CC BY
27
КлУчна гастроентеролопя / Clinical Gastroenterology
УДК 616.36-003.826
DOI: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100986
Завгородня НЮ., Лук'яненко О.Ю., Бабiй С.О., Кудрявцева B.C., Петшко О.П. ДУ «1нститутгастроэнтерологи НАМН Укра'/ни», м. Дн!про, Укра/на
Роль системного запалення в naroreHe3i та прогресуванн неалкогольноТ жировоТ хвороби
пeчiнки в дiтeй
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:232-8. DOI: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100986
Резюме. Актуальтсть. Прогресування неалкогольно! жирово! хвороби печтки тдбуваеться в генетично схиль-них тдив1дуум1в унаслгдок розвитку системно! й локально! запально! в1дпов1д1 в паренх1м1 печтки, щльно асо-щйовано! з формуванням тсулторезистентност1.1снуюч1 дат демонструють, що в пац1ент1в з неалкогольною жировою хворобою печтки спостер1гаються висок1 р1вт сироваткових запальних маркер1в. Мета: встановити взаемозв 'язки м1ж показниками лтдного спектра, тсулторезистентност1, антропометричними даними, по-казниками системного запалення та ступенем стеатозу печшки в дтей з неалкогольною жировою хворобою печшки; оцтитироль фактора некрозу пухлини альфа (Т^-а), ттерлейюну-6 (1Г-6), ттерлейкту-10 (Ду-10) у прогресувант неалкогольно! жирово! хвороби печтки в дтей. Матерiали та методи. Шд спостереженням перебували 34 дитини вком вгд 6 до 17 ротв. Визначення наявност1 й ступеня стеатозу печтки здшснено за до-помогою апарату FibroScan® 502-Ьш^ гз досл1дженням контрольованого параметра ультразвукового згасання (САР). Розподгл за групами в1дбувся за показником САР: контрольну групу становив 21 патент без стеатозу печтки (61,8%), групу S1 — 4пац1енти з 1-м ступенем стеатозу (11,8 %), групу S, — 4пац1енти з 2-м ступенем стеатозу (11,8 %), групу S3 — 5 пацгентгв гз 3-м ступенем стеатозу (14,8 %). Уам пацентам виконано антропометричт вим1ри, загальний аналз кров1 з визначенням швидкост1 оадання еритроцит1в (ШОЕ), р1вня лейкоцит1в гз тдрахунком лейкоцитарно! формули. Шльккне визначення концентрацП 1Ь-6, 11,-10, Т^-а, р1в-ня тсулту кров1 в сироватщ кров1 проводили ¡муноферментним методом. У сироватщ кров1 визначали вмкт загального холестерину, триглщерид1в (ТГ), холестерину лтопротетв високо! щтьност1 (ЛШВЩ) з подаль-шим розрахунком вмкту лтопроте!тв низько! та дуже низько! щ1льност1 (ЛШДНЩ), коефщ1енту атероген-ность Результата. Ожиртня та надм1рна вага спостергались у 100 % дтей груп S1, S2, S3 та 47,6 % хворих без стеатозу (р < 0,05). Виявлено, що група S3 характеризовалась тдвищеними середтми р1внями лейкоцит1в (7,13 ± 0,51 Г/л) та ШОЕ (15,50 ± 4,04 мм/год) поргвняно з групою S0 (5,34 ± 1,17Г/л та 10,19 ± 7,74 мм/год вгд-пов1дно, р < 0,05). При дослгджент показнитв вуглеводного обм1ну встановлено, щор1вень тсулту в дослгджува-них групах зг стеатозом був в1рог1дно тдвищений в1дпов1дно до зростання ступеня стеатозу у хворих: у грут Sg— у 1,3раза, у грут S1 — у 2,4раза, у грут S2 — у 2,8 раза ; у S3 груш — в 6,3раза пор1вняно з контролем. Шоказник ШОЕмав позитивну кореляцю зр1внем тсулщ (г = 0,90, р < 0,05) та тдексом НОМА (г = 0,57, р < 0,05). Пвень ТГ (г = 1,0, р < 0,05) та ЛШДНЩ (г = 0,8, р = 0,0)4) сироватки кров1 позитивно корелював з р1внем тсулту; р1вень ЛШВЩ, у свою чергу, мав негативну кореляцю з даним показником (г = —0,7, р < 0,05). Максимальнийр1вень Т^-а спостергався в грут S3 (1,8 ± 0,8пг/мл), що в1рог1дно в1др1зняло Г!вгд групи Sg та тших груп зг стеатозом. Пвень 1Г-6прогресивно збгльшувався зг зростанням ступеня стеатозу, сягаючи максимальныхзначеньу грут S3 (р < 0,05): так, у грут Sgсередтйр1вень становив 1,2 ± 0,2пг/мл, S1 — 1,55 ± 0,30пг/мл, S2 — 4,8 ± 0,5 пг/мл, S3 — 6,1 ± 0,5 пг/мл. Р1вт протизапального цитокту 11,-10змтювались неоднозначно:мттальнимр1вень цього показника був у грут S1, що в1рог1дно в1др1зняло !! вгд групи Scr Концентрац1я 11,-10 сягала максимальних значень у груп1 S2 (9,5 ± 1,1 пг/мл) й критично знижувалась у хворих групи S3. Висновки. Неалкогольна жирова хвороба печтки в дтей проявляеться дисбалансом про- та протизапальних цитоктв зг зростанням 1Г-6, Т^-а та зменшенням 1Г-10 при наростант ступеня жирово! тфтьтраци печтки на фот прогресування дислтдемй та збгльшенняр1вня тсулторезистентност1.
