CC BY
51
Детская андрология и эндокринология
В.О. Андреева, В.А. Линде, М.А. Левкович, М.В. Билим, А.А. Машталова, В.Г. Мирошниченко
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 232-63-80 Е-таИ: [email protected]
Роль адипоцитокинов в генезе
овариальной дисфункции
при ожирении у девочек-подростков
В 2 группах девочек-подростков с олигоменореей методом ИФА было изучено содержание гонадотропинов, лептина, адипонектина, оментина. 1-я группа включала 30 пациенток с олигоменореей и ожирением, 2-я группа - 24 больных с олигоменореей и нормальным индексом массы тела (ИМТ). Контрольную группу составили 20 здоровых девушек без ожирения. Анализ показателей гормонального статуса пациенток с олигоменореей выявил признаки активации адреналовой оси при ожирении, признаки первичного гипотиреоза и аутоиммунного тиреоидита у девушек с нормальным ИМТ. Проявлениями идентифицированного адипокинового дисбаланса у больных с олигоменореей, независимо от ИМТ, является уменьшение секреции оментина и резистентность к инсулину (ИР) различной степени тяжести. Ассоциированность нарушения секреции адипокинов с ожирением характеризуется гиперлептинемией, лептинрезистентностью, повышением индекса адипонектин/лептин и гипоадипонектинемией, которая в сочетании с гиперандрогенемией и ИР свидетельствует об участии данных адипокинов в генезе нормогонадотропной гипофункции яичников. Следовательно, при ожирении продукты адипоцитов повышают секрецию провоспалительных цитокинов, которые могут изменить метаболическую и секреторную активность адипоцитов; это приводит к прогрессированию ИР и формированию дисфункции яичников. Ключевые слова: девочки-подростки, олигоменорея, адипоцитокины, ожирение
V.O. Andreeva, V.A. Linde, M.A. Levkovich, M.V. Bilim, AA Mashtalova, V.G. Miroshnichenko
Scientific-Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don
The role of adypocytokines in pathogenesis of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity
The content of gonadotropins, leptin, adiponectin, omentin in two groups of adolescent girls with oligomenorrhea was defined by ELISA in 2 groups of adolescent girls The 1st group included 30 patients with oligomenorrhea and obesity, the 2nd group included 24 patients with oligomenorrhea and normal BMI. The control included 20 healthy girls without obesity. A comparative analysis of the hormonal status indicators in adolescents with ovarian dysfunction revealed the prevalence of signs of the pituitary-adrenal axis activation in obesity girls, and signs of primary hypothyroidism and autoimmune thyroiditis in girls with normal BMI. A common manifestation of the identified adipokins imbalance in patients with oligomenorrhea, regardless of BMI, is the reduction of omentin secretion and insulin resistance (IR) of varying degrees of severity. Association of adipokins secretion disturbance with obesity is characterized by hyperleptinemia, leptin resistance, increased adipinectin/leptin index and hypoadiponectinemia, which in combination with hyperandrogenemia and insulinresistance testifies to adipokins participation in the genesis of normogonadotropic ovarian hypo-function. Consequently, obesity provokes adipocytes to increase proinflammatory cytokines secretion, which can change the metabolic and secretory activity of adipocytes. It results in the further augmentation of inflammatory reaction, IR development and ovarian dysfunction. Key words: adolescent girls, oligomenorrhea, adipocytokines, obesity
#
Состояние репродуктивной системы женщины и реализация ее репродуктивной функции напрямую связаны с количеством жировой ткани в организме. Известно, что менархе наступает при достижении массы тела в среднем 47,8 кг [5] и при отношении массы жировой ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального менструального цикла этот показатель должен составлять 22% [5]. Если содержание жировой ткани в организме женщины больше или меньше данного показателя, то активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены изменяется, вследствие чего нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Так, у больных с гипо-таламическими формами ожирения имеет место первичная аменорея. С другой стороны, у женщин с ожирением отмечаются более раннее менархе и поздняя менопауза, что, по некоторым данным, обусловлено плейотропным действием мутации гена Рз-адренорецепторов (р3-АР) на ряд физиологических систем [18].
