CC BY
54
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11 2008 Вып. 1
ПЕДИАТРИЯ
УДК. 616-002.4-006 + 616-092 + 616.43/45 В. О. Андреева
РОЛЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-а В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОКРИННО-МЕТАБОЛИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ
Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Росмедтехнологий, Ростов-на-Дону
Однажды описанная Hilde Brunch как «неотступное преследование худобы», нервная анорексия (НА) является патологическим нейроэндокринным состоянием, которое обычно начинается в подростковом возрасте, иногда в препубертатном периоде, характеризуется патологическим страхом ожирения, дисморфоманией, приводящей к резкому истощению и, в отдельных случаях,— к смертельному исходу, нарушением терморегуляции и аменореей [1, 2]. У пациенток отмечаются определенные личностные черты, такие как стремление быть идеальным, сниженная самооценка, обсессивность-компульсивность, социальная замкнутость, высокие достижения (но редко приносящие удовлетворение) и подавленность [2].
Нервная анорексия (F 50.0 по МКБ-10) [3] представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства. В 1983 г. J. Cannon, M. J. Kluger [4] установили, что в результате голода и гимнастических упражнений повышается синтез цитокинов. Важнейшую роль в развитии системных расстройств метаболизма играют медиаторные системы, и в первую очередь цитокины. Наиболее выражены метаболические эффекты у интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, получившего ранее название «кахексин», т. е. вызывающий истощение (кахексию) у больных [5].
Фактор некроза опухоли—TNF-a (ФНО-a, или кахексин) — протеин семейства цитокинов, синтезируется в основном адипоцитами в «сытом» состоянии и макрофагами, обладает многочисленными иммунологическими и метаболическими эффектами. ФНО-a в норме играет фундаментальную физиологическую роль в иммунорегуляции, но в некоторых случаях способен оказывать патологическое действие, принимая участие в развитии и прогрессировании воспаления, микрососудистой гиперкоагуляции, гемодинамических нарушений и метаболического истощения (кахексия) при различных заболеваниях человека как инфекционной, так и не инфекционной природы [6].
Выявлено, что в здоровом организме TNF-a является «адипостатом» и предотвращает резкие колебания веса тела путем воздействия на центральную регуляцию
© В. О. Андреева, 2008
[7]. Прямое воздействие фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) на центр аппетита в гипоталамусе представляет собой один из механизмов регуляции массы тела [7]. По данным J. M. Argiles (1997) [7] при кахексии активность TNF-а должна быть значительно повышена, тогда как при ожирении—ослаблена. Напротив, по данным многочисленных независимых исследований [8] четко установлено повышение уровня ФНО-а при ожирении и синдроме инсулинорезистентности. Уровень экспрессии этого цитокина положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и степенью гиперинсулине-мии. Механизм воздействия ФНО-а на инсулинрезистентность заключается в снижении активности тирозинкиназы рецептора инсулина, усилении фосфорилирования сери-на в субстрате инсулинового рецептора-1, что сопровождается ослаблением проведения инсулинового сигнала [8]. ФНО-а понижает ответ тирозиновых протеинкиназ жировой и мышечной ткани на инсулин и таким образом тормозит липогенез. Тормозятся и другие эффекты инсулина, что делает кахексин важным контринсулярным фактором [8].
Таким образом, из обзора результатов многочисленных исследований известно, что гиперпродукция кахексина происходит как при ожирении, сопровождаемом инсу-линорезистентностью, так и при нервной анорексии. Данные противоречивые факты указывают на малоизученность роли ФНО-а в регуляции функции яичников и системы липостата, что требует проведения дальнейших исследований. Целью настоящей работы стало изучение плазменных концентраций фактора некроза опухоли-а у пациенток на аноректическом этапе НА и в процессе набора веса, а также у девочек с физиологическим течением 2-й фазы пубертатного периода и у девочек-подростков с конституционально-низким ИМТ и дисфункцией яичников.