Ключовi слова: стеатоз печнки; тсулторезистенттсть; запалення; дислт1дем1я; дти
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденци: Завгородня Наталя Юривна, кандидат медичних наук, завщувач вщдшу дитячоТ гастроентерологи, ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН УкраТни», пр. Слобожанський, 96, м. Днтро, 49074, УкраТна; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com
For correspondence: Zavhorodnia Natalia, PhD, Assistant at the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Research Fellow at the State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medicine Sciences of Ukraine'; Slobozhanskii Avenue, 96, Dnipro, 49074, Ukraine; e-mail: nzavgorodni75@gmail.com; tel. (0562) 27-59-74.
Bcryn
OxupiHHa e 6araTO^aKropHHM 3axBoproBaHHaM, ^o cynpoBogxyeTbca aucneHHHMH Mera6oniaHHMH n He-nporyMopanbHHMH nopymeHHaMH 3 ^yHK^oHanbHHMH 3MiHaMH opraHiB Ta ix CHCTeM [1]. 3a gaHHMH B003, kox-Ha Tpera guTHHa BiKOM 6—9 poKiB Mae HagMipHy Bary a6o oxupiHHa, npuaoMy nomupemcn. guTaaoro oxupiHHa B GBponi e BH^oro, Hix Ha 6ygb-aKoMy iHmoMy kohth-HeHTi [2]. IcHye BiporigHHn 3B'fl3OK Mix oxupiHHaM i He-anKoronbHoro xupoBoro xBopo6oro neaiHKH (HAXXn): 6nH3bKo 85 % gtien 3i cTeaTo3oM neaiHKH MaroTb oxupiH-Ha a6o HagMipHy Bary [3].
MexaHi3M po3BHTKy n nporpecyBaHHa HAXXn e cKnagHHM i noniKoMnoHeHTHHM. 3rigHo 3 Teopiero 6ara-Tbox napanenbHHx ygapiB, nporpecyBaHHa cTeaTo3y neaiHKH Big6yBaeTbca B reHernaHo cxunbHHx iHguBigyyMiB yHacnigoK po3BHTKy cucTeMHoi n noKanbHoi 3ananbHoi BignoBigi B napeHxiMi neaiHKH, ^inbHo aco^noBaHo'i 3 ^opMyBaHHaM iHcyniHope3HcTeHTHocTi. npoBigHy ponb y ii BHHHKHeHHi BigiiparoTb agнnoцнтокмн Ta curHanu iHTecTHHanbHoro noxogxeHHa [4, 5]. iH^inbTpa^a iMy-нoцнтaмн xupoBoi TKaHHHH npH3BoguTb go nonapH3a-nji iMyHHoi BignoBigi aK Ha KniTHHHoMy (nepeBaxHo Ma-Kpo^aranbHoMy Ta T-KnirnHHoMy), TaK i ryMopanbHoMy piBHax, aKTHBa^'i npo3ananbHHx mnaxiB i3 ceKpe^ero BignoBigHux цнтoкiнiв i po3bhtkom HH3bKopiBHeBoro 3a-naneHHa [6]. Ochobhhmh e^eKTaMH npo3ananbHux цнтo-KiHiB, 3oKpeMa ^aKropa HeKpo3y nyxnuHH anb^a (tumor necrosis factor alpha — TNF-a), iHTepnenKiHy-6 (IL-6), e nopymeHHa peцeпцii iHcyniHy 3 po3bhtkom iHcyniHope-3ucTeHTHocTi [7—9].
flaHi KoropTHux gocnigxeHb cBigaaTb, ^o b пaцieнтiв 3 oxupiHHaM cnocTepiraroTbca BHcoKi piBHi cupoBaTKoBHx 3ananbHHx MapKepiB. Ha cborogm 6inbmicTb gocnigxeHb, npucBaaeHHx B3aeMo3B'a3Ky Mix HAXXn, piBHaMH cu-poBaTKoBHx 3ananbHux MapKepiB n iHcyniHope3HcTeHT-HicTro, npoBegeHi b gopocnux пaцieнтiв [2, 5].
