CC BY
32
УДК : 612.017.12-612.821
М.А. Левкович, В.О. Андреева, В.А. Линде, М.В. Билим, К.Э. Хошабио
ИНСУЛИН0РЕЗИСТЕНТН0СТИ ПРИ ОЖИРЕНИИ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ
РРостовский НИИ акушерства и педиатрии 344012, Ростов-на-Дону, ул. Мечникова 43. E-mail: [email protected]
Приведены новые данные, подтверждающие роль нарушений врожденного иммунитета в патогенезе и нсу л и н о реп и сте н т н ости у декочек-подростков с ожирением.
Установлено, что значимыми причинами инсулинорезистентности у девочек-подростков с ожирением является дисбаланс системы врожденного иммунитета. Показано, что повышение экспрессии TLR-рецепторов, повышение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 приводит к развитию воспалительной реакции и ассоциируется с формированием овариальной дисфункции .
" Ключевые слова: иммунитет, цитокины, Толл-рецепторы, ожирение, инсулинорезистентность, олигоме-норея.
M.A. Levkovich, V.O. Andreeva, V.A. Linde, Bilim M.V., K.E. Hashabi
FNEW IMMUNOLOGICAL ASPECTS OF INSULIN RESISTANCE IN
OBESITY IN ADOLESCENT GIRLS
Rostov research Institute of obstetrics and Pediatrics 43 Mechnikova St., Rostov on Don, Russia 344012. E-mail: [email protected].
At the department of normal anatomy of the Rostov State Medical University for more than sixty years thrNew data confirming the role of violations of innate immunity in the pathogenesis of insulinresistance in adolescents with obesity. It is established that important causes of insulin resistance in adolescents with obesity is an imbalance of innate immunity. It is shown that an increased expression of TLR-receptor, increasing the level of proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-6 leads to the development of inflammatory reactions and are associated with the formation of ovarian dysfunction.
Keywords: immunity, cytokines, toll-Iike receptors, obesity, insulin resistance, oligomenorea.
В настоящее время катастрофически увеличивается число больных ожирением, как среди взрослого, так и среди детского населения [1]. Превышение нормативов массы тела на 1 кг увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 3,1% и сахарного диабета 2 типа - на 4,5-9% [2]. Установлено, что 60% женщин, имевших избыточную массу тела в пренубертатыом периоде, в раннем репродуктивном возрасте страдают ожирением [3]. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще — первичное бесплодие.
Частота нарушений менструальной функции у женщин'с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию синдрома полики-стозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэстрогения — к гии ер пластическим процессам эндометрия [4].
Жировая ткань — это эндокринный орган, синтезирующий около 30 регуляторных протеинов, получивших общее название «адипокипы», которые участвуют в регуляции самых различных функций организма, в том числе, иммунитета [5].
Экспериментальные и клинические исследования последних лет выявили новый феномен: ожирение приводит к воспалению жировой ткани, что сказывается на ее метаболической и секреторной функции и играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов [6]. Важнейшая роль в развитии воспаления принадлежит клеткам иммунной системы и медиаторам воспаления. Способность клеток моноцитарно-ма-крофагального ряда высвобождать провоспали-гельные молекулы (цитокины и хемокины) является одним из патогенетических факторов в развитии локального и системного воспалительного ответа при этой патологии. Как острая, так и хроническая перегрузка липидами, стрессовая реакция усиливают инфильтрацию жировой ткани макрофагами, нейтрофилами и Т-лимфоцитами. Накопление макрофагов в жировой ткани, общее происхождение макрофагов и адипоцигов являегся клеточной основой воспаления.
Значительная роль в развитии метаболического синдрома принадлежит системе врожденного иммунитета. В адииоцитах и макрофагах жировой ткани обнаружены То11-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs). TLR-рецепторы являются трансмембранными рецепторами, играющими ключевую роль в реакциях врожденной иммунной системы и обеспечивающих взаимосвязь с адаптивным иммунным ответом. Л и ганда ми этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани приводит к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs. В патогенезе ожирения роль TLRs особенно наглядно демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора. Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожи-
рению. Эти животные, по сравнении с контрольными, при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточной сигнальной цепи в жировой ткани, печени, мышцах [7]. Обработка жировой ткани, полученной при биопсии у людей, линоиолисахаридом повышает экспрессию TLR-4 и достоверно увеличивает секрецию ИЛ-6 и ФНО-а. Совокупность представленных данных свидетельствует о том, что наличие и активация TLR-4 и связанных с ним сигнальных путей ян-ляется необходимым условием развития ожирения и инсулин резистентности и характерных для этих состояний воспаления жировой ткани .
