CC BY
37
УДК 612.017.12-612.821-618.175
РОЛЬ ФАКТОРОВ ВРОЖДЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ ПРИ ОЖИРЕНИИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ
© 2014г. М.А. Левкович, В.О. Андреева, М.В. Билим
Левкович Марина Аркадьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии, ул. Мечникова, 43, г. Ростов н/Д, 344012, e-mail: xlma@mail.ru.
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии, ул. Мечникова, 43, г. Ростов н/Д, 344012, e-mail: vandreyeva@mail. ru.
Билим Марина Вадимовна - младший научный сотрудник, Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии, ул. Мечникова, 43, г. Ростов н/Д, 344012, e-mail: xlma@mail.ru.
Levkovich Marina Arkadievna - Doctor of Medical Science, Leading Scientific Researcher, Rostov Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Mechnikov St., 43, Rostov-on-Don, 344012, Russia, email: xlma@mail.ru.
Andreeva Vera Olegovna - Doctor of Medical Science, Main Scientific Researcher, Rostov Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Mechnikov St., 43, Rostv-on-Don, 344012, Russia, e-mail: vandreyeva@mail. ru.
Bilim Marina Vadimovna - Junior Scientific Researcher, Rostov Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Mechnikov St., 43, Rostv-on-Don, 344012, Russia, e-mail: xlma@mail.ru.
Приведены новые данные, подтверждающие роль факторов врожденной иммунной системы в патогенезе оли-гоменореи при ожирении у девочек-подростков. Установлено, что значимой причиной олигоменореи у подростков с ожирением является повышение экспрессии TLR-4-рецепторов, приводящих к TLR-опосредованному синтезу про-воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) и хемокина (MCP-1), способствующих формированию воспалительного режима иммунорегуляции и развитию инсулинорезистентности.
Ключевые слова: иммунитет, цитокины, Толл-рецепторы, ожирение, инсулинорезистентность, олигоменорея.
New data confirming the role of factors innate immune system in the pathogenesis of oligomenorea at obesity in adolescents. It is established that important cause of oligomenorea in adolescents with obesity is an increased expression of TLR-4 receptors, leading to TLR-mediated synthesis of рro-inflammatory cytokines (IL-6, TNF-alpha) and chemokine (MCP-1), contributing to the formation of inflammatory mode immune regulation and development of insulin resistance.
Keywords: immunity, cytokines, toll-like receptors, obesity, insulin resistance, oligomenorea.
Современные данные изменили представления о жировой ткани и ее роли в организме. Феномен воспаления жировой ткани, характерный для ожирения и связанных с ним заболеваний, протекает с инфильтрацией жировой ткани иммунокомпетентными клетками: лейкоцитами и макрофагами. Последние являются важнейшими элементами иммунитета и обеспечивают фагоцитоз и переработку патогенов, представление антигена Т-клеткам. Макрофаги вырабатывают ферменты, кислородные радикалы, цитокины, хемокины, компоненты комплемента, различные ре-гуляторные субстанции (колониестимулирующие факторы, факторы, стимулирующие пролиферацию фибробластов, лимфоцитов и др.). Наряду с макрофагами цитокины и хемокины также продуцируются адипоцитами. Кроме того, в адипоцитах найдены хорошо известные в клетках иммунной системы рецепторы, распознающие структуры микроорганизмов [1]. Все это указывает на участие жировой ткани в иммунных реакциях. Способность клеток моноцитарно-макрофагального ряда высвобождать провоспали-тельные молекулы (цитокины, хемокины, протеоли-тические ферменты) является одним из патогенетических факторов в развитии воспалительного ответа при ожирении. Воспалительная реакция, вызванная ожирением, включает в себя многие компоненты классической воспалительной реакции на болезнетворные микроорганизмы и системное увеличение циркулирующих провоспалительных цитокинов и белков острой фазы [2]. Однако характер изменений, вызванных ожирением, является уникальным по сравнению с другими воспалительными процессами в нескольких ключевых аспектах. Хронический характер ожирения приводит к активации иммунной системы, которая влияет на метаболический гомеостаз [3]. Воспаление может способствовать метаболической дисфункции путем повышения уровня циркулирующих цитокинов, снижения уровня адипонектина [4]. Сигналы от активированных макрофагов могут привести к ухудшению сигнализации инсулина и липогенезу в жировых клетках, в то время как нестимулированные макрофаги не в состоянии генерировать эти эффекты. Параллельно дизрегуляции макрофагами гепатоцитов может влиять на чувствительность к инсулину [5]. Под-