Mexa poSora: BcTaHoBHTH B3aeMo3B'a3KH Mix no-Ka3HHKaMH ninigHoro cneKTpa, iHcyniHope3HcTeHTHocTi, aHTponoMerpHaHHMH gaHHMH, noKa3HHKaMH cucTeM-Horo 3ananeHHa Ta cTyneHeM cTeaTo3y neaiHKH b giTen i3 HAXXn; oцiннтн ponb TNF-a, IL-6, iHTepnenKiHy-10 (IL-10) y nporpecyBaHHi HAXXn y giTeft.
MoTepiOAM to MeTogu
nig cnocTepexeHHaM 6ynu 34 gHTHHH 3 naTonori-ero mnyHKoBo-KHmKoBoro TpaKTy, aKi nepe6yBanu Ha cTa^oHapHoMy niKyBaHHi y BiggineHHi guTaaoi racTpo-eHTeponorii ,3,Y «iHcTHTyT racTpoeHTeponorii HAMH YKpalHH». KpHTepieM BKnroaeHHa b gocnigxeHHa 6yna HaaBHicTb ^aKTopiB pH3HKy po3BHTKy HAXXn. Kpu-TepiH BHKnroaeHHa — HaaBHicTb MapKepiB BipycHoro, aBToiMyHHoro renaTHTy, cnagKoBHx nopymeHb o6MiHy Migi Ta 3ani3a.
Bu3HaaeHHa HaaBHocTi n cTyneHa cTeaTo3y neaiHKH 3giftcHeHo 3a gonoMororo FibroScan® 502-touch 3 gocni-gxeHHaM KoHTponboBaHoro napaMeTpa ynbTpa3ByKoBoro 3racaHHa (CAP). Po3nogin 3a rpynaMH Big6yBca 3a no-Ka3HHKoM CAP [10]: KomponbHy rpyny (S0) cTaHoBHB 21 na^eHT 6e3 cTeaTo3y neaiHKH (61,8 %), rpyny St — 4
na^eHTH 3 1-m cTyneHeM cTeaTo3y (11,7 %), rpyny S2 — 4 na^eHTH 3 2-m cTyneHeM cTeaTo3y (11,7 %), rpyny S3 — 5 naцieнтiв i3 3-m cTyneHeM cTeaTo3y (14,8 %).
CepegHin BiK naцieнтiв cTaHoBHB 11,73 ± 2,89 poKy. rpynu 6ynu ogHopigHHMH 3a bIkobhm Ta cTaTeBHM po3no-ginoM.
Оцiнкy cTaHy Tpo^iKH npoBogunu 3a peKoMeHga^-aMH B003 3rigHo 3 ^nmnbHHMH тa6nнцaмн 3HaaeHb iHgeKcy Macu Tina (IMT) BignoBigHo go BiKy n cTaTi [11]. npu nepeBH^eHHi noKa3HHKa IMT cepegHix 3HaaeHb y Mexax Big 1 go 2 cTaHgapTHHx BigxuneHb giaraocryBanH H^gnumKoBy Bary. npu 36inbmeHHi IMT noHag 2 cTaH-gapTHHx BigxuneHHa giarHocTyBanu oxupiHHa. npoBo-gunu BHMiproBaHHa o6Bogy Tani'i, cTerHa n nopiBHaHHa oTpHMaHHx 3HaaeHb 3 gaHHMH цeнтнnbннx тa6nнцb, peKoMeHgoBaHHx MixHapogHoro gia6eTHHHoro ^egepa-цiero (IDF) [11].
yciM naцieнтaм npoBegeHo 3aranbHHn aHani3 KpoBi 3 BH3HaaeHHaM mBHgKocTi ocigaHHa epнтpoцнтiв (fflOE), piBHa nenкoцнтiв 3 nigpaxyHKoM nenкoцнтapнoI ^op-Mynu. KinbKicHe BH3HaaeHHa кoнцeнтpaцii IL-6, IL-10, TNF-a b cupora^i KpoBi npoBegeHo 3a gonoMororo iMy-Ho^epMeHTHoro aHarnaropa Stat Fax 303 Plus (CfflA) 3 BHKopucTaHHaM TecT-cucTeM 3AO «BeKrop-EecT» (m. HoBocu6ipcbK).