Материалы и методы исследования. С учетом данных литературы [8, 9] о наличии контринсулярных эффектов ФНО-а и его взаимосвязи с развитием инсулинрезистентности нами исследованы уровни глюкозы и инсулина в процессе проведения стандартного перорально-го теста толерантности к глюкозе. Так как аменорея — постоянный признак нервной анорексии, обусловленный наличием гипогонадотропного гипогонадизма у данных больных, нами исследована концентрация эстрадиола во всех группах пациенток. Учитывая постулируемую роль гиперинсулинемии и инсулинрезистентности как фактора риска развития гиперандрогении [8], мы изучили уровни тестостерона и 17-гидроксипрогестерона (17-ГОП) у пациенток во всех группах. В контрольной группе забор крови для исследования всех перечисленных показателей проводился на 5-й день менструального цикла.
Данное обследование было одобрено локальным этическим комитетом Ростовского НИИ акушерства и педиатрии и проведено среди 187 девочек-подростков, общими симптомами для которых являлись дефицит массы тела, расстройства ритма менструаций, крайним проявлением чего стала аменорея, длительностью до 2 лет, а также отсутствие хромосомной или моногенной патологии.
В зависимости от результатов структурно-динамического анализа в рамках психолого-психиатрического обследования пациентки были разделены на две группы. В основную группу (группа 1) вошли 109 девочек-подростков с установленным диагнозом нервная анорексия согласно критериям, изложенным в МКБ-10. В основе данной нозологии лежит сверхценная дисморфомани-ческая идея. Помимо этого в структуре клинической картины имеют место признаки зависимого поведения в виде обсессивных мыслей о похудании, чувства комфорта при выполнении выбранного паттерна пищевого поведения и дискомфорта при невозможности завершения задуманного.
Группу сравнения (группа 2) составили 78 девочек-подростков с дефицитом массы тела (Е44 по МКБ-10) и вторичной олигоменореей (N91.3 по МКБ-10) без сверхценной мотивации пищевого поведения и признаков зависимости, которым диагноз нервная анорексия поставлен не был.
В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с нормальным индексом массы тела, без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра. Обе группы были разделены на две подгруппы. Группа 1 подразделялась на две подгруппы в зависимости от этапа заболевания: во вторую подгруппу были объединены 59 пациенток, которые
поступили в стационар на аноректическом этапе заболевания с ИМТ = 15,6 (16,55; 14,46), затем набрали заданный вес (+3 единицы ИМТ), что было расценено как этап редукции нервной анорексии. Подтверждением начала обратного развития основного психопатологического синдрома явился установленный факт дезактуализации сверхценной дисморфоманической идеи, что проявлялось появлением формальной критики к своему состоянию и возникновению возможности успешного внешнего контроля за пищевым поведением девочек.
В первую подгруппу группы 1 вошли 109 пациенток: 59 девочек, продолжающих обследование и лечение, начатое на аноректическом этапе, и 50 человек, впервые обратившихся на этапе редукции нервной анорексии в связи с аменореей, несмотря на восстановление веса (ИМТ = 18,625 (19,855; 18,0775)).
Группа 2 была разделена на две подгруппы в зависимости от индекса массы тела для адекватности сопоставления с клинико-лабораторными параметрами основной группы. Первую подгруппу группы 2 составляли 25 девочек с ИМТ = 17,8 (18,48; 17,67), вес которых находился между 25 и 10 центилями, что эквивалентно -1 стандартному отклонению и соответствует рубрике Е44.1 МКБ-10 — легкая белково-энергетическая недостаточность. Во вторую подгруппу вошли 53 пациентки с ИМТ = 15,42 (16,345; 14,705), вес которых находился между 10 и 3 центилями, что эквивалентно -2 стандартным отклонениям и соответствует рубрике Е44.0 МКБ-10 —умеренная белково-энергетическая недостаточность.
Контрольную группу составляли 20 девочек-подростков с ИМТ = 20,3 (18,5; 24,9) без расстройств пищевого поведения и нормальным менструальным циклом. Возраст пациенток основной группы в среднем составлял 16 (18; 15) лет, во второй группе — 16 (17; 14,5) лет, в контрольной группе 16 (17; 15,5) лет. Таким образом, возрастная характеристика обследованных пациенток во всех группах была сопоставимой.
Исследование уровней ФНО-a, лептина, тестостерона, 17-ГОП и эстрадиола проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Biosource (США), ELISA (США) и Delfia (Finland). Данные в исследуемых группах даны в формате Me (Kv 75 %, Kv 25 %). Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием ü-критерия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки первого рода p = 0,05. Для оценки связи между исследуемыми параметрами использовался корреляционный анализ по Спирмэну с допустимой ошибкой р<0,05. Расчеты проводились в среде п. п. п. Statistica 6.0.
