CC BY
253
Репродуктивное здоровье девочки
В.О. Андреева_
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 232-63-80 E-mail: vandreyeva@mail.ru
Прогноз восстановления менструаций у пациенток с нервной анорексией
Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с нервной анорексией, изложенный в статье, позволяет с позиций доказательной медицины своевременно прогнозировать дальнейшее течение заболевания и объективизировать показания для назначения заместительной гормональной терапии. Способ основан на определении уровня лептина в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа, расчете индекса массы тела (ИМТ) и соотношения лептин/ИМТ. Разработанный способ может использоваться при решении вопроса о выборе тактики лечения пациенток с аменореей, обусловленной нервной анорексией. Ключевые слова: нервная анорексия, менструальный цикл
Репродуктив. здоровье детей и подростков. 2016. № 6. С. 12-19.
Статья поступила в редакцию: 01.09.2016. Принята в печать: 01.10.2016.
V.O. Andreeva
Rostov Scientific-Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Rostov-on-Don
Prognosis of menstrual cycle recovery in patients with anorexia nervosa
Method of menstrual cycle recovery prognosis in patients with anorexia nervosa, as expounded in the article, allow to predict further course of the disease in a timely manner from the perspective of evidentiary medicine and to objectify indications for hormonal replacement therapy administration. The method is based on serum leptin level detection which was measured by enzyme multiplied immunoassay technique, body mass index (BMI) calculation and leptin level / BMI ratio calculation. The designed method is usable in deciding of therapeutic approach choice for patients with amenorrhea associated with anorexia nervosa. Keywords: anorexia nervosa, menstrual cycle
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2016; Vol. 6: 12-19.
Received: 01.09.2016. Accepted: 01.10.2016.
Нервная анорексия (НА) представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным и/или поддерживаемым самим пациентом снижением массы тела [2]. Изучение НА в подростковом возрасте привлекает внимание исследователей высокой распространенностью и летальностью [8, 16]. Распространенность НА среди девочек школьного возраста составляет 4,5-4,7 на 100 000 чел./лет [16]. Пациентки, как правило, относятся к среднему и высшему социально-экономическим слоям общества.
Совокупность психических, соматических и эндокринных нарушений образует своеобразие клинической картины, осложняющей диагностику и лечение НА. Несвоевременность поставленного диагноза приводит в худшем варианте к летальному исходу, а в лучшем - к неблагоприятному репродуктивному и социальному прогнозу [15]. У пациенток отмечаются определенные личностные черты, такие как перфекционизм (склонность к высоким достижениям, редко приносящая удовлетворение из-за сниженной самооценки), обсессивность-компульсивность, социальная замкнутость и подавленность [4, 5, 15]. В динамике типичного синдрома НА выделено 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; и при благоприятном исходе - 4) этап редукции НА [1].
Аменорея - постоянный признак НА, обусловлен резким снижением гонадотро-пинов, но точный механизм аменореи у пациенток с анорексией неизвестен. Состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимосвязей может зависеть от степени дефицита массы тела, стадии болезни, подтипа синдрома, но в целом характеризуется регрессом до уровня в периоде детства. Подобное состояние рассматривается как защитная реакция организма в условиях пищевого дефицита и психических нагрузок.
Известно, что подростковый возраст -критический период минерализации костей.
Наличие гипоэстрогенемии у пациентов с НА обусловливает высокий риск развития остеопении и остеопороза [11]. Наиболее важными факторами, определяющими снижение минеральной плотности костной ткани при НА, являются гипогонадизм, вторичный гиперпарати-реоз вследствие низкого потребления кальция и недостаточности витамина D, гиперкортицизм, снижение уровня инсу-линоподобного фактора роста-1, а также продолжающаяся потеря массы тела [9, 11]. В связи с тем, что НА развивается в периоде физиологического накопления плотности костей, сниженная пиковая костная масса способствует более быстрому прогрессированию осте-опороза и более раннему его началу [11]. Патофизиология остеопороза при НА также полностью не выяснена, но известно, что у данной категории пациенток степень остеопении выше, чем при ги-поталамической аменорее другой этиологии [11].
В настоящее время описана роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, секретирующего более 20 биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем, а также процессов метаболизма. Идентификация и выделение в конце 1994 г. гена ожирения - оЬ - и его продукта лептина заставили по-новому взглянуть на механизмы, контролирующие массу тела [3, 12]. По современным представлениям, лептин подает сигнал в гипоталамус о количестве жировой ткани в организме. Посредством отрицательной обратной связи происходит запуск каскада реакций, направленных на увеличение или уменьшение количества жировой ткани, что проявляется уменьшением или увеличением аппетита и расхода энергии.