держание метаболического гомеостаза требует сбалансированной иммунной реакции и интегрированной сети несколькими типами клеток. Иммунная система в первую очередь обеспечивает генетическую программу индивидуального развития организма в условиях постоянного воздействия патогенов окружающей среды. Различают врожденный и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Врожденный иммунитет включает многоэтапную систему защитных факторов организма, обеспечивающих первичную реакцию с патогенным фактором, его обезвреживание и элиминацию, а также презентацию чужеродного антигенного материала для распознавания элементами системы адаптивного иммунитета. Первым звеном реакции на внедрение микроорганизмов является распознавание структурных компонентов различных патогенов, так называемых молекулярных паттернов. Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные ли-попротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогли-каны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также ДНК. Молекулярные паттерны являются консервативными структурами, обычно компонентами клеточной стенки микроорганизмов. Они связываются с соответствующими пат-терн-распознающими рецепторами (PRRs), продуцируемыми клетками организма и специфичными для определенных PAMP-микроорганизмов. При этом клетка может экспрессировать различные по специфичности PRRs, что позволяет ей реагировать на разные типы патогенов. Клеточные PRRs являются рецепторами для запуска неспецифических защитных реакций, главным образом проявляющихся в виде тканевого воспаления. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с мембранными PRRs запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, во многом сходный для всех PRRs, приводящий к усилению функциональной активности клеток. Среди клеточных PRRs наибольшее значение имеют То11-подобные рецепторы (TLRs). В адипоцитах обнаружены почти все известные ТЬЯз [6]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах в сравнении с другими TLRs [7]. Особый интерес представляет участие ТЬЯ-4 в
регуляции секреции адипокинов, группы регулятор-ных субстанций, вырабатывающихся адипоцитами и играющих важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов как в жировой ткани, так и на системном уровне. Установлено, что жирные кислоты, активируя TLR-4, стимулируют секрецию МСР-1, адипонектина и резистина [8]. Примечательно, что не только TLR-4 стимулирует секрецию адипокинов; последние способны влиять на функциональное состояние рецепторов врожденного иммунитета и их внутриклеточный сигнальный путь. Адипонектин угнетает реакции, опосредованные TLR-4. В частности, он ингибирует продукцию ФНО-а [9]. В макрофагах адипонектин негативно регулирует ответные реакции на лиганды TLRs. Представленные результаты демонстрируют наличие функциональной петли обратной отрицательной связи: активация TLR-4 в адипоцитах ведет к повышению образования адипонектина, который в свою очередь подавляет эффекты TLR-4. Наряду с ключевой ролью в процессах врожденного иммунитета TLRs также участвуют в реакциях адаптивного иммунитета: от их инициирования до развития иммунологической памяти. Есть все основания признать TLRs одним из связующих звеньев врожденного и адаптивного иммунитета. Насыщенные жирные кислоты являются естественными лигандами TLR-4 и способны их активировать. Липиды не только активируют TLRs, но и повышают их число на клеточной мембране. Ожирение, вызванное пищей с высоким содержанием жира, ассоциируется с повышенной экспрессией TLR-2 и TLR-4 в жировых и печеночных клетках. Установлено, что при ожирении в изолированных адипоцитах экспрессия TLRs повышена. Адипоциты без TLR-4 неспособны секретировать цитокины при стимуляции лигандами TLRs. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации №-кВ при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину. TLR-4 является посредником в повышении активности воспалительного процесса как в адипоцитах, так и в макрофагах [10].