Многие наруш ения функции эндокринной системы, начиная от периода полового созревания и до менопаузы, тесно связаны с ожирением. У женщин репродуктивного возраста ожирение сопровождается многочисленными метаболическими нару-шениями,ановуляцией,гиперандрогенией, различными нарушениями менструального цикла, гиперпластическими процессами в органах-мишенях, а также злокачественными заболеваниями гормонально-зависимых органов - эндометрия, яичников и молочных желез [11].
Ожирение у девочек-подростков всегда сопровождается определенным симптомо-комплексом - дистрофическими изменениями кожи в виде стрий, артериальной гипертензией, высокорослостью, нарушением полового развития, трактуемым в литературе как «гипоталамический синдром пубертатного периода» или «пубертатно-юношеский диспитуитаризм» [12].
Связь ожирения с нарушением менструального цикла в пубертате неслучайна,так как период полового созревания является критическим периодом постнатального развития женского организма, в течение которого формируются связи, обеспечивающие взаимодействие пяти основных уровней репродуктивной системы [3]. Именно в этом возрастном периоде репродуктивная система высокочувствительна к неблагоприятным воздействиям, постепенно приводящим гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось к декомпенсации, т.е. к той границе, за которой очередное обострение хронического заболевания, дополнительная учебная нагрузка или быстрое изменение массы тела являются тем стрессом, на который нейроэндокринная система не может адекватно ответить [3].
Ожирение у детей и подростков является серьезной медико-социальной и экономической проблемой современного общества. Статистика США свидетельствует о том, что в 1976-1980 гг. ожирением страдали 7% детей в возрасте 6-11 лет и 5% подростков 12-19 лет, а к 2000 г. распространенность ожирения в обеих группах превышала 15% [4]. В многочисленных исследованиях указывается, что у девочек распространенность ожирения выше, чем у мальчиков [9].
По данным ВОЗ, около 1,5 млрд взрослого населения планеты в 2008 г. имели избыточную массу тела, а к 2015 г. ожидается увеличение количества лиц с данной патологией примерно до 2,3 млрд [15]. В 2000-2009 гг. в России официально зарегистрировано 20,1% женщин старше 15 лет, страдающих ожирением, и 11,8% -мужчин. В США данная проблема достигла размеров национальной эпидемии: у 32% взрослого населения страны диагностировано ожирение, а 66,3% взрослых и 17% подростков и молодежи в возрасте от 12 до 19 лет имеют избыточную массу тела. Еще 16% молодых людей рискуют пополнить эту статистику в ближайшем будущем [15].
По данным Е.В. Уваровой, около трети подростков имеют патологию репродуктивной системы [14]. У 50-75% девочек-подростков отмечаются заболевания, способные оказать отрицательное влияние на реализацию репродуктивной функции [13]. Вторичная олигоменорея у подростков - одна из актуальных проблем современной детской гинекологии. Частота этой патологии занимает 2-е место в структуре расстройств менструального цикла [13].
Определение уровня гонадотропинов в крови является ключевым моментом в диагностике гормональной недостаточности яичников. Нормогонадотропная недостаточность яичников, характеризующаяся неизмененным содержанием гонадотропинов в крови, является самой распространенной причиной нарушения менструального цикла и бесплодия и может быть обусловлена самыми разными овариальными и экстрагонадными факторами [7]. У 65% больных развитие нормогонадотропной гипофункции яичников в той или иной степени связано с центральными нарушениями регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы [1]. К экстрагонадным факторам, наиболее часто приводящим к развитию нормогонадотропной недостаточности яичников, относятся функциональная и органическая гиперпролактинемия, ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников, надпочечнико-вая гиперандрогения, гипоталамические нарушения, связанные с повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [10].
Высокая медико-социальная значимость заболеваний, сопряженных с ожирением, манифестирующим в детском возрасте, обусловливает актуальность исследований в этом направлении.
С целью оптимизации тактики ведения подростков с олигоменореей и ожирением мы изучили роль нарушений эндокринно-иммунного гомеостаза в генезе нормого-надотропной гипофункции яичников.
