; 33,8) *♦ 18,3 (15,0; 24,7) 16,3 (14,3; 18,2)
Примечание. * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой (р<005); ♦ - достоверность различий между 1-й и 2-й группами (р<005).
дациям ВОЗ, ожирение у детей и подростков от 0 до 19 лет следует определять как ИМТ, равный или превышающий +2,0 SDS ИМТ, а избыточную массу тела - как ИМТ от +1,0 до +2,0 SDS ИМТ. Нормальная масса тела диагностируется при значениях ИМТ в пределах 1,0 SDS ИМТ [10]. ИМТ пациенток 1-й группы составлял 32,6 (34,8; 30,2) кг/м2 и соответствовал диагнозу «ожирение I степени» (Е66.0) - SDS ИМТ = 2,17. Во 2-й группе SDS ИМТ = 2,16, что также соответствовало диагнозу «ожирение I степени» (Е66.0) [32,4 (34,3; 31,2)] кг/м2. Как видно из представленных данных, пациентки из 1-й и 2-й групп были сопоставимы по росто-массовым показателям.
Ожирение связано с системным хроническим воспалением и резистентностью к инсулину. ЛЯ-2 и ЛЯ-4 были описаны как молекулярные связующие между сво-
бодными жирными кислотами, воспалением и врожденной иммунной системой, а ЛЯ-6 может образовывать гетеродимеры с ЛЯ-2 [11, 12, 13]. До сих пор не изучено, влияют ли изменения экспрессии ЛЯ-2, ЛЯ-4 и ЛЯ-6 и связанные с ними про-воспалительные цитокины на системное воспаление, которое вызывает индукцию инсулинорезистентности (ИР), поэтому мы определили изменения экспрессии ЛЯ-2, ЛЯ-4 и ЛЯ-6 на моноцитах у девочек-подростков исследуемых групп.
В 1-й группе количество моноцитов, экс-прессирующих ЛЯ-2 (CD14+CD282+), превышало показатели 2-й группы и группы контроля в 1,4 и 1,5 раза соответственно (р<0,05).
При анализе уровня моноцитов, экс-прессирующих ЛЯ-4 (CD14+CD284+), мы обнаружили, что показатели 1-й и 2-й групп превышали таковые в контрольной группе
Таблица 2. Распределение частот генотипов и аллелей ПН у пациенток клинических групп
Количество обследованных Клиническая группа
1-я(n=31) 2-я (n=26) контроль(n=23)
TLR-4 Asp299Gly Генотипы Asp/Asp 17 (54,8%)** 22 (84,6%) 20 (86,9%)
Asp/Gly 12 (38,7%) 4 (15,4%) 3 (13,0%)
Gly/Gly 2 (6,5%) 0,0 0
Аллели Asp 46 (74,2%)* 48 (92,3%) 43 (93,5%)
Gly 16 (25,8%)** 4 (7,7%) 3 (7,1%)
TLR-2 Arg753Gln Генотипы Arg/Arg 30 (96,8%) 24 (92,3%) 21 (91,3%)
Arg/Gln 1 (3,2%) 1 (3,8%) 1 (4,3%)
Gln/Gln 1 (3,2%) 1 (3,8%) 1 (4,3%)
Аллели Arg 61 (95,3%) 49 (94,2%) 43 (93,5%)
Gln 3 (4,7%) 3 (5,8%) 3 (6,5%)
TLR4 Thr399Ile Генотипы Thr/Thr 27 (87,1%) 23 (88,5%) 20 (86,9%)
Thr/Ile 3 (9,7%) 3 (11,5%) 3 (13,0%)
11 e/11 e 1 (3,2%) 0,0 0,0
Аллели Thr 57 (91,9%) 49 (94,2%) 43 (93,5%)
Ile 5 (8,1%) 3 (5,8%) 3 (6,5%)
TLR6 Ser249Pro Генотипы Ser/ Ser 13 (41,9%) 7 (26,9%) 11 (47,8%)
Ser/ Pro 8 (25,8%) 9 (34,6%) 10 (43,5%)
Pro/Pro 10 (32,3%) 10 (38,5%) 2 (8,7%)
Аллели Ser 34 (54,8%) 23 (44,2%) 32 (69,6%)
Pro 28 (45,2%) 29 (55,8%) 14 (30,4%)
Примечание. * - достоверность различий по сравнению с контролем (р<0,05); ♦ - достоверность различий по сравнению с пациентками 2-й группы.
