CC BY
40
М.А. Левкович, В.О. Андреева, В.А. Линде, М.В. Билим, К.Э. Хошаби_
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России, Ростов-на-Дону
Для корреспонденции
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник акушерско-гинекологического отдела ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России Адрес: 344012, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, д. 43 Телефон: (863) 232-63-80 Е-таИ: vandreyeva@mail.ru
Новые иммунологические аспекты инсулинорезистентности при ожирении у девочек-подростков (аналитический обзор)
Приведены новые данные, подтверждающие роль нарушений врожденного иммунитета в патогенезе инсулинорезистентности (ИР) у девочек-подростков с ожирением. Установлено, что значимыми причинами ИР у девочек-подростков с ожирением является дисбаланс системы врожденного иммунитета. Показано, что повышение экспрессии TLR-рецепторов и уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 приводит к развитию воспалительной реакции и ассоциируется с формированием овариальной дисфункции. Ключевые слова: иммунитет, цитокины, ЛЯ-рецепторы, ожирение, инсулинорезистент-ность, олигоменорея
M.A. Levkovich, V.O. Andreeva, V.A. Linde, M.V. Bilim, K.E. ^shabi
Rostov-on-Don Obstetrics and Pediatrics Research Institute
New immunological aspects of insulin resistance in obese adolescent girls (analytical review)
New data confirming the role of innate immunity disturbance in insulin resistance pathogenesis in obese adolescents are presented. Innate immunity imbalance was found to be an important cause of insulin resistance in obese adolescents. Increased TLR-receptors expression, elevating the level of proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-6 was shown to lead to inflammatory reactions development and to be associated with ovarian dysfunction formation.
Keywords: immunity, adipocytokines, TLR-receptors, obesity, insulin resistance, oligomenorrhea
В настоящее время катастрофически увеличивается число больных ожирением как среди взрослого населения, так и среди детского [3]. Превышение нормативов массы тела на 1 кг увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 3,1% и сахарного диабета 2-го типа - на 4,5-9%% [9]. Установлено, что 60% женщин, имевших избыточную массу тела в препубертатном периоде, в раннем репродуктивном возрасте страдают ожирением [6]. При алиментарном ожирении в 6 раз чаще отмечаются нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще - первичное бесплодие.
Частота расстройств менструаций у женщин с избыточной массой тела достигает 70%. Основой для их формирования служат хроническая ановуляция, яичниковая гиперандрогения, часто приводящая к формированию поликистозных яичников, а развивающаяся на этом фоне гиперэст-рогения может привести к к гиперпластическим процессам эндометрия [2].
Жировая ткань - это эндокринный орган, синтезирующий около 30 регуляторных протеинов, получивших общее название «адипокины», которые участвуют в регуляции самых различных функций организма, в том числе иммунитета [7].
Экспериментальные и клинические исследования последних лет выявили новый феномен: ожирение приводит к воспалению жировой ткани, что сказывается на ее метаболической и секреторной функции и играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов [27]. Важнейшая роль в развитии воспаления принадлежит клеткам иммунной системы и медиаторам воспаления. Способность клеток моноцитарно-макрофагального ряда высвобождать провоспалительные молекулы (цитокины и хемокины) является одним из патогенетических факторов в развитии локального и системного воспалительного ответа при этой патологии. Как острая, так и хроническая перегрузка липидами, стрессовая
реакция усиливают инфильтрацию жировой ткани макрофагами, нейтрофилами и Т-лимфоцитами. Накопление макрофагов в жировой ткани, общее происхождение макрофагов и адипоцитов являются клеточной основой воспаления.