Учитывая важную роль показателей врожденно]») иммунитета в развитии метаболического синдрома, актуальным является изучение экспрессии TLR-4 рецептора на моноцитах и полиморфизма его генов (D299G/T399I).
Воспалительная реакция вызванная ожирением включает в себя многие компоненты классической воспалительной реакции на болезнетворные микроорганизмы и системное увеличение циркулирующих провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. Однако характер изменений вызванных ожирением являегся уникальным по сравнению с другими воспалительными процессами в нескольких ключевых аспектах. Хронический характер ожирения приводит к активации иммунной системы, которая влияет на метаболический гоме-остаз [8,9].
Сигналы от активированных макрофагов могут привести к ухудшению сигнализации инсулина и липогепезу в жировых клетках, в то время не-стимулированные макрофаги не в состоянии генерировать эти эффекты [10]. Параллельно дизрегу-ляции макрофагами гепатоцитов может влиять на чувствительность к инсулину [11].
Поддержание метаболического гомеостаза требует сбалансированной иммунной реакции и интегрированной сети несколькими типами клеток. Иммунная система в первую очередь обеспечивает генетическую программу индивидуального развития организма в условиях постоянного воздействия патогенов окружающей среды. Различают врожденный и приобретенный (адаптивный) иммунитеты. Врожденный иммунитет включает многоэтапную систему защитных факторов организма, обеспечивающих первичную реакцию с патогенным фактором, его обезвреживание и элиминацию, а также презентацию чужеродного антигенного материала для распознавания элементами системы адаптивного иммунитета. Первым звеном реакции на внедрение микроорганизмов является распознавание структурных компонентов различных патогенов, так называемых молекулярных паттернов - РАМР (pathogen-associated molecular patterns). Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные линопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидом иканы грамноложительных микроорганизмов, вирусная двусгшральпая РНК, а также ДНК. Молекулярные паттерны являются консервативными
структурами, обычно компонентами клеточной стенки микроорганизмов. Они связываются с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), продуцируемыми клетками организма и специфичными для определенных РАМР микроорганизмов. При этом клетка может экспрессировать различные по специфичности PRRs, что позволяет ей реагировать на разные типы патогенов. Клеточные PRRs являются рецепторами для запуска неспецифических защитных реакций, главным образом проявляющихся в виде тканевого воспаления. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с мембранными PRRs запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, во многом сходный для всех PRRs, приводящий к усилению функциональной активности клеток. Среди клеточных PRRs наибольшее значение имеют То11-подобные рецепторы (TLRs) [12].TLRs являются важнейшими компонентами врожденного иммунитета. Они играют решающую роль в протекции против инфекции, а также обеспечении нормальной флоры кишечника.
В настоящее время идентифицировано 13 разных TLRs: 10 у человека (TLR-1-10) и 12 у грызунов (TLR-1-9 и 11-13), часть которых гомологична. Эти молекулы экспрессируюгся конститутивно и находятся в составе клеточной мембраны макрофагов, лейкоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также клеток паренхиматозных органов, играя специфическую роль в локальных защитных реакциях врожденного иммунитета. Кроме того, они локализуются на мембранах внутриклеточных органоидов. TLRs распознают основные молекулярные паттерны бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены.
В адипоцитах обнаружены почти все известные TLRs [13,14]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах в сравнении с другими TLRs.