Материал и методы
Объектом нашего исследования явились 54 девочки-подростка, обратившихся в гинекологическое отделение ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России («РНИИАП») Минздрава России по поводу патологического ритма менструаций - первичной и вторичной олигоменореи (N91.3, N91.4 по МКБ-10). Эти пациентки составляли основную группу согласно разработанным критериям включения: возраст
- не старше 18 лет; отсутствие в анамнезе половых контактов, специфических гинекологических воспалительных заболеваний, острого или обострения хронического инфекционного заболевания, хромосомной или моногенной патологии; нормальный плазменный уровень пролактина. Из исследования исключались пациентки, страдающие онкологической и тяжелой соматической патологией, а также заболеваниями, которые могут способствовать нарушению фолликулогенеза (сахарный диабет типа 1, гиперкортицизм, гиперпролактинемия); ранее принимавшие гормональные контрацептивы, препараты, влияющие на сте-роидогенез в яичниках или надпочечниках, а также препараты, побочным эффектом которых является ановуляция (вальпроевая кислота и др.).
Для уточнения роли адипоцитокинов в генезе нормогонадотропной овари-альной недостаточности у подростков целесообразным, на наш взгляд, было исследовать данные показатели как при избытке, так и при нормальном содержании жировой ткани в организме. Поэтому, в зависимости от ИМТ были сформированы 2 клинические группы. В 1-ю (основную) группу были включены 30 девочек-подростков с олигоменореей и ожирением I степени [ИМТ=32,6 (34,8; 30,2) кг/м2]; 2-ю группу (сравнения) составили 24 пациентки с олигоменореей и нормальным ИМТ=19,9 (21,7; 19,4) кг/м2.
В группу контроля вошли 20 здоровых девочек-подростков без нарушений менс-
труального цикла, имеющих нормальный ИМТ=18,4 (20; 18,1) кг/м2. Все группы обследованных пациенток были сопоставимы по возрасту, который, в среднем, составлял 15 (17; 14,75) лет. Состав клинических групп представлен в табл. 1.
Пациентки и их родители были информированы об участии в исследовании и о методах его проведения, о чем дали свое письменное информированное согласие. Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России.
В соответствии с поставленными задачами необходимо было провести сравнительный анализ функционального состояния гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-надпочечниковой и гипофи-зарно-тиреоидной систем у подростков с избыточной и нормальной массой тела, страдающих олигоменореей.
Результаты и обсуждение
Анализ полученных результатов показал, что сывороточный уровень гонадо-тропинов, их соотношения, эстрадиола и пролактина у пациенток 1-й, 2-й и группы контроля не выходили за границы нормативов.
Проанализировав показатели половых стероидов, мы установили нормативный уровень Е2 в 1-й и 2-й группах (30-120 пг/мл), при этом показатели Pg в 1-й группе были достоверно снижены - в 6 раз относительно средних значений 2-й группы (р<0,001) и в 3,75 раза - в сравнении с показателями группы контроля (р<0,001).
У пациенток 1-й и 2-й групп при проведении УЗИ было выявлено увеличение толщины М-эхо в 1,4 и 1,2 раза соответственно, по сравнению с группой контроля (р<0,05), что наряду с уменьшением объема матки - в 1,4 раза относительно средних контрольных значений (р<0,05), нор-моэстрогенией и дефицитом Рд, являлось проявлением феномена «относительной гиперэстрогении» [14]. Кроме того, обращало на себя внимание повышенное количество фолликулов в яичниках, вероятно, являющееся проявлением их реакции на неблагоприятные факторы как эндогенного, так и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и фолликулогенеза [2].
У пациенток 1-й группы выявлена гипе-рандрогенемия, обусловленная активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой оси, на что указывали высокие значения АКТГ, кортизола, 17-ГОП и Те. Во 2-й группе на активацию адреналовой оси указывало повышение средних значений 17-ГОП в сыворотке крови, уровень которого не различался с показателями 1-й группы (р>0,05).