Результаты и их обсуждение. Исследование плазменной концентрации ФНО-а в группе пациенток с конституционально-низким ИМТ и в контрольной группе. Учитывая данные литературы о наличии контринсулярных эффектов у данного цито-кина, а также о повышении уровня ФНО-a при патологической инсулинорезистент-ности на фоне ожирения [8], мы провели сравнение результатов исследования ФНО-a, ИРИ и ИРИ/глюкоза у пациенток с дефицитом массы тела и дисфункцией яичников в пубертате, а также у пациенток контрольной группы с физиологическим течением 2-й фазы пубертатного периода (табл. 1, 2).
Установлено, что показатели ФНО-a в обеих подгруппах группы 2 были ниже средних контрольных значений в 1,32 раза (на 31,6 %) в первой подгруппе (р = 0,354819) и в 1,72 раза (на 72,1 %) — во второй (р = 0,010781). Средние значения ФНО-a не имели статистически обоснованных различий между подгруппами (р = 0,443681), несмотря на достоверность различий в ИМТ (р = 0,000001).
Анализируя результаты стандартного трехчасового глюкозотолерантного теста в двух подгруппах группы 2, можно констатировать, что статистически обоснованных различий между подгруппами в уровнях глюкозы и базальном уровне ИРИ не выявлено (р > 0,05). По сравнению с контрольной группой базальный уровень ИРИ был выше в 1,54 раза—на 54,4 % (р = 0,000023) в первой подгруппе и в 1,56 раза—на 55,9 % (р = 0,000057) — во второй. Через 60 мин после нагрузки уровень ИРИ в первой подгруппе превышал свои базальные значения в 4,41 раза и был выше, чем во второй
Таблица 1
Плазменная концентрация ФНО-а, 17-гидроксипрогестерона, тестостерона и эстрадиола
в обследованных группах
Группа ФНО-а (пкг/мл) Эстрадиол (пмоль/л) Тестостерон (нг/мл) 17-ГОП (нг/мл)
Группа 1
Первая подгруппа (п = 50) 9 (14,75; 1,35) 44 (81; 29) 0,6 (0,9; 0,4) 1,3 (2,2; 0,94)
Вторая подгруппа (п = 59) 12,3 (23,3; 6,15) 26 (41,5; 13,75) 0,69 (1; 0,3) 1,3 (1,4; 0,9)
Группа 2
Первая подгруппа (п = 25) 17 (25,775; 6,3) 88,5 (191,25; 23) 0,52 (0,89; 0,44) 1,2 (2,6; 1,05)
Вторая подгруппа (п = 53) 13 (15,45; 7,75) 74 (105,5; 58) 0,7 (1; 0,4) 2,85 (3,65; 1,27)
Контроль (п = 20) | 22,37 (28,3; 13,645) | 47 (60; 39,5) | 0,47 (0,69; 0,4) | 0,81 (0,96; 0,7)
Таблица 2
Результаты исследования концентрации глюкозы и инсулина в крови в процессе проведения глюкозотолерантного теста у обследованного контингента
Показатель Группа 1 Группа 2 Контроль
Первая подгруппа Вторая подгруппа Первая подгруппа Вторая подгруппа
Глюкоза 0 мин* 4,3 (4,9; 4,1) 4,8 (5,5; 4,5) 3,9 (4,5; 3,4) 4,1 (4,65; 3,6) 4,2 (4,9; 3,9)
60 мин 5,1 (6,5; 4,9) 4,3 (4,9; 3,9) 5,9 (6,2; 4,9) 6,3 (7,15; 5,15) -
120 мин 5,05 (5,7; 4,1) 4,5 (5; 4,1) 5 (5,85; 3,65) 5,1 (5,4; 4,1) -
180 мин 4,6 (5,075; 4) 6 (6,3; 5,4) 4,5 (5; 2,925) 4 (4,5; 3,75) -
ИРИ 0 мин** 8 (9,6; 5,8) 3 (5,4; 1,8) 10,5 (12,4; 8,1) 10,6 (15,1; 9,2) 6,8 (8; 5,7)
60 мин 30,2 (44; 23,8) 35,3 (42; 31,9) 46,3 (49,2; 43,4) 35,2 (43,2; 28,45) -
120 мин 42,9 (63,3; 21) 12 (14,4; 10,2) 34,1 (48,75; 29) 25,3 (33,9; 17,65) -
180 мин 11,8 (12; 6,9) 12 (14,7; 10,9) 16,6 (19,9; 7,5) 24 (32,95; 17,35) -
ИРИ/глюкоза (0) *** 1,71 (2,94; 1,4) 0,58 (1,14; 0,39) 2,89 (3,2; 2,28) 2,8 (3,397; 2,01) 1,6 (1,7; 1,3)