При связывании с лигандом меняется структура TIR-домена рецептора, что приводит к внутриклеточному проведению сигнала. Активация TLRs ведет в адипоцитах к синтезу таких провоспали-тельных факторов как ИЛ-6, ФНО-а, а также хе-мокинов CCL2, CCL5, CCL11 [15]. Особый интерес представляет участие TLR-4 в регуляции секреции адипокинов, группы регуляторных субстанций, вырабатывающихся адипоцитами и играющими важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов как в жировой ткани, так и на системном уровне (Шварц В., 2009Установлено, что жирные кислоты, активируя TLR-4, стимулируют секрецию МСР-1, адипонектина и резистина [16].Примечательно, что не только TLR-4 стимулирует секрецию адипокинов; последние, в свою очередь, способны влиять па функциональное состояние рецепторов врожденного иммунитета и их внутриклеточный сигнальный путь. Адипонектин угнетает реакции, опосредованные TLR-4. В частности, он ингибирует продукцию ФНО-сс [17]. В макрофагах адипонектин негативно регулирует от-
ветные реакции на лиганды TLRs. Представленные результаты демонстрируют наличие функциональной петли обратной отрицательной связи: активация TLR-4 в адипоцитах ведет к повышению образования адипонектина, который, в свою очередь, подавляет эффекты TLR-4. Если адипонектин угнетает сигнальный путь TLR-4, то лептин, наоборот, его усиливает. Наряду с ключевой ролью в процессах врожденного иммунитета, TLRs также участвуют в реакциях адаптивного иммунитета: от их инициирования до развития иммунологической памяти. Есть все основания признать TLRs одним из связующих звеньев врожденного и адаптивного иммунитета.
Насыщенные жирные кислоты являются естественными лигандами TLR-4 и способны их активировать. Липиды не только активируют TLRs, но и повышают их число на клеточной мембране. Ожирение, вызванное пищей с высоким содержанием жира, ассоциируется с повышенной экспрессией Т1^-2 и в жировых и печеночных клетках [18].
Таким образом, в составе мембран клеток жировой ткани находятся TLR-2 и TLR-4 — рецепторы системы врожденного иммунитета. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, гак и насыщенные жирные кислоты. Активация ^Рэ жировой ткани ведет к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLR^.
Уровень липидов в крови повышается при ип-сулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток, которая развивается в ответ па активацию рецепторов врожденного иммунитета. Поэтому способность нарушать действие инсулина является весьма важным свойством TLR-2 и TLR-4. Оно реализуется за счет увеличения секреции цитокинов, прерывающих внутриклеточный сигнальный путь инсулина, в первую очередь - путем инактивации молекулы субстрата рецептора инсулина. Установлено, что при ожирении в изолированных адипоцитах экспрессия TLRs повышена [19]. Адипоциты без TLR-4 не способны секрети-ровать цитокины при стимуляции лигандами TLRs. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации ЫР-кВ при стимуляции агонистами TLR-2 и коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [20]. TLR-4 является посредником в повышении активности воспалительного процесса как в адипоцитах, так и в макрофагах [21].
Наличие TLR-2 и/или Т1^-4 является необходимым условием инфильтрации жировок ткани макрофагами, т.е. условием развития воспаления жировой ткани. Изолированная культура преади-поцитов экспримирует TLR-4, что рассматривается как признак их сходства с макрофагами. Способность макрофагов аккумулировать липиды, т.е. выполнять специфическую для жировых клеток функцию укрепляет представление о жировой ткани как органе иммунной системы, я также объясняет координированную активность адипоцитов и макрофагов в период иммунных реакций.
Активация ТЫ1-4 сопровождается развитием и н с у л и н р ез и сте нтн ост и [22]. Следствием развития инсулиирезистептности при активации рецепторов врожденного иммунитета является повышение уровня гликемии и лииидемии. Связь между врожденной иммунной системой и ожирением происходит от общих черт макрофагов и адипоцитов. Оба типа клеток выделяют различные провоспа-лительные хемокины и питокины и интенсивно взаимодействуют из-за их близкого расположения в жировой ткани. Действие провоспалительных цитокинов может непосредственно привести к резистентности к инсулину, дислипидемии, а также к активации эндотелия, следствием чего является сужение сосудов и нарушение системы гемостаза, дисфункция эндотелия, как неотъемлемой части хронического системного воспалительного ответа.
Одним из ключевых цитокинов — медиаторов ИР, является ФНО-а [23].Действие ФНО-а на клетки опосредуется специфическими рецепторами. В настоящее время идентифицированы два тиир рецепторов ФНО-а. Рецепторы I типа с молекулярной массой 55 кД (р55 или Ю -ФНО-а) экспрессируются почти всеми типами клеток и опосредуют главным образом воспалительные и цитотоксические эффекты ФНО-а. Рецепторы II типа с молекулярной массой 75 кД экспрессируются преимущественно клетками крови, лимфо-идиыми и эпителиальными клетками .участвуют в реализации пролиферативных процессов. Уровни экспрессии р55 и р75 отличаются в зависимости от типа плетки и не регулируются самим лигандом. Рецепторы ответственны за реализацию самых разнообразных эффектов ФНО-а; оба они относятся к семейству рецепторов фактора роста нервов [24]. Наряду с экспрессией мембранных рецепторов активация иммунокомпетентных клеток также сопровождается синтезом растворимых форм ре-цепторных молекул, являющихся регуляторами активности цитокинов [25]. Растворимый К1-ФНО-а -ФНО-а) конкурирует с мембранпо-локализо-вапным рецеп тором в связывании лиганда и может ингибировать ФНО-а-опосредованные эффекты.