Избыточное выделение андрогенов отчасти нивелируется их конверсией в строме жировых клеток в эстрон и эст-радиол, однако большая часть переносится СССГ к волосяным фолликулам и молочным железам [13]. В то же время увеличение количества жировых клеток, вовлекаемых в метаболизм половых стероидных гормонов, проявляется нарастанием массы тела (в основном за счет отло-
Таблица 1. Состав исследуемых групп*
Группа Возраст (годы) Возраст менархе (годы) ИМТ (кг/м2) Диагноз
1-я (n=30) 15 (16; 15) 12 (13,75; 12) 32,6 (34,8; 30,2) •♦ Олигоменорея I и II (N91.3; N91.4) Ожирение I степени (Е66.0)
2-я группа (n=24) 15 (16; 14,75) 12 (13,2; 11) 19,9 (21,7; 19,4) Олигоменорея I и II (N91.3; N91.4)
Контрольная (n=20) 15 (16;14) 12 (13; 11) 18,4 (20; 18,1) Пубертатный период (II фаза)
*Данные в исследуемых группах во всех таблицах представлены в формате: Ме (Ку 75%, Ку 25%). Здесь и в табл. 2-4: условные обозначение статистически обоснованных различий (р<0,05): • - с показателями контрольной группы; ♦ - с показателями 2-й группы (сравнения).
Таблица 2. Результаты исследования показателей гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-адреналовой и гипо-физарно-тиреоидной системы у пациенток исследуемых групп
Показатель 1-я группа(п=30) 2-я группа (п=24) Группа контроля (п=20)
ЛГ (мМЕ/л) 8,0 (12,9; 4,8) 8,1 (10,6; 3,55) 5,7 (7,5; 4,7)
ФСГ (мМЕ/л) 4,0 (7,6; 3,5) 5,1 (6,9; 3,7) 6,15 (7,2; 4,95)
ЛГ/ФСГ 1,4 (2,1; 0,85) 1,14 (2,37; 0,82) 1,0 (1,45; 0,71)
Prl (мМЕ/л) 428 (578; 361) 495 (693,5; 346,5) 454 (562,5; 367,75)
E2 (пг/мл) 44 (75,8; 34,8) 73 (105,0; 40,33) 48 (62; 39,75)
Pg (нмоль/л) 0,6 (0,73; 0,46) 3,6 (5; 1,1) 2,25 (3; 1,2)
АКТГ (пг/мл) 60 (101,95; 30,5) •♦ 16,4 (16,7; 13,45) 23,9 (27; 21,2)
Cort (нмоль/л) 871,5 (1032,0; 528,0) •♦ 572 (918; 374,5) 521,0 (605,25; 473,0)
Ts (нг/мл) 0,97 (1,2; 0,65) •♦ 0,52 (0,89; 0,44) 0,47 (0,69; 0,4)
17-ГОП (нг/мл) 2,1 (3,2; 1,3) • 1,4 (2,6; 1,1) • 0,81 (0,96; 0,7)
Т3 св. (пг/мл) 2,7 (2,85; 2,4) 1,95 (2,7; 1,2) 2,3 (2,45;2,23)
Т4 св. (пмоль/л) 15,9 (17,2; 13,25) 10,3 (15,0; 8,3) 16 (17,55; 14,6)
ТТГ (мкМЕ/мл) 1,9 (2,4; 1,2) ♦ 4,6 (5,55; 2,48) • 1,2 (1,6; 0,98)
Ат к ТПО (Е/мл) 11 (17; 6) ♦ 58 (95; 23) • 4,0 (6,25; 2,23)
Таблица 3. Показатели углеводного обмена у пациенток 1-й, 2-й и контрольной групп
#
Показатель 1-я группа (п=30) 2-я группа (п=24) Группа контроля (п=20)
Глюкоза (ммоль/л) 4,2 (5,1; 3,8) 3,9 (4,5; 3,4) 4,2 (4,4; 3,9)
ИРИ (мкЕд/мл) 13,75 (16,25; 10,8) •♦ 10,5 (12,4; 8,1) 6,8 (8,1; 5,9)
Индекс Каро (ммоль/л/мкЕд/мл) 0,3 (0,39; 0,27) •♦ 0,37 (0,42; 0,36) • 0,62 (0,75; 0,51)
HOMA-IR 2,1 (4,6; 1,5) • 1,8 (3,5; 1,4) • 1,56 (1,7; 1,4)
Ф
жения жира в висцеральной клетчатке) на передней стенке живота и в молочных железах.