90 80 70 60 50 40 302010 0
п
В
ш.
100 80 60 40 20
A/A A/G G/G ■ 1-я группа ■ 2-я группа □ Контроль
Рис. 1. Распределение генотипов Asp299Gly гена TLR-4 в клинических группах
■3L
0
А й
■ 1-я группа ■ 2-я группа □ Контроль
Рис. 2. Распределение аллелей Asp299Gly гена ЛЯ-4 в клинических группах
в 2,4 и 1,7 раза соответственно (р<0,05). Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-й группе.
При изучении количества моноцитов, экспрессирующих ЛЯ-6, было обнаружено, что у пациенток 1-й группы их уровень был достоверно выше, чем в контрольной и 2-й группе - в 1,5 и 1,4 раза соответственно (р<0,05) (см. табл. 1).
Уровни иммунологической реактивности закреплены генетически, а полиморфизм генов, кодирующих экспрессию ЛЯ, может приводить к усилению продукции провоспалительных цитокинов, хемокинов и дифференцировки в сторону иммуно-воспалительного фенотипа. Т1_Я является белком врожденной иммунной системы, предположительно опосредующим некоторые эффекты диеты с высоким содержанием жиров на развитие воспаления и ИР. Поскольку воспаление и ИР связаны с развитием овариальной дисфункции, генетические вариации ЛЯ могут влиять на взаимосвязь ожирения с нарушением менструального цикла. Полиморфизм генов, кодирующих экспрессию факторов неспецифической резистентности (Т1_Я), приводит к изменению его функций и, в свою очередь, к нарушению иммунных реакций организма. В этой связи актуален поиск маркеров разви-
тия овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением среди аллелей генов TLR.
В табл. 2 представлены результаты исследования частот генотипов и аллелей TLR у пациенток исследуемых групп.
Установлено, что в 1-й группе по сравнению с контрольной и 2-й группой частота генотипа Asp/Asp гена TLR-4 встречалась в 1,6 и 1,5 раза реже соответственно (односторонний критерий Фишера Р=0,017 при а=0,05 и Р=0,02 соответственно) (рис. 1).
Отношение шансов статистически значимо на уровне 5%, так как доверительный интервал не включает 1 [отношение рисков (ОР) 0,182; отношение шансов (ОШ) 0,045-0,742 и ОР 0,221; ОШ 0,061-0,793 соответственно].
Кроме того, частота аллеля Asp в этой группе была достоверно ниже, чем в контрольной (односторонний критерий Фишера Р=0,01043 при а=0,05) (рис. 2).
Отношение шансов статистически значимо на уровне 5%, так как доверительный интервал не включает 1 (ОР 0,201; ОШ 0,055-0,737), а аллеля Gly - достоверно выше, чем в контрольной и 2-й группе (Р=0,01043 при а=0,05 и Р=0,01339 при а=0,05 соответственно).
Проведенные исследования у девочек-подростков не выявили статистически
значимых различий в распределении частоты полиморфизмов ТИг3991!е гена ЛЯ-4, Seг249Pгo гена ЛЯ-6, Aгg753G!n гена Т1Я-2 между пациентками 1-й, 2-й и контрольной групп.
Результаты данного исследования свидетельствуют об участии ЛЯ в патогенезе и клиническом течении овариальной дисфункции на фоне ожирения.