Наличие TLR-2 и/или TLR-4 является необходимым условием инфильтрации жировой ткани макрофагами, т.е. условием развития воспаления жировой ткани. Изолированная культура преадипоцитов экс-примирует TLR-4, что рассматривается как признак их сходства с макрофагами. Способность макрофагов аккумулировать липиды, т.е. выполнять специфическую для жировых клеток функцию, укрепляет представление о жировой ткани как органе иммунной системы, а также объясняет координированную активность адипоцитов и макрофагов в период иммунных реакций. Активация TLR-4 сопровождается развитием инсулинорезистентности. Следствием развития инсу-линорезистентности при активации рецепторов врожденного иммунитета является повышение уровня гликемии и липидемии. Клетки врожденного иммунитета
важны для сохранения иммуногормонального гомео-стаза, они же могут способствовать развитию репродуктивных нарушений при ожирении. Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остаётся недостаточно осве-щённым, что определяет актуальность исследований, направленных на дальнейшее изучение иммунопато-генеза формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением.
Цель работы - изучить роль компонентов врожденной иммунной системы в патогенезе олигомено-реи при ожирении у девочек-подростков.
Материалы и методы
Для изучения роли нарушений врожденного иммунного ответа в генезе олигоменореи были сформированы три клинические группы: в I (основную) группу вошли 30 девочек-подростков с ожирением и олигоменореей (N91.3 и N 91.4 по МКБХ); во II -24 пациентки с олигоменореей и нормальным весом и III - 20 здоровых девушек-подростков с нормальным индексом массы тела и регулярным менструальным циклом.
Определение уровня экспрессии Толл-рецепторов (TLR) проводили методом двухпараметрического фе-нотипирования с использованием реагентов фирмы Caltag (США), HyCultbiotechnology (Нидерланды): FITC (изотиоцианат флуоресцеина) - меченые CD284+ и PE (фикоэритрин) - меченые CD 14+. Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре Beckman Coulter Epics XL-II по прилагаемым протоколам.
Сывороточный уровень ФНО-а, IL-6 определялся методом ИФА с использованием диагностических наборов фирмы Bender MedSystems (Австрия).
Исследование различий данных для несвязанных групп пациенток проводилось с использованием критерия Манна - Уитни, а для связанных групп - с использованием критерия Вилкоксона с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток составил в первой группе 15 (16; 15) лет, во второй - 15 (16; 14,75), в контрольной группе - 16 (17; 15,75). Таким образом, все группы обследованных пациенток сопоставимы по возрастной характеристике. Проведенный анализ динамики ИМТ в основной группе выявил: у 30 % увеличение веса началось в возрасте 3-5 лет, у 40 % -в период полового созревания с 12 до 14 лет. ИМТ в первой группе составил 32,6 (34,75; 30,2), во второй -19,9 (21,7; 19,4), в контрольной группе - 19,4 (20; 18,5). Средний возраст начала менструаций в основной группе составил 12 лет, в группе сравнения - 12, в контрольной группе обследуемых - 12 (12,5; 11). Учитывая приведенные данные, необходимо отметить, что в основной группе отмечается больший процент позднего менархе (16,6 %), чем в группе сравнения (12,5 %) и группе контроля (0 %). Менструальный
цикл у пациенток основной группы носил нерегулярный характер. В этой группе менструации приходили через нерегулярные промежутки времени - от 40 до 200 дней, продолжались от 2 до 90 дней, в основном в скудном или умеренном количестве. Во второй группе - от 3 до 9 дней, причем менструации носили длительный и скудный характер, приходили нерегулярно с задержками до 250 дней, сопровождались болями у 8 пациенток (30 %). У пациенток группы контроля менструации начались с 12 (13; 11) лет, установились спустя 1,9 (2,1; 1,7) мес., цикл был длительностью 28,6±3 дня, продолжительность менструаций - 4,7 (4,9; 4,5) дня, протекали умеренно, безболезненно. Обращает на себя внимание высокая частота эндокринной патологии у 90 % обследованных больных основной группы и 83,3 % у группы сравнения, представленной ВДКН, гипотиреозом, диффузным нетоксическим зобом. Такая взаимосвязь закономерна, поскольку представленные заболевания часто сопровождаются нарушениями ритма менструаций в виде олигоменореи и аменореи. У пациенток I и II групп был отмечен высокий уровень заболеваний ЖКТ, в том числе печени (в I группе - в 53,3, во II группе - в 50 % случаев), за счет воспалительных процессов, дискинезии желчевыводящих путей. Частая заболеваемость, отражением которой был высокий инфекционный индекс, подразумевала высокую лекарственную нагрузку, что могло оказывать токсическое воздействие на печень и привести к нарушению ее белково-синтети-ческой функции. Снижение продукции данных факторов может нарушать связь свободных и связанных форм половых стероидов.