Выраженность подкожно-жировой клетчатки у пациенток 1-й группы обусловила нарушение конверсии андрогенов в эстрогены. В итоге это привело к гиперандро-генной дисфункции яичников, ановуляции, сопровождалось «относительной» гипер-эстрогенией и клинически проявлялось олигоменореей.
Исследование тиреоидного статуса выявило более выраженное его нарушение в виде явлений первичного гипотиреоза и тенденции к формированию аутоиммунной тиреопатии у пациенток 2-й группы (79,2% случаев).
Таким образом, состояние репродуктивной системы у девочек-подростков с нормогонадотропной овариальной недостаточностью характеризуется нормо-
эстрогенией, активацией гипофи-зарно-адреналовой оси и ановуляцией, что в сочетании с гипоплазией матки и гиперплазией эндометрия является проявлением феномена «относительной» гиперэстрогении, андрогенной дисфункции яичников и клинически манифестируется олигоменореей.
В результате проведенного сравнительного анализа показателей гормонального статуса пациенток с НГЯ выявлено превалирование признаков активации гипо-физарно-адреналовой оси в сочетании с дефицитом прогестерона - при ожирении, и нарушение тиреоидного статуса в виде явлений первичного гипотиреоза с формированием аутоиммунной тиреопа-тии - при нормальном ИМТ.
В развитии овариальной недостаточности у подростков важное значение имеют гиперинсулинемия и инсулинорезистент-
#
ность (ИР). В свою очередь в развитии ИР ключевую роль играет висцеральное ожирение [4], в связи с чем мы провели исследование углеводного обмена и показателей ИР. На основании сниженных значений индекса Каро и повышенных относительно нормативов значений индекса HOMA-IR - гомеостатическая модель оценки резистентности к инсулину [4] - мы доказали наличие ИР в 2 исследуемых группах, которая была более выражена у пациенток 1-й группы.
Взаимосвязь гиперандрогении с гипе-ринсулинемией обусловлена единым механизмом их развития, обусловленным активацией цитохрома Р450с17а [6]. Серинфосфорилирование инсулинового рецептора способствует не только ИР, но и повышению активности 17,20-лиазы, что подтверждает единые механизмы гиперин-сулинемии и гиперандрогении [6]. На патологическое влияние ИР на гонадотропную регуляцию овариально-менструального цикла, формирование гиперандрогенной дисфункции яичников и активацию гипо-физарно-адреналовой оси у подростков с олигоменореей и ожирением указывают установленные нами корреляционные связи между ИРИ и ФСГ (р=0,5 при р<0,05), ИМТ (р=-0,78 при р<0,05), 17-ГОП (р=-0,6 при р<0,05) и Ts (р=-0,4 при р<0,05), что согласуется с результатами, полученными многочисленными ранее проведенными исследованиями в нашей стране и за рубежом [6].
Результаты данного фрагмента исследования указывают на роль инсулина и ИМТ в яичниковом стероидогенезе, а также на связь гиперинсулинемии с гиперандроге-немией, феноменом «относительной гипер-эстрогении», активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и олигоме-нореей.
В течение последних лет жировая ткань рассматривается как эндокринная железа, участвующая в метаболизме половых стероидов и самостоятельно продуцирующая ряд адипоцитокинов и гормонов,
таких как лептин, адипонектин, ФНО-а, IL-6 и их растворимые рецепторы [16]. По мнению F. Perfetto и соавт. (2005), ИМТ является предиктором изменений уровня лептина [24]. H. Lee и соавт. (2003) предложили использовать индекс леп-тин/ИМТ (Л/ИМТ) в качестве показателя лептинрезистентности [20], в связи с чем нами было исследовано данное соотношение во всех группах обследованных больных.