Обсуждаются различные причины возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов в биологических жидкостях. Согласно многочисленным исследованиям, ведущую роль в повышении содержания sTNFR может играть шедцинг белков с поверхности клеток в результате деструктивных процессов в плазматической мембране. Среди возможных механизмов возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов называют также оверэкспрессию альтернативно сплансированных мРНК мононуклеарных лейкоцитов, диссоциацию комплексов цитокин-рецептор. Растворимые рецепторы оказывают ингибирующий эффект на ФНО-а, даже на уровне концентрации, обнаруживаемой у здоровых людей, что можно считать защитной реакцией против развития ИР. Одним из возможных механизмов снижения уровня ФНО-а может быть возрастание содержания растворимых форм его рецептора. С другой стороны, существует предположение, что растворимые рецепторы
могут стабилизировать и сохранять циркулирующий ФНО-а, функционируя, как его агонист.
Кроме того, растворимые рецепторы могут выполнять функцию антагонистов ФНО-а, что проявляется как в прямом блокировании его действия, гак и в конкурентном связывании с мембранными рецепторами. Известно, что в определенной концентрации растворимые рецепторы могут выполнять роль «резервуара» ФНО-а, участвуя в доставке цитокина в очаг поражения и клиренсе его из организма. Биологическая активность ФНО-а зависит от того, какой из его рецепторов активируется. Учитывая повышенный уровень -ФНО-а (р55), можно предположить, что у пациенток I группы яШ-ФНО-а оказывали ингибирующий эффект на активность ФНО-а в развитии ИР, то есть своеобразную субкомпенсацию. Возможно, в дальнейшем при снижении уровня зШ-ФНО-а, их ингибирующий эффект на ФНО-а уменьшится, что приведет к увеличению выраженности ИР и развитию метаболического синдрома.
Только соотношение уровней экспрессии рецепторов ФНО-а и концентрации самого ФНО-а определяют окончательный эффект комплекса ли-ганд-рецептор [26]. Функциональное значение комплекса растворимого лиганда и рецептора в плазме заключается в блокировании соответствующего биологического эффекта ФНО-а и конкуренции с нерастворимыми рецепторами на поверхности клеток. Вариабельность концентрации рецепторов в крови здоровых людей детерминирована генетически и может вносить вклад в индивидуальные отличия тяжести оказываемых эффектов ФНО-а при патологии. Гипотетически, это может свидетельствовать о генетически запрограммированном нарушении продукции данного цитокина и его рецептора -ФНО-а у пациенток с овариальной дисфункцией.
Интерлейкин-б(ИЛ-б) - цитокин, продуцируемый макрофагами в ответ на травму, ожоги, вторжение в организм инфекционного агента. Экспрессия 1Ь-6 многократно возрастает при аутоиммунных процессах [27].
Интерес к ИЛ-6 особенно вырос в связи с открытием феномена воспаления жировой ткани при ожирении и поиском его патогенетических механизмов. Важным источником продукции 1Ь-6 является жировая ткань, которая является после иммунной системы вторым по величине источником ИЛ-6 и продуцирует до 10-35% циркулирующего цитокина. Воспаление жировой ткани, наблюдающееся у большинства больных ожирением, сопровождается выраженным увеличением продукции ИЛ-6. Источником цитокина при этом являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань [28].
Пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация ИЛ-6, который является ауго- и паракринным регулятором функции адипоцитов. Этот адипоцитокин оказывает прямое воздействие на метаболические процессы в печени путем подавления в ней чувствительности рецепторов инсулина. ИЛ-6 инги-
бирует метаболические эффекты инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации транс-дукторов сигнала, инсулиннндуцируемого синтеза гликогена, оказывает прямое действие на формирование инсулинорезистентности па уровне клеток печени через продукцию SOCS-нротеипов [29]. Причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 может быть также типичная для воспаления гипертрофия адипоци гов. Степень повышения уровня ИЛ-6 коррелирует с выраженностью инсулинрезистент-ности, измеряемой инсулинзависимым усвоением глюкозы .Причем степень повышения концентрации ИЛ-6 в крови более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью инсулинорезистентности.