ИРИ/глюкоза (60 мин) 5,41 (8,8; 4,3) 8,19 (11,6; 7,2) 8,5 (10,82; 6,81) 6,04 (7,42; 4,153) -
ИРИ/глюкоза (120 мин) 8,8 (9,9; 5,12) 2,73 (3,1; 2,28) 9,88 (11,4; 6,8) 4,77 (7,3; 4,15) -
ИРИ/глюкоза (180 мин) 2,87 (3,3; 1,58) 1,905 (2,7; 1,7) 4,6 (7,3; 1,7) 5,65 (7,1; 3,92) -
* Единицы измерения уровня глюкозы приведены в моль/л. ** Единицы измерения уровня ИРИ приведены в мкЕд/мл. ** Единицы измерения соотношения ИРИ/глюкоза приведены в мкЕд/мл/моль/л.
подгруппе, в 1,3 раза (р = 0,013563). Через 120 мин уровень ИРИ в первой подгруппе был выше, чем во второй подгруппе, в 1,35 раза (на 26,7 %) (р = 0,017149), а через 180 мин—ниже показателей второй подгруппы в 1,5 раза—на 31 % (р = 0,015717).
К сожалению, сегодня не существует единых общепринятых критериев гиперинсу-линемии. Некоторые авторы предлагают считать гиперинсулинемией состояние, когда ба-зальная концентрация ИРИ в плазме крови превышает значения от 5,3 до 25 мкЕд/мл. В качестве критерия гиперинсулинемии рекомендуется также считать уровень содержания ИРИ более 25-28 мкЕд/мл через 2 ч после нагрузки глюкозой [10]. Следует отметить, что вопросы гиперинсулинемии и инсулинрезистентности в пубертате, а именно, стадии пубертатного периода, когда инсулинрезистентность и гиперинсулинемия являются физиологическим состоянием, обсуждаются и в настоящее время. До сих пор дискутируются вопросы об оптимальных критериях оценки уровня инсулина в подростковом
возрасте. По данным В. А. Петерковой с соавт. [11], физиологическая инсулинрези-стентность имеет место в пубертате только при стадии Р2-Р3 по Таннеру [12]. В этой стадии пубертатного периода базальный уровень ИРИ выше 18 мкЕД/мл и глюкозо-стимулированный выброс ИРИ выше 150 мкЕД/мл в ходе ПТТГ свидетельствуют о гиперинсулинемии и инсулинрезистентности.
По другим данным [13], в норме рост концентрации инсулина натощак достигает пика лишь в период среднего и позднего пубертата, с постепенным снижением к 20-летнему возрасту.
С учетом того, что возраст пациенток всех групп был сопоставим и в среднем составлял 16 лет, а оценка полового развития девочек соответствовала в 1-й и 2-й группах 1У-У стадии, в контроле — V стадии (по Дж. Таннеру), кроме того, все пациентки находились во 2-й фазе пубертата, связывать полученные результаты с физиологической гиперинсулинемией и инсулинрезистентностью было не вполне корректно.
Для трактовки уровней ИРИ в базальном и глюкозостимулированном измерениях мы использовали критерии инсулинрезистентности и гиперинсулинемии, опубликованные в «Руководстве по гинекологии детей и подростков» [14], а также в работах [10, 15],— повышение уровня инсулина через 60 мин после введения глюкозы более чем в 4 раза и отсутствие его снижения через 120 мин до 28 мкЕД/мл. Учитывая, что через 2 ч после приема глюкозы показатели ИРИ в первой подгруппе группы 2 значительно превышали данный критерий, а во второй подгруппе с ним совпадали, можно сказать, что это свидетельствует о наличии гиперинсулинемии у пациенток в двух подгруппах группы 2. Увеличение уровня ИРИ в первой подгруппе более чем в 4 раза на 60-й мин теста подтверждало данный вывод.