Известно, что менархе предшествует накопление массы тела в среднем до 47,8 кг и при отношении массы жировой
ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального ритма менструаций этот показатель должен составлять 22% [2, 10, 12].
Если содержание жировой ткани в организме женщины меньше, то активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается, вследствие чего нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. В исследованиях K.K. Miller, M.S. Parulekar (1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе [14]. Авторы сравнили уровни лептина у пациенток с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела (ИМТ), одинаковую калорийность пищевого рациона и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольнойгруппой [12]. Данные результаты позволяют считать механизм и репродуктивные последствия низкого уровня лептина до конца не установленными.
Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно появление менструаций и становление их ритма [4, 12]. Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющегося одним из факторов, поддерживающих циркадианный ритм секреции ГнРГ [6]. На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию нейропептидов с аноректичес-ким действием (меланинстимулирующий гормон, кортикотропин-рилизинг-гормон) и на уровень пептидов, стимулирующих потребление пищи. Через специфические рецепторы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида Y (NPY), продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной систе-
мы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях.
В основе метаболических и нейроэн-докринных сдвигов, характерных для НА, лежит низкий уровень лептина [15]. Исследованиями последних лет установлено участие лептина не только в регуляции физиологических процессов, контролирующих массу тела, но и в патогенезе ожирения, НА, кахексии и неспецифических расстройств пищевого поведения.
В результате пищевых ограничений и уменьшения процентного содержания жировой ткани концентрация лептина в сыворотке снижается. При исследовании лептина у пациенток с НА (ИМТ = 15,4 кг/м2) выявлено его значительное снижение по сравнению с женщинами без расстройств пищевого поведения с нормальным ИМТ (3,61 и 9,37 нг/мл соответственно). Отмечено, что на фоне восстановления массы тела происходит повышение концентрации как лютеинизирующего гормона, так и лептина [1].
В связи с недостаточной изученностью особенностей патогенетических взаимоотношений между нарушениями репродуктивной функции и типом эндокринно-метаболических сдвигов нет единой тактики лечения этих пациенток. Ключевой целью в лечении пациентов с анорексией является нормализация массы тела и пищевых паттернов. В литературе описаны психотерапевтические подходы к лечению, представлена парентеральная терапия тяжелых случаев кахексии при НА. Однако рекомендации по восстановлению менструального цикла содержатся в крайне малочисленных источниках литературы, что создает необходимость поиска адекватных способов восстановления репродуктивной функции у данной категории пациенток с учетом преморбидного фона, стадии процесса и сопутствующих эндокринологических и психопатологических расстройств. Длительное (более 12 мес) назначение комбинированных оральных контрацепти-
вов (КОК) вызывает появление маточного кровотечения в дни перерыва приема препарата, но не уменьшает остеопороз, даже при совместном назначении с препаратами кальция [9, 11]. Эффект от назначения КОК больше психотерапевтический, так как для пациентки и ее родственников действие этих препаратов может служить демонстрацией восстановления здоровья, но нормализации функции яичников не происходит, и не купируются явления ос-теопороза [1, 11].
До настоящего времени не определены прогностические критерии возобновления менструаций после увеличения массы тела. Отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения половых гормонов, в том числе КОК, пациенткам после нормализации массы тела создает необходимость поиска объективных прогностических маркеров дальнейшего течения заболевания.
Материал и методы
Для изучения роли лептина в развитии аменореи как результата нейроэндо-кринных нарушений при НА, а также для определения динамики его сывороточной концентрации в процессе прибавления массы тела во время лечения, нами проведено исследование уровня данного показателя, расчет ИМТ и соотношения леп-тин/ИМТ у 109 пациенток с установленным диагнозом «нервная анорексия». Проведен ретроспективный анализ историй болезни,
на основании которого данная группа была разделена на 2 подгруппы в зависимости от исхода заболевания: 1А - пациентки с сохраняющейся аменореей (52 человека) и 1В - пациентки с восстановленными менструациями (57 человек) (см. таблицу). Учитывая, что лечение осуществлялось по одному и тому же принципиальному методу - пищевая реабилитация на аноректическом этапе и негормональная стимуляция функции яичников на этапе редукции НА с обязательным участием гинеколога, психиатра и эндокринолога, -группы были полностью сопоставимы. Для уточнения значениий ИМТ и лептина у пациенток на этапе редукции НА мы провели ретроспективный анализ данных показателей и их соотношений: в исходном цикле обследования и спустя 3 мес от начала лечения.