Значительная роль в развитии метаболического синдрома принадлежит системе врожденного иммунитета. В адипоцитах и макрофагах жировой ткани обнаружены Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs). TLR-рецепторы являются трансмембранными рецепторами, играющими ключевую роль в реакциях врожденной иммунной системы и обеспечивающими взаимосвязь с адаптивным иммунным ответом. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани приводит к усилению образования адипокинов, цитокинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs. В патогенезе ожирения роль TLRs особенно наглядно демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора. Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные при сравнении с контрольной группой, при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточной сигнальной цепи в жировой ткани, печени, мышцах [28]. Обработка жировой ткани, полученной при биопсии у людей, липополисахаридом (ЛПС) повышает экспрессию TLR-4 и достоверно увеличивает секрецию ИЛ-6 и ФНО-а. Совокупность представленных данных свидетельствует о том, что наличие и активация TLR-4 и связанных с ним сигнальных путей являются необходимым условием развития ожирения и инсулинрезистентности (ИР) и характерных для этих состояний воспаления жировой ткани.
Учитывая важную роль показателей врожденного иммунитета в развитии ме-
#
таболического синдрома, актуальным является изучение экспрессии TLR-4 рецептора на моноцитах и полиморфизма его генов (D299G/T399I).
Воспалительная реакция, вызванная ожирением, включает в себя многие компоненты классической воспалительной реакции на болезнетворные микроорганизмы и системное увеличение циркулирующих провоспалительных цитокинов и белков острой фазы. Однако характер изменений, вызванных ожирением, является уникальным по сравнению с другими воспалительными процессами в нескольких ключевых аспектах. Хронический характер ожирения приводит к активации иммунной системы, которая влияет на метаболический гомеостаз [11, 13].
Сигналы от активированных макрофагов могут привести к ухудшению сигнализации инсулина и липогенезу в жировых клетках, в то время как нестимулирован-ные макрофаги не в состоянии генерировать эти эффекты [18]. Параллельно дизрегуляция макрофагами гепатоцитов может влиять на чувствительность к инсулину [15].
Поддержание метаболического гомео-стазатребует сбалансированной иммунной реакции и интегрированной сети несколькими типами клеток. Иммунная система в первую очередь обеспечивает генетическую программу индивидуального развития организма в условиях постоянного воздействия патогенов окружающей среды. Различают врожденный и приобретенный (адаптивный) иммунитет. Врожденный иммунитет включает многоэтапную систему защитных факторов организма, обеспечивающих первичную реакцию с патогенным фактором, его обезвреживание и элиминацию, а также презентацию чужеродного антигенного материала для распознавания элементами системы адаптивного иммунитета. Первым звеном реакции на внедрение микроорганизмов является распознавание структурных компонентов различных патогенов, так называемых мо-
лекулярных паттернов - PAMP (pathogen-associated molecular patterns). Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, ЛПС, пептидо-гликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также ДНК. Молекулярные паттерны являются консервативными структурами, обычно компонентами клеточной стенки микроорганизмов. Они связываются с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (pattern recognition receptors, PRRs), продуцируемыми клетками организма и специфичными для определенных PAMP-микроорганизмов. При этом клетка может экспрессировать различные по специфичности PRRs, что позволяет ей реагировать на разные типы патогенов. Клеточные PRRs являются рецепторами для запуска неспецифических защитных реакций, главным образом проявляющихся в виде тканевого воспаления. После взаимодействия микроорганизмов или их компонентов с мембранными PRRs запускается внутриклеточный каскад передачи сигнала, во многом сходный для всех PRRs, приводящий к усилению функциональной активности клеток. Среди клеточных PRRs наибольшее значение имеют Toll-подобные рецепторы (TLRs) [19]. TLRs являются важнейшими компонентами врожденного иммунитета. Они играют решающую роль в протекции против инфекции, а также в обеспечении нормальной флоры кишечника.
В настоящее время идентифицировано 13 разных TLRs: 10 у человека (TLR-1-10) и 12 у грызунов (TLR-1-9 и 11-13), часть которых гомологична. Эти молекулы экс-прессируются конститутивно и находятся в составе клеточной мембраны макрофагов, лейкоцитов, эпителиальных и эндоте-лиальных клеток, а также клеток паренхиматозных органов, играя специфическую роль в локальных защитных реакциях врожденного иммунитета. Кроме того, они локализуются на мембранах внутриклеточных органоидов. TLRs распознают ос-
новные молекулярные паттерны бактерий, вирусов, грибов и других патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены.