Полиморфизм генов, кодирующих экспрессию ЛЯ, приводит к изменению их функций и, в свою очередь, к нарушению иммунных реакций организма.
Показана сопряженность между формированием овариальной дисфункции на фоне ожирения и количеством моноцитов, экспрессирующих Т1_Я. Совокупность представленных данных подтверждает мнение о том, что наличие и активация Т1_Я и их сигнальных путей - необходимое условие развития ожирения, которое способствует прогрессированию ИР, воспалению жировой ткани, дислипиде-мии, активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и гиперандрогении.
Уровень моноцитов, экспрессирующих ЛЯ-4, в 1-й и 2-й группе превышал таковой в контрольной группе. Наиболее выраженные изменения отмечены в 1-й группе. При изучении количества моноцитов, экс-прессирующих ЛЯ-6, было обнаружено, что у пациенток 1-й группы их уровень был достоверно выше, чем в контрольной и 2-й группе. Избыточная экспрессия ЛЯ-2 и ЛЯ4 может приводить к синтезу провоспалительных цитокинов и хемоки-
нов, к формированию ИР у лиц с ожирением и нарушению менструального цикла.
Необходимо отметить, что выявленный полиморфизм гена TLR-4, а именно гомозиготный вариант Gly полиморфного участка 299-го гена TLR-4 у пациенток с ожирением ассоциирован с овариаль-ной дисфункцией, что не регистрируется у пациенток без нарушения менструального цикла, следовательно, риск развития олигоменореи выше у носителей аллеля Gly гена TLR-4, а генотип Asp/Asp является протективным, способствуя благоприятному течению заболевания.
Выводы
1. У подростков с олигоменореей и ожирением верифицирована активация факторов врожденной иммунной системы в виде повышения числа моноцитов, экспрессирующих TLR-2, TLR-4 и TLR-6, достоверно превышающих показатели здоровых девочек и пациенток, страдающих ожирением.
2. Носители аллеля Gly гена TLR-4 имеют более высокий риск развития ИР и нарушений менструального цикла, а генотип Asp/Asp является протективным, так как его встречаемость у пациенток с ожирением и олигоменореей ниже, чем у здоровых девочек и у пациенток с ожирением и регулярным менструальным циклом. Аллельные варианты гена TLR-4 в точках полиморфизма Asp299Gly могут являться генетическими маркерами риска формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением.
Сведения об авторах
Левкович Марина Аркадьевна (Marina A. Levkovich) - доктор медицинских наук, доцент, ведущий научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: xlma@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-8047-7148
Андреева Вера Олеговна (Vera O. Andreeva) - доктор медицинских наук, доцент, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) E-mail: vandreyeva@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7534-134X
Хошаби Карина Эдуардовна (Hoshabi Каппа Е.) - врач акушер-гинеколог ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (Ростов-на-Дону, Российская Федерация) https://orcid.org/0000-0003-4829-8945
Литература
1. Михайлин Е.С. Распространенность ожирения у беременеющих девочек-подростков // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. Т. LXIV. Спец. вып. С. 65.
2. Умаров Т.А., Бандаев И.С. Актуальные проблемы здоровья подростков // Вестник Академии медицинских наук Таджикистана. 2019. Т. IX, № 2. С. 215-223.
3. Дедов И.И., Петеркова В.А. Справочник детского эндокринолога. Москва : Литтерра, 2014.
4. АндрееваВ.О., Линде В.А., Левкович М.А., БилимМ.В., Хошаби К.Э., Машталова А.А. Влияние массы тела на формирование ранней репродуктивной патологии у девочек-подростков // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2016. № 2. С. 26-27.
5. Никитина И.Л. Ожирение у детей и подростков: проблема, пути решения. Обзор российских и международных рекомендаций // Лечащий врач. 2018. № 1. С. 31-34.