В результате проведения данного этапа исследования нами установлена гиперлеп-тинемия и лептинрезистентность у пациенток 1-й группы. Во 2-й группе и группе контроля показатели лептина и их соотношение с ИМТ не превышали нормативы.
Известно, что увеличение секреции леп-тина сопровождается увеличением секреции инсулина поджелудочной железой с дальнейшим развитием ИР в качестве компенсаторного механизма [8]. Следовательно, гиперлептинемию у пациенток 1-й группы можно связать с гиперинсулине-мией и ИР, что подтверждено установленными корреляционными связями между лептином и HOMA-IR (р=0,65 при р<0,05). На взаимосвязь лептинрезистентности и ИР у пациенток 1-й группы косвенно указывают прямые корреляционные связи между соотношениями Л/ИМТ и индексом Каро (р=0,8 при р<0,05).
В настоящее время установлено, что в патогенезе метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением, наряду с развитием гиперинсулинемии и ИР, значимая роль принадлежит дисбалансу адипоцитокинов, характеризующемуся повышенным уровнем лептина, ФНО-а и сниженным уровнем адипонек-тина [16].
Одним из важнейших гормонов жировой ткани, отвечающих за контроль и координацию синтеза цитокинов, является адипо-нектин, который повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, оказывает противовоспалительное и антиатерогенное действие [17].
Таблица 4. Исследование показателей адипонектина, лептина, оментина в сыворотке крови пациенток исследуемых групп
Показатель 1-я группа(п=30) 2-я группа (п=24) Группа контроля (п=20)
ИМТ (кг/м2) 32,6 (34,8; 30,2) •♦ 19,9 (21,7; 19,4) 18,4 (20; 18,1)
Лептин (нг/мл) 48,4 (77,3; 39) •♦ 15,2 (27,7; 10,1) 16,63 (27,45; 14,27)
Лептин/ИМТ 1,5 (2,1; 1,2) •♦ 0,72 (1,5; 0,5) 0,85 (1,18; 0,74)
Адипонектин (нг/мл) 8,4 (9,7; 5,96) •♦ 11,85 (16,4; 9,6) 10,1 (14,4; 8,8)
Адипонектин/лептин 0,14 (0,25; 0,1) •♦ 0,76 (1,3; 0,4) 0,6 (0,8; 0,4)
Оментин I (мкг/мл) 215,4 (259,2; 180,9) • 236,2 (301,2; 206,9) • 321,8 (396,5; 249,2)
Можно предположить, что определение его сывороточного уровня у подростков с олигоменореей может улучшить диагностику ИР, а также уточнить вариант течения овариальной дисфункции, оптимизировать лечебную тактику и прогноз восстановления менструального цикла.
В результате проведенного исследования нами установлен наиболее низкий уровень адипонектина у пациенток 1-й группы по сравнению с 2-й (р<0,05) и контрольной группами (р<0,05), в которых уровень исследуемого показателя статистически обоснованно не различался (р>0,05).
Известно, что ген, ответственный за синтез адипонектина, локализован на хромосоме 3q27 в локусе, который ассоциируется с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом [19], что вполне объясняет установленную нами взаимосвязь низких значений адипонектина с повышенным ИМТ у пациенток 1-й группы, подтвержденную результатами корреляционного анализа (адипонектин и ИМТ: р=-0,74 при р<0,05).
Полученные нами данные подтверждают ранее полученные результаты [17], свидетельствующие о снижении сывороточного уровня адипонектина при избыточной массе тела.
Во многих клинических исследованиях установлена корреляционная взаимосвязь между содержанием адипонектина в сыворотке крови и степенью ИР [17], что также подтверждено результатами нашей работы (адипонектин и индекс Каро: р=-0,83 при р<0,05 - в 1-й группе пациенток).