В адипоцитах обнаружены почти все известные TLRs [10,14]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах в сравнении с другими TLRs.
При связывании с лигандом меняется структура TIR-домена рецептора, что приводит к внутриклеточному проведению сигнала. Активация TLRs ведет в адипо-цитах к синтезу таких провоспалитель-ных факторов как ИЛ-6, ФНО-а, а также хемокинов С^2, С^5, ССЦ11 [22]. Особый интерес представляет участие TLR-4 в регуляции секреции адипокинов, группы регуляторных субстанций, вырабатывающихся адипоцитами и играющими важную роль в регуляции физиологических и патологических процессов как в жировой ткани, так и на системном уровне [7]. Установлено, что жирные кислоты, активируя TLR-4, стимулируют секрецию МСР-1, адипонектина и резистина [25]. Примечательно, что не только TLR-4 стимулирует секрецию ади-покинов; последние, в свою очередь, способны влиять на функциональное состояние рецепторов врожденного иммунитета и их внутриклеточный сигнальный путь. Адипонектин угнетает реакции, опосредованные TLR-4. В частности, он ингибирует продукцию ФНО-а [12]. В макрофагах ади-понектин негативно регулирует ответные реакции на лиганды TLRs. Представленные результаты демонстрируют наличие функциональной петли обратной отрицательной связи: активация TLR-4 в адипо-цитах ведет к повышению образования адипонектина, который, в свою очередь, подавляет эффекты TLR-4. Если адипо-нектин угнетает сигнальный путь TLR-4, то лептин, наоборот, его усиливает. Наряду с ключевой ролью в процессах врожденного иммунитета, TLRs также участвуют в реакциях адаптивного иммунитета: от их
инициирования до развития иммунологической памяти. Есть все основания признать TLRs одним из связующих звеньев врожденного и адаптивного иммунитета. Насыщенные жирные кислоты являются естественными лигандами TLR-4 и способны их активировать. Липиды не только активируют TLRs, но и повышают их число на клеточной мембране. Ожирение, вызванное приемом пищи с высоким содержанием жира, ассоциируется с повышенной экспрессией TLR-2 и TLR-4 в жировых и печеночных клетках [16].
Таким образом, в составе мембран клеток жировой ткани находятся TLR-2 и TLR-4 - рецепторы системы врожденного иммунитета. Лигандами этих рецепторов являются как компоненты микроорганизмов, так и насыщенные жирные кислоты. Активация TLRs жировой ткани ведет к усилению образования адипокинов, ци-токинов, хемокинов, а также стимулирует дальнейшую экспрессию TLRs.
Уровень липидов в крови повышается при ИР жировых, печеночных и мышечных клеток, которая развивается в ответ на активацию рецепторов врожденного иммунитета. Поэтому способность нарушать действие инсулина является весьма важным свойством TLR-2 и TLR-4. Оно реализуется за счет увеличения секреции цитокинов, прерывающих внутриклеточный сигнальный путь инсулина, в первую очередь, путем инактивации молекулы субстрата рецептора инсулина. Установлено, что при ожирении в изолированных адипоцитах экспрессия TLRs повышена [26]. Адипоциты без TLR-4 не способны секретировать цитокины при стимуляции лигандами TLRs. В изолированных адипо-цитах степень повышения секреции цито-кинов и активации ^-кВ при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [29]. TLR-4 является посредником в повышении активности воспалительного процесса как в адипоцитах, так и в макрофагах [28].