Высокие уровни ИЛ-6 ассоциированы с инги-бировапием печеночной гликогенсинтетазы, активацией гликоген—фосфорилазы и липолиза, увеличением продукции триглицеролов. ИЛ-6 является аутокринным и паракринным регулятором функции адипоцитов, участвует и регуляции энергетического гомеостаза, взаимодействии жировой и мышечной тканей [30]. В жировых клетках in vivo и in vitro ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность л и п о п роте и н л и п аз ы . Кроме того, в жировых клетках ИЛ-6 подавляет транскрипциональпую активность генов таких субстанций как IRS-1, GLUT-4, адипонектин, в то же время активирует экспрессию ряда цигокинон и амилоида А сыворотки. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppresor of cytokine signaling), который ретроградно ответственен за сигнальный путь цитокина/ЗОЭС-З может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1 и препятствовать проведению инсулипового сигнала [31]. ИЛ-6 в печеночных и жировых клетках активирует высвобождение носителей энергии — глюкозы и липидов. Этот эффект, по-видимому, реализуется за счет непосредственного влияния цитокина на соответствующие внутриклеточные энзимы, а также путем снижения чувствительности клеток к инсулипукиназы.
Метаболические эффекты ИЛ-6 могут зависеть от степени повышения его секреции. ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты непосредственно активируя соответствующие эпзиматические комплексы, однако несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредовано, меняя чувствительность клеток к инсулину [32].
Наряд}- с участием в регуляции иммуно-воспа-лительных реакций, ИЛ-6 является активным компонентом регуляции метаболических процессов, контролирует энергетический баланс организма. Особенностью ИЛ-6 является его роль, как в регуляции иммунных процессов, так и метаболизма. Увеличение секреции ИЛ-6 при ожирении является следствием воспаления жировой ткани и, наряду с другими провоспалительными цитокинами, способствует у су гу б л ен и ю м етабо л и ч ее к и х р ас -стройств. При этом наблюдается генерализованная патологическая инсулинрезистентность. В условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета и псу л и н резистентность приобретает патологический характер и наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинон и цитокинов способствует прогрессированию ожирения и формированию ранних репродуктивных нарушений у девочек-подростков при данной патологии. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи компонентов врожденной иммунной системы и эндокринной функции жировой ткани.
Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме ряд вопросов остаются недостаточно освещенными, что определяет актуальность исследований, направленных па дальнейшее изучение патогенеза и разработку ранних диагностических маркеров формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением в аспекте взаимосвязи нарушений эн-докринно-иммунного взаимодействия. Это поможет профилактировать формирование ранней репродуктивной патологии в пубертате, разработать дифференцированное лечебное воздействие и будет способствовать предупреждению возможных отдаленных осложнений, что улучшит качество жизни больных и снизит риск сопутствующих ожирению заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения //Ожирение и метаболизм -2004.-N1.-стр.-3-9.
2. Arbeeny С.М. Addressing the unmet medical need for safe and effective weight loss therapies//Obes Res 2004,- N 12(8).-p. 1191-1196.
3. Пинхасов Б.Б., Селятицкая В.Г., Шорин Ю.П., Астраханцева ЭЛ., Ануфриенко Е.В. Влияние типа ожирения у женщин на уровни глюгозы и инсулина в крови в динамике перораль-ного теста на толерантность к глюкозе // Фундаментальные исследования. - 2011. - №9 - стр. 279-282.
4. Глазкова О.Л., Топольская И.В., Подзолкова Н.М. Динамика метаболического синдрома у больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии// Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сб. научн. матер. Под ред. В.И.Кулакова,
B.Н. Серов а. -2001 -2002. - N 1 (1). стр.146-147.
5. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган// Проблемы эндокринологии.- 2009.-Т. 55,- N 1.- стр. 38-44.
6. Spencer М., Yao-Borengasser A., Unal R., Rasouli N., Gurley
C.M., Zhu В., Peterson С. A., Kern P.A. Adipose tissue macrophages in insulin-resistant subjects are associated with
collagen VI and fibrosis and demonstrate alternative activation// Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2010,- N 299(6).-P. 1016-1027,
7. Sugariami T., Tanimoto-Koyama K., Nishida J., Itoh M., Yuan X., et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages// Arterioscler Thromb Vase Biol .-2007.- N 27.- P.84-91 .