Аналогично адипонектину, в обратной корреляционной зависимости с ИР и степенью ожирения находится оментин-1 (интелектин-1) - протеин, секретируе-мый адипоцитами висцеральной жировой ткани, повышающий чувствительность к инсулину на уровне мышц, печени и жирового депо большого сальника [23]. Исследуя данный показатель во всех клинических группах, мы выявили ту же закономерность, связанную со снижением его сывороточного содержания, что и у ади-понектина. Отличия состояли в том, что уровень оментина-1 был снижен относительно средних контрольных значений не только у пациенток с ожирением, но и во 2-й группе - у пациенток с олигоменореей, имеющих нормальный ИМТ, что указывало на отсутствие взаимосвязи гипооментине-мии с ИМТ при олигоменорее у подростков. Следовательно, однонаправленное снижение уровня оментина-1 и адипонектина в группах пациенток с олигоменореей могло быть обусловлено гиперандрогенией, выявленной в обеих группах, что подтверждено наличием обратных корреляционных взаимосвязей Те с адипонектином (р=-0,6; при р<0,05) и оментином (р=-0,5 при р<0,05) у пациенток 1-й группы. По данным [22, 25], при гиперандрогении уровень адипонектина снижен, что обусловлено ингибирующим эффектом Те на синтез адипонектина.
Во 2-й группе взаимосвязь гипооменти-немии с гиперандрогенией подтверждена обратной корреляционной зависимостью между показателями оментина и 17-ГОП (р=-0,7 при р<0,05).
На ассоциированность и синхронность снижения оментина и адипонектина указывала прямая корреляционная связь данных показателей (р=0,65 при р<0,05). Таким образом, нами установлена ассоциированность гипоадипонектинемии и гипооментинемии с гиперандрогенией и ИР, что свидетельствует об участии данных адипоцитокинов в патогенезе гипе-рандрогенной дисфункции яичников, проявляющейся олигоменореей у подростков.
В настоящее время в ряде зарубежных и отечественных работ высказывается мнение о необходимости разработки более точного показателя количественной оценки ИР, чем индекс НОМА-^, который, по мнению ряда авторов, считается недостаточно информативным, дающим как ложноположительные, так и ложноотрица-тельные результаты [21].
В работе J. Zaletel и соавт. (2010) есть указания о возможности косвенного определения ИР и степени тяжести метаболического синдрома по соотношению адипо-нектин/лептин (А/Л) [26].
По данным J. Zaletel и соавт., синдром ИР сопровождается возрастанием сывороточных значений лептина и снижением соотношения А/Л [26]. Кроме того, в некоторых исследованиях указано, что соотношение А/Л является более эффективным показателем ИР, чем одиночное определение адипонектина, лептина или НОМА-^ у пациентов без диабета или страдающих сахарным диабетом типа 2 [26].
Анализ полученных результатов выявил достоверное снижение показателя А/Л в 1-й группе - в 5,4 раза по сравнению с пациентками 2-й группы (р<0,05) и в 4,3 раза - по сравнению с группой конт-
роля (р<0,05). Коэффициент А/Л у пациенток 2-й и контрольной групп статистически обоснованно не различался (р<0,05).
Анализируя показатели А/Л у пациенток 1-й группы, мы выявили, что значения данного показателя у 94,4% больных были ниже установленного диагностического порога, что указывает на высокую диагностическую точность данного метода.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют об ассоциированности адипокинового дисбаланса с массой тела, чувствительностью к инсулину и уровнем андрогенов у подростков с олигоменореей.
Выводы
1. В результате проведенного сравнительного анализа показателей гормонального статуса подростков с НГЯ выявлено превалирование признаков активации гипофизарно-адреналовой оси при ожирении и нарушение тиреоидного статуса в виде явлений первичного гипотиреоза с формированием аутоиммунной тиреопа-тии при нормальном ИМТ.
2. Общим проявлением выявленного адипокинового дисбаланса для пациенток с олигоменореей, независимо от ИМТ, является снижение секреции оментина и инсулинорезистентность различной степени выраженности. Ассоциированность нарушения секреции адипокинов с ожирением характеризуется гиперлептинеми-ей, лептинрезистентностью, повышением индекса А/Л и гипоадипонектинемией, которая в сочетании с гиперандрогенеми-ей и ИР свидетельствует об участии данных адипокинов в генезе нормогонадо-тропной гипофункции яичников.