#
Наличие TLR-2 и/или TLR-4 является необходимым условием инфильтрации жировой ткани макрофагами, т.е. условием развития воспаления жировой ткани. Изолированная культура преадипоцитов экспримирует TLR-4, что рассматривается как признак их сходства с макрофагами. Способность макрофагов аккумулировать липиды, т.е. выполнять специфическую для жировых клеток функцию, укрепляет представление о жировой ткани как об органе иммунной системы, а также объясняет координированную активность ади-поцитов и макрофагов в период иммунных реакций.
Активация TLR-4 сопровождается развитием ИР [23]. Следствием развития ИР при активации рецепторов врожденного иммунитета является повышение уровня гликемии и липидемии. Связь между врожденной иммунной системой и ожирением происходит от общих черт макрофагов и адипоцитов. Оба типа клеток выделяют различные провоспалительные хемоки-ны и цитокины и интенсивно взаимодействуют из-за их близкого расположения в жировой ткани. Действие провоспали-тельных цитокинов может непосредственно привести к резистентности к инсулину, дислипидемии, а также к активации эндотелия, следствием чего является сужение сосудов и нарушение системы гемостаза, дисфункция эндотелия, как неотъемлемой части хронического системного воспалительного ответа.
Одним из ключевых цитокинов - медиаторов ИР, является ФНО-а [17]. Действие ФНО-а на клетки опосредуется специфическими рецепторами. В настоящее время идентифицированы 2 типа рецепторов ФНО-а. Рецепторы I типа с молекулярной массой 55 кД (р55 или R1-ФНО-а) экс-прессируются почти всеми типами клеток и опосредуют главным образом воспалительные и цитотоксические эффекты ФНО-а. Рецепторы II типа с молекулярной массой 75 кД экспрессируются преимущественно клетками крови, лимфоидными
и эпителиальными клетками, участвуют в реализации пролиферативных процессов. Уровни экспрессии р55 и р75 отличаются в зависимости от типа клетки и не регулируются самим лигандом. Рецепторы ответственны за реализацию самых разнообразных эффектов ФНО-а; оба они относятся к семейству рецепторов фактора роста нервов [8]. Наряду с экспрессией мембранных рецепторов активация иммунокомпетентных клеток также сопровождается синтезом растворимых форм рецепторных молекул, являющихся регуляторами активности цитокинов [5]. Растворимый R1-ФНО-а ^гФНО-а) конкурирует с мембранно-локализованным рецептором в связывании лиганда и может ингибировать ФНО-а-опосредованные эффекты.
Обсуждаются различные причины возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов в биологических жидкостях. Согласно многочисленным исследованиям, ведущую роль в повышении содержания sTNFR может играть шеддинг белков с поверхности клеток в результате деструктивных процессов в плазматической мембране. Среди возможных механизмов возрастания концентрации растворимых рецепторов цитокинов называют также оверэкспрессию альтернативно сплайсированных мРНК мононуклеар-ных лейкоцитов, диссоциацию комплексов цитокин-рецептор. Растворимые рецепторы оказывают ингибирующий эффект на ФНО-а, даже на уровне концентрации, обнаруживаемой у здоровых людей, что можно считать защитной реакцией против развития ИР. Одним из возможных механизмов снижения уровня ФНО-а может быть возрастание содержания растворимых форм его рецептора. С другой стороны, существует предположение, что растворимые рецепторы могут стабилизировать и сохранять циркулирующий ФНО-а, функционируя как его агонист.
Кроме того, растворимые рецепторы могут выполнять функцию антагонистов
ФНО-а, что проявляется как в прямом блокировании его действия, так и в конкурентном связывании с мембранными рецепторами. Известно, что в определенной концентрации растворимые рецепторы могут выполнять роль «резервуара» ФНО-а, участвуя в доставке цитокина в очаг поражения и клиренсе его из организма. Биологическая активность ФНО-а зависит от того, какой из его рецепторов активируется.