y cнpoвaтцi KpoBi BH3HaaanH BMicT 3aranbHoro xo-necTepHHy (XC), BMicT тpнгniцepнgiв (Tr), xonecTepHHy ninonpoTeiHiB bhcokoi ^inbHocTi (XC nnBffl). y no-ganbmoMy po3paxoByBanu BMicT ninonpoTeiHiB HH3bKoi (HnHffl,) Ta gyxe HH3bKoi ^inbHocTi (^n^Hffl,), Koe^i-^eHT aTeporeHHocTi (KA) 3a BignoBigHHMH ^opMynaMH:
xc mHm=xc - xc Jimm-
- TT/2,18 (MMOAb/A); (1)
xc mMHW= TT/2,18 (mmom/a); (2)
ka=(xc - xcmBW)/xcimm,. (3)
gocnigxeHHa npoBogunu 3 BHKopucTaHHaM Ha6opiB peaKTHBiB Cormey (nonb^a) 3a gonoMororo 6ioxiMiaHo-ro aHani3aTopa Stat Fax 1904 Plus, Awareness Technology (CfflA).
yMicT iHcyniHy b cupora^i KpoBi BH3Haaanu iMyHo-^epMeHTHHM MeTogoM TecT-Ha6opoM ^ipMH DRG International, Inc. (HiMeaauHa). iHgeKc HOMA (homeostasis model assessment-estimated insulin resistance — iHgeKc iHcyniHope3ucTeHTHocTi) po3paxoByBanu 3a ^opMynoro:
HOMA-IR = (wmK03a Ham^e (MMOAb/n) x x iHcyMH Hamufe (MKOd/Mfi))/22,5. (4)
CTaTHcTHHHHn aHani3 ogepxaHHx gaHux npoBegeHHn 3a gonoMororo naKera npHKnagHHx nporpaM Statistica 6,0. flna cTaTHcTHHHoro aHani3y gaHux BHKopHcToByBanH ge-cKpunTHBHy cTaTHcTHKy; nopiBHaHHa cepegHix 3HaaeHb 3MiHHux 3gincHroBanu 3a gonoMororo napaMerpuaHux Me-TogiB (t-KpuTepiro CTbrogeHTa) 3a yMoB HopManbHoro po3-noginy gaHHx o3HaK. B iHmux BunagKax BHKopucToByBanu HenapaMerpuaHun Merog (U-KpHTepin MaHHa — YiTHi). Piзннцa BBaxanaca BiporigHoro, aK^o gocarHyTHn piBeHb 3Haay^ocTi (p) 6yB hhxhhm 3a 0,05. Kopenaцinннn aHa-ni3 BHKoHyBanu i3 po3paxyHKoM кoe$iцieнтiв кopenaцГl CnipMeHa Ta nipcoHa.
Результати
Антропометричн дан
При аналДзД антропометричних даних виявлено вД-рогщш вщмшностД мДж середнДми значеннями ваги в датей дослщжуваних груп, максимальнi показники ваги були зафiксованi в груш S2 (табл. 1). За середнДми по-казниками зросту групи вДрогщно не вiдрiзнялись мiж собою, дещо вищими показники зросту були в груш S2.
Показник 1МТ був вiрогiдно вищим у групах датей iз стеатозом (S1_3) (табл. 1). ОжирДння та надмiрна вага спостерДгались у 100 % датей груп S1, S2, S3, та у 47,6 % хворих без стеатозу (р < 0,05).
При порiвняннi показникДв обводу тали були ви-явленi значущi вiдмiнностi мiж групами ддтей зi стеатозом i групою датей без стеатозу, збДльшення обводу тали було асоцiйоване зД зростанням ступеня стеатозу печiнки.
Показники вуглеводного обмНу
РДвень ДнсулДну у хворих зД стеатозом печДнки був вД-рогДдно пДдвищений вщповщно до зростання ступеня стеатозу: у груш S0 — у 1,3 раза, у груш S1 — в 2,4 раза, у
груш S2 — у 2,8 раза й у груш S3 — у 6,3 раза порДвняно з контролем (табл. 2).
1ндекс НОМА перевищував нормативнД значення у хворих зД стеатозом печДнки й набував максимального значення в груш S3 (табл. 2).