Показатели глюкозы и ИРИ были использованы для вычисления соотношения ИРИ/глюкоза как показателя инсулинрезистентности. В норме данный показатель не превышает 3 (мкЕд/мл/моль/л) [16]. Выявлено, что определение данного соотношения при базальном измерении у пациенток обеих подгрупп не имело статистически обоснованных различий (р = 0,923706), но превышало показатели контроля в первой подгруппе в 1,835 раза—на 44,6 % (р = 0,000069), во второй подгруппе — в 1,77 раза — на 61 % (р = 0,000029).
Если значения соотношения ИРИ/глюкоза при базальном измерении находились на верхней границе нормативов, то глюкозостимулированные уровни их превышали.
Таким образом, в двух подгруппах группы 2 мы выявили повышение как глю -козостимулированного уровня ИРИ, так и соотношения ИРИ/глюкоза по сравнению с контрольной группой, что было более выражено в первой подгруппе, чем во второй (р = 0,017149), и свидетельствовало об относительной гиперинсулинемии и инсулинрезистентности (подтвержденной результатами теста толерантности к глюкозе).
Проанализировав результаты исследования 17-ГОП в первой подгруппе группы 2, мы установили, что его средние значения выше, чем у здоровых девочек, в 1,5 раза (р = 0,000234), а значения эстрадиола — в 1,88 раза (р = 0,010377). Девочки с дефицитом массы тела из второй подгруппы также имели клинику олигоменореи, повышенный уровень 17-ГОП—в 3,52 раза (р = 0,000012) и эстрадиола в 1,57 раза (р = 0,010377) по сравнению с контролем. Кроме перечисленного, у пациенток группы 2 имел место дефицит массы тела, который ввиду слабой выраженности подкожно-жировой клетчатки обусловил нарушение конверсии андрогенов в эстрогены и недостаточную продукцию кахексина. Повышение уровня 17-ГОП могло как свидетельствовать об активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, так и являться гормональным маркером неклассической формы 21-ОН-дефицита. Для исключения последнего в клинических
случаях, сопровождаемых повышением уровня 17-ГОП относительно верхней границы нормативов, была проведена проба с синактеном [14]. Во всех пробах результат был отрицательным и диагноз врожденная дисфункция коры надпочечников не подтвержден. Повышение средних значений 17-ГОП в сочетании с выявленной базальной и глюкозостимулированной гиперинсулинемией на фоне олигоменореи свидетельствовало о наличии гиперандрогенной дисфункции яичников. Проведение корреляционного анализа установило связь высокой силы между уровнем эстрадиола и базальными значениями ИРИ у девочек второй подгруппы (р = 0,775 при р = 0,040769) и связь умеренной силы между ИМТ и тестостероном (р = 0,554587 при р = 0,000249).
Связь гипокахексинемии с дефицитом массы тела и андрогенной дисфункцией яичников подтверждается установленной тесной прямой корреляционной связью между ФНО-а и 17-ГОП (р = 0,96 при р = 0,000178). Наличие прямой умеренной корреляционной связи между уровнями ФНО-а и тестостерона в контрольной группе и во второй подгруппе группы 2 указывает на зависимость синтеза андрогенов от уровня ФНО-а, т. е. от его контринсулярных эффектов. На значение состояния питания и нарушение выработки ИРИ при дефиците массы тела во 2-й фазе пубертатного периода указывает обратная тесная корреляционная связь между ИМТ и базальным уровнем ИРИ во второй подгруппе группы 2 (р = -0,78 при р = 0,023) и обратная связь между ИМТ и базальным соотношением ИРИ/глюкоза (р = -0,62615 при р = 0,0393) в первой подгруппе группы 2.
Сниженные по сравнению с группой контроля средние значения ФНО-а в сочетании с достоверно повышенным уровнем ИРИ в обеих подгруппах группы 2 свидетельствовали о недостаточности контринсулярных воздействий, что, возможно, имело связь с более низкой выработкой ФНО-а у девочек-подростков с дефицитом массы тела. Подтверждением этому является выявленная обратная тесная корреляционная взаимосвязь между ФНО-а и ИРИ (р = -0,52 при р = 0,037482), косвенно указывающая на наличие контринсулярных эффектов у данного цитокина. Установленная связь глюкозостимулированной гиперинсулинемии с гипокахексинемией, относительной гиперэстрогенией, с активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, олигоменореей и обратная зависимость выработки инсулина от ИМТ при дефиците массы тела носит патологический характер. На основании данного фрагмента исследования сделано предположение о взаимосвязи между чувствительностью к инсулину и экспрессией ФНО-а в пубертате.