По мнению ряда авторов [4], только соотношение уровней экспрессии рецепторов ФНО-а и концентрации самого ФНО-а определяет окончательный эффект комплекса лиганд-рецептор. Функциональное значение комплекса растворимого лиган-да и рецептора в плазме заключается в блокировании соответствующего биологического эффекта ФНО-а и конкуренции с нерастворимыми рецепторами на поверхности клеток. Вариабельность концентрации рецепторов в крови здоровых людей детерминирована генетически и может вносить вклад в индивидуальные отличия тяжести оказываемых эффектов ФНО-а при патологии. Гипотетически это может свидетельствовать о генетически запрограммированном нарушении продукции данного цитокина и его рецептора sR1-ФНО-а у пациенток с овариальной дисфункцией.
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) - цитокин, продуцируемый макрофагами в ответ на травму, ожоги, вторжение в организм инфекционного агента. Экспрессия ИЛ-6 многократно возрастает при аутоиммунных процессах [21].
Интерес к ИЛ-6 особенно вырос в связи с открытием феномена воспаления жировой ткани при ожирении и поиском его патогенетических механизмов. Важным источником продукции ИЛ-6 является жировая ткань, которая является после иммунной системы вторым по величине источником ИЛ-6 и продуцирует до 10-35% циркулирующего цитокина. Воспаление жировой ткани, наблюдающееся у большинства
больных ожирением, сопровождается выраженным увеличением продукции ИЛ-6. Источником цитокина при этом являются не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань [30].
Пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация ИЛ-6, который является ауто-и паракринным регулятором функции ади-поцитов. Этот адипоцитокин оказывает прямое воздействие на метаболические процессы в печени путем подавления в ней чувствительности рецепторов инсулина. ИЛ-6 ингибирует метаболические эффекты инсулина за счет блокирования инсулинзависимой активации трансдукто-ров сигнала, инсулининдуцируемого синтеза гликогена, оказывает прямое действие на формирование инсулинорезистентнос-ти на уровне клеток печени через продукцию SOCS-протеинов [1]. Причиной чрезмерной продукции ИЛ-6 может быть также типичная для воспаления гипертрофия адипоцитов. Степень повышения уровня ИЛ-6 коррелирует с выраженностью ИР, измеряемой инсулинзависимым усвоением глюкозы. Причем степень повышения концентрации ИЛ-6 в крови - более весомый индикатор увеличения массы жировой ткани в организме по сравнению с выраженностью ИР. Высокие уровни ИЛ-6 ассоциированы с ингибированием печеночной гликогенсинтетазы, активацией гликоген-фосфорилазы и липолиза, увеличением продукции триглицеролов. ИЛ-6 является аутокринным и паракринным регулятором функции адипоцитов, участвует в регуляции энергетического гомеоста-за, взаимодействии жировой и мышечной ткани [20]. В жировых клетках in vivo и in vitro ИЛ-6 проявляет липолитический эффект, усиливает оксидацию жира, а также стимулирует секрецию и активность ли-попротеин липазы. Кроме того, в жировых клетках ИЛ-6 подавляет транскрипцио-нальную активность генов таких субстанций, как IRS-1, GLUT-4, адипонектин, в то же время активирует экспрессию ряда
цитокинов и амилоида А сыворотки. Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppresor of cytokine signaling), который ответственен за сигнальный путь цитокина/SOSC-3, может угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1 и препятствовать проведению инсулино-вого сигнала [24]. ИЛ-6 в печеночных и жировых клетках активирует высвобождение носителей энергии - глюкозы и липидов. Этот эффект, по-видимому, реализуется за счет непосредственного влияния цито-кина на соответствующие внутриклеточные энзимы. Метаболические эффекты ИЛ-6 могут зависеть от степени повышения его секреции. ИЛ-6 реализует свои метаболические эффекты непосредственно активируя соответствующие энзима-тические комплексы, однако несомненно, что этот цитокин реализует их и опосредованно, меняя чувствительность клеток к инсулину [31].