S. Chen Y, et al. Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease//Nature. -2008.- N 452(7186).- P.429-435.
9. Emilsson V., et al. Genetics of gene expression and its effect on disease// Nature.- 2008.- N 452(7186).- P.423-428.
10. Lumeng CN, Del Proposto JB, Westcott DJ, Saltiel AR. Phenotypic switching of adipose tissue macrophages with obesity is generated by spatiotemporal differences in macrophage subtypes// Diabetes. - 2008.- N 57(12).- P.3239-3246.
11. Huang W., Metlakunta A., Dedousis N. Depletion of liver Kupffer cells prevents the development of diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance//Diabetes.- 2010.-vol. 59.- N 2. -P. 347-357.
12. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity//Nat. Rev. Immunol. -2001,- V. 1,- P 135-145.
13. Batra A., Pietsch J., Fedke I., et al. Leptin-dependent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes// The American Journal of Pathology. -2007,-V. 170(6).-P. 1931-1941.
14. Himes R.W., Smith C.W. Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model//FASEB J.-201Q. -N24(3).-P. 731-739.
15. Poulain-Godefroy O., et al. Inflammatory role of Toll-like receptors in human and murine adipose tissue//Mediators Inflamm. -2010.- P. 823486.
16. Schaeffler A., Gross P., Buettner R. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity// Immunology.- 2009.-V. 126,- P. 233-245.
17. Cheng K.H., Chu C.S., Lee K.T. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease// Int J Obes (Lond). -2008.- N 32. -P. 268-274.
18. Kleinridders A, et al. MyD88 signaling in the CNS is required for development of fatty acid-induced leptin resistance and diet-induced obesity//Cell Metab-2009.- N 10(4).- P. 249-259.
19. Shi H„ Kokoeva M.V., Inouye K„ Tzameli I Yin H, Flier J.S. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance//) Clin Invest.- 2006,- N 116. -P. 3015-3025.
20. Tsukumo D.M., Carvalho-Filho M.A., Carvalheira J.B., et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents
diet-induced obesity and insulin resistance//Diabetes .- 2007 -V. 56(8).- P. 1986-1998.
21. Suganami Т., Tanimoto-Koyama K., Nishida J., Itoh M„ Yuan X., et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages// Arterioscler Thromb Vase Biol.- 2007,- N 27,- P. 84-91.
22. Reyna S.M., Ghosh S., Tantiwong P., et al. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects//Diabetes.- 2008.- V. 57(10). -P. 2595-2602.
23. Li Z„ Yang S., Lin H., Huang J.,Watkins P.A., Moser А.Б., et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. П Hepatol. - 2003. -V. 37(2).-P. 343-350.
24. Ярилин А.А. Иммунология .- M,: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -752 с.
25. Мельников А. П. Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухолей альфа у больных параноидной шизофренией // Бюллетень Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук . — 2007 . — N 6 . — С. 37-43 .
26. Кирковский Л. В., Акалович С. Т., Чалый Ю. В., Кирковский
B. В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспалительной реакции// Медицинский журнал. - 2008. - N3. -
C. 8-12. -
27. Pedersen В.К. IL-6 signalling in exercise and disease //Biochein Soc Trans. - 2007. - V. 35. - N. 5. - P. 1295-1297.
28. Weisberg S.P., McCann D„ Desai M., Rosenbaum M., Leibel R.L, Ferrante AW-Jr. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue// [ Clin Invest.- 2003 . - N. 112.-P. 1796-1808.
29. Бутрова C.A., Плохая A.A. Ожирение и сахарный диабет: Общность этиологии и профилактики// Сахарный диабет. -2005.-№3.-С.45-50.
30. Nissen S.E., Wolski К. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes// N Engl I Med. - 2007,- N. 356. - P. 2457-2471.
31. Rieusset J., Bouzakri K., Chevillotce E„ et al. Suppressor of cytokine signalling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients// Diabetes 2004,-V. 53,-P. 2232-2241.
32. Winnick J.J., Sherman W.M., Habash D.L., et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not liepstic insulin sensitivity // J. Clin Endocrinol Metab. - 2008. - V. 93. - P 771-778.