В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с нормативным ИМТ (20,3; 18,5-24,9) регулярными менструациями, не имевших отклонений в состоянии здоровья, обратившихся в консультативную поликлинику с целью прохождения профилактического осмотра (см. таблицу).
Исследование уровней лептина проводилось методом ИФА с использованием тест-систем ELISA (США).
Статистическое обоснование различий между выделенными группами пациенток проводилось с использованием U-кри-терия Манна-Уитни при максимальном допустимом уровне вероятности ошибки
Динамика показателей лептина и индекса массы тела (ИМТ) у пациенток подгрупп 1В и 1А
Этап заболевания ИМТ кг/м2) Лептин (нг/мл) Лептин/ИМТ нг/мл)/(кг/м2)
1В (n=57) 1А (n=52) 1В (n=57) 1А (n=52) 1В (n=57) 1А (n=52)
Анорек-тический 16,07 (16,55; 15,01) *♦ 16,8 (16,99; 13,9) *♦ 4,52 (12,35; (2,2) *♦ 6 (12,2; 3,5) *♦ 0,29 (0,47; 0,14) *♦ 0,64 (0,7; 0,5) *♦
Этап редукции 18,63 (19,3; 18,0) 19 (19,2; 18,4) 25,7 (34,2; 13,7) 13 (23,2; 8,5) **♦ 1,22 (1,6; 0,8) 0,68 (1,1; 0,5) **♦
Контроль (п=20) 18 (20; 17,8) 18,4 (30,75; 15,0) 1,03 (1,5; 0,8)
Примечание. * - статистически обоснованные различия (р<0,05) с этапом редукции НА; ** - статистически обоснованные различия (р<0,05) с подгруппой 1В; ♦ - статистически обоснованные различия (р<0,05) с контрольной группой.
первого рода, p=0,05. Расчеты проводились в среде пакета прикладных программ Statistica 6.0.
Необходимо отметить, что значения ИМТ у пациенток с НА статистически обоснованно различались с показателями контрольной группы только на аноректическом этапе заболевания. В дальнейшем, после нормализации массы тела (этап редукции НА), различий в ИМТ между рассматриваемыми подгруппами и группой контроля выявлено не было (p>0,05). У пациенток на этапе редукции НА значения ИМТ максимально приблизились к данному показателю в год менархе - 19,08 (21,05; 16,96) (см. таблицу).
На основании проведенного сравнительного анализа уровней лептина в 2 исследованных подгруппах на этапе редукции НА - после набора заданной массы тела, но с продолжающейся аменореей (через 3 мес от первоначального исследования и начала лечения) (см. таблицу), для прогноза дальнейшего течения заболевания при помощи метода ROC-анализа мы установили диагностические пороги лептина и индекса массы тела -Л (нг/мл)/ИМТ(кг/м2).
Для показателей лептина Cut-off оказался равным 23,5 нг/мл (чувствительность 82%, специфичность 60%, точность - 72%); для индекса Л/ИМТ - 0,8 (нг/мл)/(кг/м2) (чувствительность 57%, специфичность 86%, точность - 70%). Зависимость между чувствительностью и специфичностью была описана с помощью ROC-кривой. Непосредственная оценка эффективности была получена расчетом численного показателя площади под кривой (AUC) с помощью метода трапеций. Для показателей лептина AUC=0,65, для индекса Л/ИМТ - AUC=0,72, что, согласно экспертной шкале, позволило оценить данные модели как хорошие.
При уровнях лептина и соотношения лептин/ИМТ выше диагностических порогов (Cut-off) - течение восстановительного периода соответствует норме,
снижение уровня ниже Cut-off является критерием оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструального цикла. По предла-гаемомуспособу получен патент на изобретение [1].
Оценку эффективности лечения мы рекомендуем проводить через 3 мес от его начала. Оцениваемые параметры - уровень лептина в сыворотке крови и ИМТ. При наличии критериев, свидетельствующих об эффективном лечении, пациенткам наряду с продолжением программы пищевой реабилитации необходимо исследовать уровень пролактина. В случае выявленной гиперпролактинемии целесообразно провести терапию агонистами допаминовых D2-рецепторов. Кроме этого, на данном этапе пациентки продолжают наблюдение у психиатра.
Эффективным мы считаем лечение, в результате которого через 6 мес от его начала происходит восстановление менструального цикла.