Наряду с участием в регуляции иммуно-воспалительных реакций, ИЛ-6 является активным компонентом регуляции метаболических процессов, контролирует энергетический баланс организма. Особенностью ИЛ-6 является его роль в регуляции как иммунных процессов, так и метаболизма. Увеличение секреции ИЛ-6 при ожирении является следствием воспаления жировой ткани и, наряду с другими провоспалитель-ными цитокинами, способствует усугублению метаболических расстройств. При
этом наблюдается генерализованная патологическая ИР. В условиях чрезмерной активации рецепторов врожденного иммунитета ИР приобретает патологический характер и, наряду с воспалением жировой ткани, гиперпродукцией адипокинов и цитокинов, способствует прогрессиро-ванию ожирения и формированию ранних нарушений формирования зрелого функционирования репродуктивной системы у девочек-подростков при данной патологии. Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи компонентов врожденной иммунной системы и эндокринной функции жировой ткани.
Таким образом, несмотря на имеющиеся научные работы по данной проблеме, ряд вопросов остаются недостаточно освещенными, что определяет актуальность исследований, направленных на дальнейшее изучение патогенеза и разработку ранних диагностических маркеров формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением в аспекте взаимосвязи нарушений эндокрин-но-иммунного взаимодействия. Это поможет разработать профилактические мероприятия для предотвращения формирования расстройств менструаций в пубертатном периоде, обосновать дифференцированное лечебное воздействие и будет способствовать предупреждению возможных отдаленных осложнений, что улучшит качество жизни больных и снизит риск сопутствующих ожирению заболеваний.
Сведения об авторах
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздрава России (Ростов-на-Дону):
Левкович Марина Аркадьевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела медико-биологических проблем в акушерстве, гинекологии и педиатрии Е-таП: xlma@mail.ru
Андреева Вера Олеговна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник аку-шерско-гинекологического отдела Е-таП: vandreyeva@mail.ru
Линде Виктор Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, директор Е-тшП: vik-linde@yandex.ru
Билим Марина Вадимовна - аспирант акушерско-гинекологического отдела E-mail: radical@yandex.ru
Хошаби Карина Эдуардовна - младший научный сотрудник акушерско-гинекологичес-кого отдела
E-mail: karina ed@mail.ru
Литература
1. Бутрова С.А, Плохая А.А. Ожирение и сахарный диабет: Общность этиологии и профилактики // Сах. диабет. - 2005. - № 3. - С. 45-50.
2. Глазкова О.Л., Топольская И.В, Подзолкова Н.М. Динамика метаболического синдрома у больных с железис-токистозной гиперплазией эндометрия на фоне гормональной терапии // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: Сб. науч. матер. / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Серова. - 2001-2002. - № 1 (1). - С. 146-147.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. - С. 3-9.
4. Кирковский Л.В., Акалович СТ., Чалый Ю.В., Кирковс-кий В.В. Роль интерлейкина-8, дефензинов, фактора некроза опухоли и его рецепторов в процессе реализации воспалительной реакции // Мед. журн. -2008. - № 3. - С. 8-12.
5. Мельников А.П., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Нарушение продукции и рецепции фактора некроза опухолей альфа у больных параноидной шизофренией // Бюл. СО РАМН. - 2007. - № 6 (128). - С. 37-43.
6. Пинхасов Б.Б., Селятицкая В.Г., Шорин Ю.П. и др. Влияние типа ожирения у женщин на уровни глюгозы и инсулина в крови в динамике перорального теста на толерантность к глюкозе // Фундамент. исслед. -2011. - № 9. - С. 279-282.
7. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Пробл. эндокринол. - 2009. - Т. 55, № 1. - С. 38-44.
8. Ярилин А.А. Иммунология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.
9. Arbeeny C.M. Addressing the unmet medical need for safe and effective weight loss therapies // Obes. Res. - 2004. - Vol. 12 (8). - Р. 1191-1196.