6. Schenten D., Medzhitov R. The control of adaptive immune responses by the innate immune system // Adv. Immunol. 2011. Vol. 109. P. 87-124.
7. Olefsky J.M., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance // Annu. Rev. Physiol. 2010. Vol. 72. P. 219-246.
8. Allison J.P., Benoist C., Chervonsky A. Nobels: Toll pioneers deserve recognition // Nature. 2011. Vol. 479, N 7372. P. 178.
9. Левкович М.А., Андреева В.О., Линде В.А., Билим М.В., Хошаби К.Э. Новые иммунологические аспекты инсу-линорезистентности при ожирении у девочек-подростков (аналитический обзор) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 1. С. 58—66.
10. Александров А.А. Петеркова В.А. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ожирения у детей и подростков. Москва : Практика, 2015.
11. Ahmad R., Al-Mass A., Atizado V. et al. Elevated expression of the toll like receptors 2 and 4 in obese individuals: its significance for obesity-induced inflammation // J. Inflamm. (Lond.). 2012. Vol. 9, N 1. P. 48.
12. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity // Immunology. 2009. Vol. 126. P. 233-245.
13. Левкович М.А., Андреева В.О., Билим М.В. Роль факторов врожденной иммунной системы в генезе олигоме-нореи при ожирении у девочек-подростков // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2014. № 4 (182). С. 86-91.
References
1. Mikhaylin Ye.S. Prevalence of obesity in pregnant adolescent girls. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2015; LXIV (spec is): 65. (in Russian)
2. Umarov T.A., Bandayev I.S. Current problems of adolescent health. Vestnik Akademii meditsinskikh nauk Tad-zhikistana [Bulletin of the Academy of Medical Sciences of Tajikistan]. 2019; IX (2): 215-23. (in Russian)
3. Dedov I.I., Peterkova V.A. Children's endocrinologist's guide. Moscow: Litterra, 2014. (in Russian)
4. Andreyeva V.O., Linde V.A., Levkovich M.A., Bilim M.V., Khoshabi K.E., Mashtalova A.A. Influence of body weight on the formation of early reproductive pathology in ado-
lescent girls. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2016; (2): 26—7. (in Russian)
5. Nikitina I.L. Obesity in children and adolescents: the problem and the ways of its solution. Review of Russian and international guidelines. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2018; (1): 31. (in Russian)
6. Schenten D., Medzhitov R. The control of adaptive immune responses by the innate immune system. Adv Immunol. 2011; 109: 87-124.
7. Olefsky J.M., Glass C.K. Macrophages, inflammation, and insulin resistance. Annu Rev Physiol. 2010; 72: 219-46.
8. Allison J.P., Benoist C., Chervonsky A. Nobels: Toll pioneers deserve recognition. Nature. 2011; 479 (7372): 178.
9. Levkovich M.A., Andreeva V.O., Linde V.A., Bilim M.V., Khoshabi K.E. New immunological aspects of insulin resistance in obese adolescent girls (analytical review). Reproduk-tivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Reproductive Health of Children and Adolescents]. 2015; (1): 58—66. (in Russian)
10. Aleksandrov A.A. Peterkova V.A. Recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of obesity in children and adolescents. Moscow: Praktika, 2015. (in Russian)
11. Ahmad R., Al-Mass A., Atizado V., et al. Elevated expression of the toll like receptors 2 and 4 in obese individu-
als: its significance for obesity-induced inflammation. J Inflamm (Lond). 2012; 9 (1): 48.
12. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology. 2009; 126: 233—45.
13. Levkovich M.A., Andreeva V.O., Bilim M.V. Role of innate immune system factors in the genesis of oligomenorea in obesity in adolescent girls. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedeniy. Severo-Kavkazskiy region. Seriya: Estestvennye nauki [News of Higher Educational Institutions. North-Kavkaz Region. Series: Natural Sciences]. 2014; 4 (182): 86-91. (in Russian)