Необходимо отметить, что пациентки I и II групп имели высокий инфекционный индекс за счет 6-7 эпизодов ОРВИ в год.
В нашем исследовании в I группе выявлено достоверное повышение экспрессии TLR-4 (CD 14+ CD284+) на моноцитах периферической крови в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой (р = 0,004168) и в 1,4 раза по сравнению со II группой (р = 0,032262). Аналогичные данные получены при изучении средней интенсивности флюоресценции TLR-4 (MIF) - 0,5 (0,6; 0,3) у.е против 0,2 (0,3; 0,2) у.е, соответственно ф<0,05). Показатели II и контрольной групп не различались (р>0,05) (табл. 1).
Связь между врожденной иммунной системой и ожирением происходит от общих черт макрофагов и адипоцитов. Оба типа клеток выделяют различные провоспалительные хемокины и цитокины и интенсивно взаимодействуют из-за их близкого расположения в жировой ткани [11]. Провоспалительные цито-кины являются основными стимуляторами гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что приводит к увеличению секреции кортизола.
Одним из ключевых цитокинов - медиаторов ИР является ФНО-а. В результате проведенного анализа сывороточных концентраций ФНО-а у пациенток,
принимавших участие в исследовании, нами выявлены его наиболее высокие значения у девочек-подростков с олигоменореей I и II групп (табл. 1). Данный показатель I группы превышал значения группы контроля в 1,15 раза (р = 0,015535), значения II группы были выше, чем в контроле, в 1,16 раза (р = 0,014387). У пациенток с олигоменореей I и II групп межгрупповых различий в показателях ФНО-а выявлено не было (р = 0,619809) (табл. 2).
Таблица 1
Уровень экспрессии и средней интенсивности флюоресценции Т1Ж-4 на моноцитах периферической крови пациенток исследуемых групп
TLR-4 I группа (n = 30) II группа (n = 24) Контроль (n = 20)
TLR-4 (CD14+CD284+), % 49,3 (55,2;45,6) •♦ 38,2 (48,7;29,2) 35,7 (55,8;30,1)
TLR-4 (MIF), у.е. 0,5(0,6;0,3) •♦ 0Д2(0,3;0Д) 0,2 (0,3;0,2)
Примечание. Условное обозначение статистически обоснованных различий (р< 0,05): ♦ - статистически обоснованное различие с I группой р<0,05; • - статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05.
Таблица 2
Показатели провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6 в сыворотке крови пациенток исследуемых групп
Пг/мл I группа (n = 30) II группа (n = 24) Контроль (n = 20)
ФНО-а 21,2 (27,7; 16,3) • 21,4 (24,98; 15,0) • 18,4 (21,4; 10,4)
ИЛ-6 0,85 (1,24; 0,33) • 0,52 (1,02; 0,3) • 0,12 (0,5; 0,07)
МСР-1 268,7 (327,8; 196,4) • 237,7 (296,2; 220,2) 233,7 (276,8; 205,4)
Примечание. Данные в исследуемых группах во всех таблицах представлены в формате: Ме (Ку75 %; ^25 %). Условное обозначение статистически обоснованных различий (р < 0,05): ♦ - статистически обоснованное различие с I группой, р<0,05; • - статистически обоснованное различие с группой контроля, р<0,05.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - цитокин, продуцируемый макрофагами в ответ на травму, ожоги, вторжение в организм инфекционного агента. Экспрессия многократно возрастает при аутоиммунных процессах. В последнее десятилетие установлена роль ИЛ-6 в регуляции обмена веществ.
Важным источником продукции ^-6 является жировая ткань, которая является после иммунной системы вторым по величине источником ИЛ-6 и продуцирует до 10-35 % циркулирующего цитокина. Источником цитокина при этом являются не только адипо-циты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. ИЛ-6 ингибирует метаболические эффекты инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации трансдукторов сигнала, инсулининдуци-руемого синтеза гликогена, оказывает прямое действие на формирование инсулинорезистентности. ИЛ-6 является аутокринным и паракринным регулятором функции адипоцитов, участвует в регуляции энерге-
тического гомеостаза, взаимодействии жировой и мышечной тканей [12]. В жировых клетках in vivo и in vitro ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность липопротеинлипазы. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppresor of cytokine signaling), который ретроградно ответственен за сигнальный путь цитокина/SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1 и препятствовать проведению инсулинового сигнала.