10. Batra A, Pietsch J., Fedke I. et al. Leptin-depen-dent Toll-like receptor expression and responsiveness in preadipocytes and adipocytes // Am. J. Pathol. -2007. - Vol. 170 (6). - P. 1931-1941.
11. Chen Y. et al. Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease // Nature. - 2008. -Vol. 452 (7186). - Р. 429-435.
12. Cheng K.H., Chu C.S., Lee K.T. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epi-cardial adipose tissue in patients with coronary artery disease // Int. J. Obes. (Lond). - 2008. - Vol. 32. -P. 268-274.
13. Emilsson V. et al. Genetics of gene expression and its effect on disease // Nature. - 2008. - Vol. 452 (7186). -P. 423-428.
14. Himes R.W., Smith C.W. Tlr2 is critical for diet-induced metabolic syndrome in a murine model // FASEB J. -2010. - Vol. 24 (3). - P. 731-739.
15. Huang W, Metlakunta A, Dedousis N. Depletion of liver Kupffer cells prevents the development of diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance // Diabetes.-2010. - Vol. 59, N 2. - P. 347-357.
16. Kleinridders A. et al. MyD88 signaling in the CNS is required for development of fatty acid-induced leptin resistance and diet-induced obesity // Cell Metab. -2009. - Vol. 10 (4). - P. 249-259.
17. Li Z, Yang S, Lin H. et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease // Hepatol. - 2003. - Vol. 37 (2). -P. 343-350.
18. Lumeng C.N., Del Proposto J.B., Westcott D.J, Saltiel A.R. Phenotypic switching of adipose tissue macrophages with obesity is generated by spatiotemporal differences in macrophage subtype // Diabetes. -2008. - Vol. 57 (12). - P. 3239-3246.
19. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. - 2001. - Vol. 1.- P. 135-145.
20. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. -P. 2457-2471.
21. Pedersen B.K. IL-6 signalling in exercise and disease // Biochem Soc Trans. - 2007. - Vol. 35, N 5. -P. 1295-1297.
22. Poulain-Godefroy O, et al. Inflammatory role of Toll-like receptors in human and murine adipose tissue // Mediators Inflamm. - 2010. - P. 823486.
23. Reyna S.M., Ghosh S., Tantiwong P. et al. Elevated toll-like receptor 4 expression and signaling in muscle from insulin-resistant subjects // Diabetes. - 2008. -Vol. 57 (10). - P. 2595-2602.
24. Rieusset J., Bouzakri K, Chevillotte E. et al. Suppressor of cytokine signalling 3 expression and insulin resistance in skeletal muscle of obese and type 2 diabetic patients // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. -P. 2232-2241.
25. Schaeffler A, Gross P., Buettner R. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity // Immunology. - 2009. - Vol. 126. -P. 233-245.
26. Shi H, Kokoeva M.V., Inouye K. et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance // J. Clin. Invest. - 2006. - Vol. 116. - P. 3015-3025.
27. Spencer M, Yao-Borengasser A, Unal R. et al. Adipose tissue macrophages in insulin-resistant subjects are associated with collagen VI and fibrosis and demonstrate alternative activation // Am.
J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 299 (6). -P. 1016-1027.
28. Suganami T, Tanimoto-Koyama K, Nishida J. et al. Role of the Toll-like receptor 4/NF-kappaB pathway in saturated fatty acid-induced inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages // Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 84-91.
29. Tsukumo D.M., Carvalho-Filho M.A., Carvalheira J.B. et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance // Diabetes. - 2007. - Vol. 56 (8). - P. 1986-1998.
30. Weisberg S.P., McCann D, Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 17961808.
31. Winnick J.J,, Sherman W.M., Habash D.L. et al. Short-term aerobic exercise training in obese humans with type 2 diabetes mellitus improves whole-body insulin sensitivity through gains in peripheral, not hepstic insulin sensitivity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. -Vol. 93. - P. 771-778.
#
66 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №1