Неэффективность лечения. При продолжающейся аменорее, несмотря на нормализацию массы тела, и при наличии критериев, определяющих неблагоприятный прогноз восстановления менструального цикла, включая ультразвуковые признаки гипоплазии матки и отсутствие динамики роста фолликулов, необходимо своевременно ставить вопрос о назначения препаратов для МГТ. Целями лечения являются, во-первых, повышение плазменного уровня яичниковых гормонов до значений, близких к физиологическим, что позволяет предотвратить атрофические изменения в органах-мишенях - молочных железах и матке; во-вторых, профилактика остео-пороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Потеря костной ткани при аменорее происходит по таким же механизмам, как и в постменопаузе. Доказано, что у пациенток с аменореей на фоне НА костная плотность коррелирует с массой тела, а ответная реакция костей на ЗГТ зависит от поддержания адекватной массы тела
и отсутствия гиперкортицизма, вызванного стрессом [14]. Риск переломов у пациенток с НА в 2-7 раз выше, чем у здоровых сверстниц, и сохраняется более 10 лет даже у девочек с восстановленой массой тела [11]. В работах А. Genazzani, В. Meczekalski (2012) показано, что назначение эстрадиола пациенткам с ги-погонадотропной функциональной гипо-таламической аменореей стимулирует восстановление синтеза ЛГ [10]. Это свидетельствует о необходимости назначения ЗГТ пациенткам молодого возраста не только с целью восполнения дефицита половых гормонов, но и с целью «разблокирования» и модуляции синтеза ЛГ гипофизом [5, 8].
С целью ГТ применялся комбинированный препарат, содержащий эстрадиол и дидрогестерон. В течение первых 14 дней лечения пациентки получали таблетки, содержащие 2 мг эстрадиола, в течение последующих 14 дней - таблетки, содержащие 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.
После приема внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается, но активно метаболизируется. Основными неконъюги-рованными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут проявлять эстроген-ную активность как напрямую, так и после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может участвовать в кишечно-печеночной циркуляции. С мочой в основном выводятся глюкурониды эстрона и эстрадиола.
Прогестагенный компонент является ретроизомером прогестерона. В силу осо-
бенностей химической структуры активность препарата повышается при приеме внутрь, что придает ему метаболическую стабильность [6]. Отличительной особенностью является отсутствие побочного эстрогенного, андрогенного и минерало-кортикоидного влияния на организм. Дид-рогестерон в дозе 10 мг обеспечивает надежную защиту эндометрия, не снижая положительное влияние эстрогенов на ли-пидный состав крови и углеводный обмен.
УЗ-контроль размеров матки и толщины эндометрия проводился 1 раз в 6 мес. Через 6 мес мы констатировали увеличение размеров матки до возрастной нормы у 86% пациенток (49 человек), получавших данный вид терапии. Менструально-подобная реакция после окончания приема 1-й упаковки препарата, содержащего эстрадиол и дидрогестерон, возникло у 46 (80,7%) девочек, у остальных [3 (5,26%) девочки] - после окончания приема 2-й упаковки. У 14% пациенток размеры матки не изменились, клинически констатировалась аменорея, что было обусловлено нерегулярным приемом препарата в связи с психопатическими особенностями личности пациенток.
Заключение
Применение изложенного способа прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с нервной ано-рексией позволит своевременно выбрать адекватную терапию и поможет предотвратить формирование репродуктивной патологии.
Литература
1. Андреева В.О. Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией. Патент на изобретение № 2363002. Зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РФ 27.07. 2009 г.
2. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: МИА 2000; 226-230.
3. Панков Ю.А. Роль лептина и его белковых медиаторов в нейрофизиологии // Вестн. Рос. академии мед. наук. 2005. № 2. С. 44-48.
4. Уварова Е.В., Батырова З.К, Борисенко М.Ю. Клинико-пато-генетические особенности вторичной аменореи у девочек-подростков при нормогонадотропинемии // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 3. С. 23-37.
5. Хащенко Е.П., Баранова А.В., Уварова Е.В. Психоэмоциональные особенности и структура гендерной идентичности у девочек подросткового возраста с расстройствами менструаций // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2016. № 1. С. 53-64.
6. Хащенко Е.П., Уварова Е.В. Механизмы влияния прогестерона и его производных на центральную нервную систему // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2014. № 5. С. 68-71.
7. Шестакова И.Г. Возможности заместительной гормонотерапии в гинекологической практике // Гинекология. 2010. № 1. С. 10-13.
8. Blumbuliene Z. Casual analysis of menstrual disorders in adolescent girls. // Ginecologia polska. 2003. Vol.74, N 4. P. 267-273.
9. Bruch H. Eating disorders: obesity, anorexia nervosa, and the person within. New York: Basic Books. 1973; Р. 294295.
10. Genazzani A., Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., SantagniS., Rattighieri E., Ricchieri F., Chierchia E., Simoncini T. Estriol administration modulates luteinizing hormone secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, Iss. 2. P. 483-488.