В нашей работе уровень ИЛ-6 оказался статистически значимо выше в обеих группах девочек-подростков с нарушением менструального цикла по сравнению с контролем - в 7,1 (р = 0,007015) и 2,9 раза соответственно (р = 0,026135) (табл. 2). Однако его повышение было максимальным у пациенток с нарушением менструального цикла и ожирением, что согласуется с исследованиями, обсуждающими статус этого цитокина как биомаркера воспалительной реакции при ожирении. Корреляционный анализ выявил в I группе взаимосвязь уровня ИЛ-6 и ФНО-а (р = 0,4, p = 0,02), что указывает на содружественное взаимодействие провоспалительных медиаторов в развитии репродуктивных нарушений при ожирении. Таким образом, наряду с участием в регуляции иммуно-воспалительных реакций ИЛ-6 является активным компонентом регуляции метаболических процессов, контролирует энергетический баланс организма. По-видимому, метаболическое действие цитокина реализуется путем его воздействия на регуляторные внутриклеточные комплексы, а также за счет разнонаправленного изменения чувствительности к инсулину. Увеличение секреции ИЛ-6 при ожирении является следствием воспаления жировой ткани и наряду с другими провоспалительными цитокинами способствует усугублению метаболических расстройств. При этом наблюдается генерализованная патологическая инсулинорезистентность.
Инициальным фактором проникновения в жировую ткань иммунокомпетентных клеток является образование и секреция адипоцитами и макрофагами хемокинов. Хемокины способствуют адгезии моноцитов и их проникновению через эндотелий сосудов в экстравазат жировой ткани с последующим префор-мированием в макрофаги. Миграция лейкоцитов контролируется их взаимодействием с эндотелиальными клетками и протекает в ряде последовательных шагов: связывание с адгезивными молекулами, активация, прикрепление лейкоцитов к стенке сосуда, экстрава-зация. Наиболее существенной является способность макрофагов секретировать цитокины и хемокины и тем самым поддерживать воспалительный процесс. К хемокинам относят большой субкласс цитокинов -растворимых низкомолекулярных гормоноподобных
иммуномодуляторов, обладающих свойствами хемо-аттракгантов, которые контролируют миграцию различных видов лейкоцитов, имеющих к ним рецепторы, из кровяного русла в ткани, очаги воспаления, аутоиммунного процесса. Стимуляторами их образования могут быть продукты бактерий, вирусов, агенты, возникающие при воспалении, деструкции клеток и т.п. Особенно важную роль играют хемокины в патогенезе различных видов воспаления, в том числе хронического. Выявлена значительная роль хемоки-нов в патогенезе инсулиновой резистентности, метаболического синдрома. Установлено, что между уровнем ряда цитокинов в сыворотке крови и инсули-новой резистентностью имеется прямая зависимость. Среди хемокинов наибольшее значение имеет МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1). MCP-1 - один из низкомолекулярных хемокинов, принадлежит к b-семейству СС-хемокинов, проявляет наиболее сильную хемотаксическую активность по отношению к моноцитам и Т-лимфоцитам. МСР-1 продуцируется многими типами клеток, включая мононуклеарные клетки, тучные клетки, Т-клетки, фибробласты, эндо-телиальные клетки, адипоциты, и регулирует метаболизм триглицеридов и жирных кислот внутри самих адипоцитов, стимулирует моноциты к продукции провоспалительных цитокинов, а также модулирует воспалительную реакцию в жировой ткани. Синтез МСР-1 индуцируется медиаторами воспалительной реакции: ИЛ-10, ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-6 и ИЛ-4 и ли-пополисахаридами (LPS). Гипертрофированные адипоциты секретируют большие количества MCP-1, который действует как хемоаттрактант, увеличивая инфильтрацию макрофагов в жировую ткань. В соответствии с этой ролью MCP-1 жировая ткань худощавых субъектов состоит приблизительно на 5-10 % из макрофагов, тогда как у тучных пациентов содержание макрофагов в жировой ткани может достигать 50 % от общего количества клеток. Таким образом, повышенная продукция MCP-1 с помощью крупных адипоцитов может вносить вклад в провоспали-тельное состояние. MCP-1 принимает активное участие в механизмах развития инсулиновой резистентности, ожирении, метаболическом синдроме, предшествует их возникновению.