Таким образом, в группе 2 повышенному относительно показателей контроля базальному уровню ИРИ и сниженным значениям ФНО-а соответствовали значения эстрадиола, тестостерона и 17-ГОП, превышающие показатели группы контроля. Результаты данного фрагмента исследования указывают на роль инсулина и ИМТ в яичниковом стероидогенезе, а также на связь гиперинсулинемии с гиперандрогенией, феноменом «относительной гиперэстрогении», активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и олигоменореей. Проведение корреляционного анализа выявило наличие прямой связи высокой тесноты между ФНО-а и ИМТ (р = 0,774268 при р = 0,005152). Если опубликованные результаты исследований [8] свидетельствуют о наличии положительных корреляций между уровнем ФНО-а, индексом массы тела и степенью гиперинсулине-мии при ожирении и патологической инсулинрезистентности, то результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о взаимосвязи сниженной продукции ФНО-а при дефиците массы тела, гиперандрогенной дисфункции яичников и инсулинрезистент-ности. При дефиците массы тела связь низкой продукции адипоцитокинов с относительной гиперинсулинемией, гиперандрогенией и феноменом «относительной гиперэстрогении», приводящей к дисфункции яичников, указывает на роль состава тела в становлении нормального менструального цикла.
Исследование плазменной концентрации ФНО-á на аноректическом этапе нервной анорексиии. На данном этапе НА была выявлена гипоинсулинемия. Несмотря на различия в базальном уровне ИРИ и соотношении ИРИ/глюкоза у девочек с конституционально-низким ИМТ во второй подгруппе группы 2, уровень ФНО-á и значения ИМТ у пациенток на аноректическом этапе НА не имели статистически обоснованных различий (р = 0,917558 и р = 0,793465). Наличие гипоинсулинемии в сочетании с гипоэстрогенией у пациенток на аноректическом этапе позволило нам связать нарушение яичникового стероидогенеза с дефицитом инсулина, что согласуется с данными литературы [9]. Отсутствие различий в значениях ФНО-á аноректического этапа с таковыми в подгруппе сравнения можно объяснить зависимостью продукции данного цитокина от ИМТ, точнее, от количества продуцирующих его адипоцитов. С другой стороны, подобная трактовка не объясняет различный уровень инсулина в сравниваемых подгруппах. Возможно, это связано с тем, что девочки из подгруппы сравнения не испытывали энергетического дефицита, а пациентки с нервной анорек-сией были обследованы при первичном обращении, находясь в состоянии голодания. Продукция инсулина при голодании уменьшается, но не прекращается, поэтому в условиях глюкозодефицита активизируется комплекс контринсулярных регуляторов, в число которых входит ФНО-á [17]. В мышечной ткани на фоне голодания под действием ФНО-á происходит активация процессов гликогенолиза, гексозного транспорта, активный распад протеинов, в печени—стимуляция липогенеза и активация глюкагон-зависимого захвата аминокислот, в головном мозге — снижение активности глюкозозависимых нейронов гипоталамуса, что вызывает анорексию, и формируется «порочный круг» [17].
Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о выраженном кон-тринсулярном эффекте, оказываемом синергичным воздействием антагонистов инсулина — СТГ и ФНО-á на аноректическом этапе нервной анорексии, что проявляется гипоинсулинемией и связанной с ней гипоэстрогенией.
Исследованием плазменных концентраций ФНО-á, а также его рецепторов и антагонистов рецепторов у пациенток с НА при нервной анорексии занимались Maurice Corcos, Olivier Guilbaud, Gérard Chaouat [18], высказавшие мнение о возможности участия провоспалительных цитокинов в патогенезе нервной анорексии.
Исследование плазменной концентрации ФНО-á на этапе редукции нервной анорексии. Наиболее низкий уровень ФНО-á регистрировался на этапе редукции нервной анорексии. Данный показатель был в 1,4 раза ниже, чем на аноректическом этапе (р = 0,052518), в 1,9 раза ниже в подгруппе сравнения (р = 0,065154) и в 2,49 раза ниже, чем в контрольной группе (р = 0,000030).