Сведения об авторах
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России (Ростов-на-Дону):
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник аку-шерско-гинекологического отдела E-mail: [email protected]
Линде Виктор Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, директор E-mail: [email protected]
Левкович Марина Аркадьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии E-mail: [email protected]
Билим Марина Вадимовна - аспирант акушерско-гинекологического отдела E-mail: [email protected]
Машталова Анастасия Алексеевна - научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела
E-mail: [email protected]
Мирошниченко Владимир Григорьевич - кандидат технических наук, научный сотрудник лабораторного отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии E-mail: [email protected]
Литература
1. Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. и др. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практ. рук-во. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. -447 с.
2. Гзгзян А.М. Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения): Дис. ... д-ра мед. наук. - СПб., 2007. - 217 с.
3. Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. - СПб., 2000. - С. 574.
4. Дедов И.И. (ред.) Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И. И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: Медицина, 2004. -С. 330-349.
5. Кулаков В.И., Богданова Е.А. Руководство по гинекологии детей и подростков. - М., 2005. -С. 332.
6. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. - М.: МИА, 2003. - 247 с.
7. НиауриД.А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. -СПб., 1995. 34 с.
8. Панков Ю.А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции // Пробл. эндокринол. - 2000. - № 2. - С. 3-8.
9. Петеркова В.А, Ремизов О.В. Ожирение в детском возрасте // Ожирение и метаболизм. - 2001. -№ 1. - С. 17-23.
10. Потин В.В. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите // Журн. акуш. и жен. бол. - 2008. - № 1. - С. 49-53.
11. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. - М., 2004. -С. 528.
12. Старкова Н.Т., Пустовалов Д.А. Здоровье женщины и ожирение в репродуктивном и менопаузаль-ном периодах // Врачебная газета. - 2004. - № 3 (200403). - С. 11.
13. Уварова Е.В., Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI в. // Акуш. и гин. -2006. - Прил. - С. 27-30.
14. Уварова Е.В, Тарусин Д.И. Пособие по обследованию состояния репродуктивной системы детей и подростков. - М.: Триада Х, 2009. - 232 с.
15. Цаллагова Е.В. Ожирение и репродуктивная функция: современный взгляд на проблему // Пробл. репродукции. - 2012. - № 4. - С. 23-27.
16. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестн. СПбУ. Сер. 11. - 2008. - Вып. 1. - С. 32-43.
17. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Пробл. эндокринол. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-44.
18. Амирханова Д.Т., Тургунова Л.Г, Бадина Л.К., Васильева Н.В., Нургалиева Л.К. Метаболический синдром: современный взгляд на проблему // Астана медициналык журналы. - 2014. - № 1. - С. 61-67.
19. Kissebah A.H., Sonneberg G.E, Myklebust J. et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97 (26). -Р. 14478-14483.
20. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or
insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: crosssectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects/ // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -Vol. 88. - P.4848-4856.
21. Oda N, Imamura S, Fujita T et al. The ratio of leptin to adiponectin can be used as an index of insulin resistance // Metabolism. - 2008. - Vol. 57. - P. 268-273.
22. Olszanecka-Glinianowicz M, Kuglin D. et al. Serum adiponectin and resistin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. - 2011. - Vol. 154. - P. 51-56.
23. PanH.-Y, GuoL, LiQ. Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose
regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. -Vol. 88. - P. 29-33.
24. Perfetto F., Tarquini R, Simonini G. et al. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? // Ann. Rheum. Dis. - 2005. -Vol. 64. - P. 149-152.
25. Sharifi F., Hajihosseini R, Mazloomi S. et al. Decreased adiponectin levels in polycystic ovary syndrome, independent of body mass index // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2010. - Vol. 8. - P. 47-52.
26. Zaletel J., Barlovic D.P., Prezelj J. et al. Adiponectin-leptin ratio: a useful estimate of insulin resistance in patients with type 2 diabetes // J. Endocrinol. Invest. - 2010. - Vol. 33. - P. 514-518.
#
60 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №3