В результате проведенного исследования нами было получено статистически значимое повышение уровня МСР-1 в сыворотке крови у пациентов I группы - в 1,15 раза по сравнению с группой контроля (p = 0,018475), что согласуется с данными исследований, показавшими активное участие МСР-1 в механизмах развития инсулинорезистентности при ожирении (табл. 2). Вовлеченность МСР-1 в процессы воспаления жировой ткани подтвердилась корреляционной связью с содержанием ФНО-а (р = 0,68, p = 0,000039). Адипоциты и макрофаги секретируют MCP-1 и противовоспалительные цитокины. Действие
таких цитокинов и хемокинов оказывает два драматических эффекта на функцию адипоцитов - усиление липолиза и снижение синтеза триглицеридов. Функция адипоцитов во время продолжительной повышенной пищевой нагрузки вызывает воспалительную реакцию, которая в свою очередь приводит к дисфункции адипоцитов посредством действия цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-6, на метаболизм адипоцитов. Гиперфагия также ведет к повышению синтеза жирных кислот, синтезу липопротеинов низкой плотности, что также вносит вклад в сверхнагрузку липи-дами и поток жирных кислот в мышцы. Выраженность воспалительных изменений прямо коррелирует с экспрессией МСР-1.
Таким образом, в результате стимуляции TLRs насыщенными жирными кислотами инициируется внутриклеточный сигнальный путь, который ведет к активации транскрипциональных факторов. Эти факторы регулируют экспрессию адипокинов, провоспали-тельных цитокинов, хемокинов. Активация TLRs и TLR-опосредованных цитокинов и хемокинов приводит к инсулинорезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, что в свою очередь повышает уровень глюкозы и липидов в крови. В условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета инсулинорезистентность приобретает патологический характер и наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинов и цитокинов способствует прогрессированию ожирения и формированию ранних репродуктивных нарушений у девочек-подростков при данной патологии.
Литература
1. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 38 - 44.
Поступила в редакцию
2. Spencer M., Yao-Borengasser A., Unal R., Rasouli N., Gurley C.M., Zhu B., Peterson C.A., Kern P.A. Adipose tissue macrophages in insulin-resistant subjects are associated with collagen VI and fibrosis and demonstrate alternative activation // J. Physiol Endocrinol Metab. 2010. № 299 (6). P. 1016 - 1027.
3. Skinner A.C., Steiner M.J., Henderson F.W., Perrin E.M. Multiple markers of inflammation and weight status: cross-sectional analyses throughout childhood // Pediatrics. 2010. № 125 (4). P. 801 - 809.
4. Hotta K., Funahashi T., Arita Y. Plasma Concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients // Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2000. № 20 (6). P. 1595 - 1599.
5. Huang W., Metlakunta A., Dedousis N. Depletion of liver Kupffer cells prevents the development of diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance // Diabetes. 2010. Vol. 59, № 2. P. 347 - 357.
6. Himes R.W., Smith C.W. Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model // FASEB J. 2010. № 24 (3). P. 731 - 739.
7. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2001. Vol. 1. P. 135-145.
8. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity // Immunology. 2009. Vol. 126. P. 233 - 245.
9. Cheng K.H., Chu C.S., Lee K.T. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease // Int. J. Obes. (Lond). 2008. № 32. P. 268 - 274.
10. Shi H., Kokoeva M. V., Inouye K., Tzameli I Yin H, Flier J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin Invest. 2006. № 116. P. 3015 - 3025.
11. MacLaren R., Cui W., Cianflone K. Adipokines and the immune system: an adipocentric view // Adv. Exp. Med. Biol. 2008. № 632. P. 1 - 21.
12. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. 2007. № 356. P. 2457 - 2471.
11 июня 2014 г