Для анализа представленных результатов в интересующем нас аспекте необходимо отметить, что на этапе редукции НА нами была выявлена гиперинсулинемия, установленная на основании превышения уровнем ИРИ (42,9 мкЕд/мл (63,3; 21)) нормативов — <25-28 мкЕд/мл через 2 ч после нагрузки глюкозой [10], а также на основании высоких значений индекса инсулин/глюкоза в процессе проведения теста толерантности к глюкозе — 8,8(мкЕд/мл/моль/л) (9,9; 5,12)), который в норме не превышает 3 мкЕд/мл/моль/л [16].
Учитывая отсутствие различий в уровнях ФНО-á между этапом редукции НА и подгруппой сравнения, а также отсутствие различий в показателях ИРИ и соотношении ИРИ/глюкоза при проведении глюкозотолерантного теста (на 120-й мин исследования), следует отметить, что нельзя считать сниженный уровень ФНО-á, гиперинсулинемию и инсулинрезистентность специфичными для этапа редукции НА признаками. Но именно данное отсутствие различий в глюкозостимулированных показателях ИРИ между этапом
редукции и пациентками двух подгрупп группы сравнения (р = 0,54084 и р = 0,117725) позволило нам сделать предположение о взаимосвязи гиперинсулинемии и инсулинрези-стентности с гипокахексинемией и нарушением менструального цикла по типу олигоаме-нореи, обусловленным нарушением стероидогенеза в яичниках в сравниваемых подгруппах. На этапе редукции НА средние значения 17-ГОП были выше средних контрольных в 1,6 раза (р = 0,000046), превышали верхнюю границу нормативов и не различались с подгруппой сравнения (р = 0,699348) и аноректическим этапом НА (р = 0,533708). Показатели эстрадиола не имели статистически обоснованных различий с контролем (р = 0,713684) и нормативами, но были в 2,2 раза ниже значений подгруппы сравнения (р = 0,000002).
Проведение корреляционного анализа выявило прямую тесную связь между глю -козостимулированным уровнем ИРИ и эстрадиолом у пациенток на этапе редукции (р = 0,800132 при р = 0,030701) и между базальными значениями ИРИ и эстрадиолом во второй подгруппе группы 2 (р = 0,774806 при р = 0,040769). У пациенток на этапе редукции НА связь умеренной тесноты выявлена между ИМТ и соотношением ИРИ/глюкоза в процессе проведения теста толерантности к глюкозе на 120-й мин (р = 0,6 при р = 0,025). Наличие обратной корреляционной связи между ФНО-а и базальным уровнем глюкозы (р = -0,636743 при р = 0,019272) по нашему мнению было обусловлено уменьшением контринсулярных эффектов, оказываемых ФНО-а ввиду снижения его концентрации.
Таким образом, результаты корреляционного анализа в группе 2 и в подгруппе пациенток с этапом редукции НА указывали на связь гиперинсулинемии с уровнем эстрогенов и на связь ИМТ с показателем инсулинрезистентности.
Если одной из характеристик аноректического этапа была гипоинсулинемия, то на этапе редукции нервной анорексии выявлены гиперинсулинемия и инсулинрезистентность. Приняв во внимание пониженный относительно значений контроля, подгруппы сравнения и аноректического этапа уровень ФНО-а, можно предположить, что данный симптомоком-плекс этапа редукции НА был в некоторой мере обусловлен гипокахексинемией.
В заключение можно сделать следующие выводы. Снижение экспрессии ФНО-а обусловлено дефицитом жировой массы и не является специфическим признаком эндо-кринно-метаболических расстройств нервной анорексии. Одной из причин относительной гиперинсулинемии у девочек с дефицитом массы тела и гиперандрогенной дисфункцией яичников без расстройств пищевого поведения, а также у пациенток на этапе редукции НА является уменьшение контринсулярных эффектов ФНО-а за счет снижения его экспрессии в связи с дефицитом жировой массы. При дефиците массы тела связь низкой продукции адипоцитокинов с гиперинсулинемией, гиперандрогенией и дисфункцией яичников указывает на роль состава тела в становлении нормального менструального цикла. Одной из причин гипоинсулинемии аноректического этапа наряду с пищевым дефицитом являлось повышение плазменных концентраций циркулирующих антагонистов инсулина, к ко -торым относится ФНО-а, а следствием — гипоэстрогения, что в дальнейшем привело к стойкому поражению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и развитию аменореи.