11. Hergenroeder A.C., Smeth E.O., Shypailo R. et al. Bone mineral changes in young women with hypothalamic amenorrhea treated with oral contraceptives, medroxyprogesterone, or placebo over 12 months // Am. J. Obstet Gynecol. 1997. Vol. 176. P. 1017-1025.
12. Laughlin G.A., Yen S.S. Hypoleptinemia in women athletes // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1997. Vol. 82. P. 318-321.
13. Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Genazzani A. Hypoestro-genism in young women and its influence on bone mass density // Gynecol. Endocrinol. 2010. Vol. 26, N 9.
14. Miller K.K., Parulekar M.S., Schoenfeld E., Anderson E., Hubbard J., Klibanski A., Grinspoon S.K. Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake // J. Clin. Endocrinol. Met. 1998; Vol. 83 (7): 2309-2312.
15. Seidenfeld M., Rickert V. Impact of anorexia, bulimia and obesity on the gynecologic health of adolescents // Am. Fam. Phys. 2001; Vol. 64: P. 445-450.
16. Smink F.R.E., Hoeken D., Hoek H.W. Epidemiology of eating disorders: incidence, prevalence and mortality rates // Cur. Psych. Rep. 2012; Vol. 14 (4). P. 406-414.
17. Thong F.S. Some aspects of hypothalamic-pituitary function in patients with anorexia nervosa. Acta Endocrinol. 1999. Vol. 81. P. 252.
References
1. Andreeva O. V. Method of forecasting of restoration of menstrual function in patients with anorexia nervosa. The patent for the invention N 2363002. Registered in state register of inventions of the Russian Federation 27.07.2009. (in Russian)
2. Bogdanova E.A. Gynecology children and adolescents. Moscow: MIA, 2000; 226-230. (in Russian)
3. Pankov Yu.A. The role of leptin and its protein mediators in neurophysiology. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2005; Vol. 2: 44-8. (in Russian)
4. Uvarova E.V., Batyrova Z.K., Borysenko M.Y. Clinico-pathological features of secondary amenorrhea in adolescent girls with normogonadotropic. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014; Vol. 3: 23-37. (in Russian)
5. Khashchenko E.P., Baranova A.V., Uvarova E.V. Psycho-emotional peculiarities and the structure of gender identity in adolescent girls with disorders of menstruation. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2016; Vol. 1: 53-64. (in Russian)
6. Khashchenko E.P., Uvarova E.V. Mechanisms of the influence of progesterone and its derivatives on the central nervous system. Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2014. Vol. 5: 68-71. (in Russian)
7. Shestakova I.G. The possibility of substitution hormonotherapy in gynecologic practice. Ginekologiya [Gynecology]. 2010. Vol. 1: 10-3. (in Russian)
8. Blumbuliene Z. Casual analysis of menstrual disorders in adolescent girls. Ginecologia polska. 2003; Vol.74 (N 4): 267-73.
9. Bruch H. Eating disorders: obesity, anorexia nervosa, and the person within. New York: Basic Books, 1973: 294-5.
10. Genazzani A., Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Santagni S., Rattighieri E., Ricchieri F., Chierchia E., Simoncini T. Estriol administration modulates luteinizing hormone secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. Fertil Steril. 2012; Vol. 97, Iss. 2. P. 483-8.
11. Hergenroeder A.C., Smeth E.O., Shypailo R. et al. Bone mineral changes in young women with hypothalamic amenorrhea treated with oral contraceptives, medroxyprogesterone,
or placebo over 12 months. Am J Obstet Gynecol. 1997. Vol. 176. P. 1017-1025.
12. Laughlin G.A., Yen S.S. Hypoleptinemia in women athletes. J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1997; Vol. 82: 318-21.
13. Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Genazzani A. Hypoes-trogenism in young women and its influence on bone mass density. Gynecol Endocrinol. 2010; Vol. 26 (N 9).
14. Miller K.K., Parulekar M.S., Schoenfeld E., Anderson E., Hubbard J., Klibanski A., Grinspoon S.K. Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional
intake. J Clin Endocrinol Met. 1998; Vol. 83 (7): 23092312.
15. Seidenfeld M., Rickert V. Impact of anorexia, bulimia and obesity on the gynecologic health of adolescents. Am Fam Phys. 2001; Vol. 64: 445-50.
16. Smink F.R.E., Hoeken D., Hoek H.W. Epidemiology of eating disorders: incidence, prevalence and mortality rates. Cur Psych Rep. 2012; Vol. 14 (4). P. 406-14.
17. Thong F.S. Some aspects of hypothalamic-pituitary function in patients with anorexia nervosa. Acta Endocrinol. 1999; Vol. 81: 252.