Summary
Andreyeva V. O. Role of a-tumor necrosis factor in pathogenesis of endocrine-metabolic disorders in adolescent girls with anorexia nervosa.
The aim of the present paper was to study the role of an a-tumor necrosis factor in pathogenesis of endocrine-metabolic disorders in patients with anorexia nervosa. The investigation of the levels of TNF-а, estradiol, testosterone and 17-hydroxyprogesterone and also those of insulin and glucose in the process of performing a standard peroral test of tolerance to glucose of 59 patients at the anorectical stage of the disease, of 109 patients at the stage of anorexia nervosa reduction, of 20 girls with the physiological disease course
of the second phase of a pubertal period and of 78 adolescent girls with a constitutionally low body build index and oligomenorrhea was performed.
On the base of the present work we made an assumption of the relationship between insulin sensitivity and TNF-a expression at the puberty. The relationship between a low production of adipocytokines and relative hyperinsulinemia, hyperandrogeny and the phenomenon of «relative hyperestrogeny» leading to the ovary dysfunction indicates the role of the body composition in making a normal menstrual cycle.
Key words: tumor necrosis factor-a, endocrine-metabolic disorders, adolescent girls, anorexia nervosa.
Литература
1. Bruch H. Eating disorders: obesity, anorexia nervosa, and the person within. New York, 1973. P. 294-295.
2. SeidenfeldM., Rickert V. Impact of Anorexia, Bulimia and Obesity on the Gynecologic Health of Adolescents //Amer. Fam. Physician. 2001. Vol. 64. P. 445-50.
3. Международная классификация болезней (10-й пересмотр). М., 1999.
4. Cannon J., Kluger M. J. Endogenous pyrogen activity in human plasma after exercise // Science. 1983. Vol. 220. P. 617-619.
5. Лейдерман И. Н. Синдром полиорганной недостаточности: Метаболические основы // Вестн. интенс. терапии. 1999. № 2. С. 8-13.
6. Tracey K. J., Czura C., Ivanova S. Mind over immunity // The FASEB J. 2001. Vol. 15. P. 1575-1576.
7. Argiles J. M., Lopez-Soriano J., Busquets S., Lopez-Soriano F. J. Journey from cachexia to obesity by TFN //Ibid. 1997. Vol. 11. P. 743-751.
8. Ожирение: Этиология, патогенез, клинические аспекты: Руководство для врачей // Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М., 2004.
9. Baptista T., Beaulieu S. Are leptin and cytokines involved in body weight gain during treatment with antipsychotic drugs? // Can. J. of psychiatry. 2002. Vol. 47. № 8. P. 742-749.
10. Диденко В. А. Метаболический синдром Х: история вопроса и этиопатогенез //Лабор. мед. 1999. № 2. С. 49-57.
11. Петеркова В. А., Семичева Т. В., Духарев О. В. и др. Диагностика и лечение синдрома гиперандрогении у девочек-подростков: Метод. рекоменд. М., 2005.
12. Tanner J. M. Physical growth and development // Textbook of Paediatrics. 3rd ed. Vol. 1 / Eds. J. O. Forfar, G. C. Arneil. Edinburgh, Scotland, 1984. 292 p.
13. Grodum E., Hangaard J., Christensen L. Dopaminergic inhibition of pulsatile luteinizing hormone secretion in abnormal in (women regularly menstruating) with IDDM // Fertil. Steril. 1995. Vol. 64. № 2. C. 279-284.
14. Кулаков В. И., БогдановаЕ. А. Руководство по гинекологии детей и подростков. М., 2005.
15. ЗиминЮ. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. 1998. № 6. C. 71-81.
16. Овсянникова Т. В., Демидова И. Ю., Фанченко Н. Д. и др. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией //Пробл. репрод. 1999. № 2. С. 34-38.
17. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Основы общей патологии. СПб., 2000.
18. Corcos M., Guilbaud O., Chaouat G. et al. Cytokines and Anorexia Nervosa // Psychosom. Med. 2001. Vol. 63. P. 502-504.
Статья принята к печати 19 декабря 2007 г.