Показники л^^дного о6м'!ну
При дослщженш лшщного спектра сироватки кровД встановлено, що за показниками лшщограми ддти групи S1 майже не вДдрДзнялись вДд ддтей без стеатозу (S0). СпостерДгалась тенденцДя до пДдвищення вмДсту ТГ в 1,5 раза Д ХС ЛПДНЩ — у 1,6 раза порДвняно з групою S0 (табл. 3).
У дДтей групи S2 також спостерДгалось пДдвищення вмДсту ТГ в 1,55 раза та вДрогДдне зниження ХС ЛПВЩ у 1,5 раза (р < 0,05), умДст ХС ЛПДНЩ зростав в 1,7 раза порДвняно з групою S0 (табл. 3). ТакД змДни призводили до зростання КА в 1,4 раза.
На пДзнДх стадДях стеатозу ^3) концентрацДя ТГ у кровД у 2 рази перевищувала аналогДчний показник групи S0 (р < 0,05). Встановлено наявнДсть вДропдно! вДдмДнностД мДж вмДстом ХС ЛПВЩ у групах S3 та S0:
Таблиця 1. Антропометричн1 показники щосл'1щжуваних пац1ент1в
Показник
Вт, рошв 14,00 ± 3,00 13,50 ± 1,50 14,50 ± 2,50 11,80 ± 5,20
Вага, кг 77,80 ± 24,01 84,20 ± 10,35 73,00 ± 19,61 49,94 ± 10,12
Зрют, см 158,38 ± 14,43 173,40 ± 5,81 155,00 ± 10,21 152,29 ± 17,04
1МТ 30,05 ± 4,37* 28,15 ± 2,57* 30,03 ± 5,06* 21,54 ± 2,41
Обвщ тали, см 88,00 ± 6,73* 92,40 ± 10,16* 95,50 ± 15,80* 71,30 ± 8,54
Примтка: * — р < 0,05, значущсть в'щм'шностей за и-критер1ем Манна — У1тн'1 пор1вняно з групою S0. Таблиця 2. Характеристика рiвнiв гнсулну та НОМА-Ш залежно вщ ступеня стеатозу печнки
Групи
Показник Контроль S3
(П = 15) (П = 7) (П = 4) (П = 4) (П = 5)
1нсулш, мкМЕ/мл 11-15 14,35 27,30* 30,25* 69,90*
НОМА-^ до 2,77 2,38 ± 0,79 5,25 ± 0,55* 4,65 ± 0,54* 8,70 ± 0,39*
Примтка: * — р < 0,05, значущсть вщмнностей за U-критерieм Манна — У/тн пор1вняно з групою контролю.
Таблиця 3. Характеристика показниюв лпщного обм'шу залежно вщ ступеня стеатозу печiнки
Показник Групи
S0 (П = 21) Sl (П = 4) S2 (П = 4) Sз (П = 4)
ХС, ммоль/л 4,26 ± 0,18 4,60 ± 0,37 3,64 ± 0,33 4,33 ± 0,55
ТГ, ммоль/л 0,52 ± 0,08 0,76 ± 0,27 0,81 ± 0,26 1,03 ± 0,29*
ХС ЛПВЩ, ммоль/л 1,17 ± 0,06 1,17 ± 0,16 0,79 ± 0,08* 0,88 ± 0,08*
ХС ЛПНЩ, ммоль/л 2,73 ± 0,13 3,09 ± 0,32 2,39 ± 0,25 2,98 ± 0,44
ХС ЛПДНЩ, ммоль/л 0,22 ± 0,04 0,35 ± 0,13 0,37 ± 0,12* 0,47 ± 0,13*
КА 2,68 ± 0,18 3,07 ± 0,39 3,79 ± 0,96* 4,12 ± 0,08*
Примтка: * — р < 0,05, значущсть в 'щм'шностей показниюв пор1вняно з групою S0 за и-критер'!ем Манна — У/тм.
у rpyni S3 цей показник зменшувався в 1,3 раза. КА в цш rpyni зростав в 1,5 раза nopiB^HO з групою S0 (р < 0,05).
Показники системного запалення
Група S3 характеризувалась тдвищеними середтми piвнями лейкoцигiв (95% дoвipчий iнтеpвал (Д1) 6,31—7,94), сегментоядерних нейгpoфiлiв (95% Д1 41,83-7,94) га ШОЕ (95% Д1 9,07-21,93) поршняно з групою S0 (рис. 1).
При дослщжент цитокшового проф1лю встанов-лено пщвищення кoнценгpацiï TNF-a у хворих зi стеатозом пор1вняно з групою S0, але кореляцц iз ступенем стеатозу виявлено не було. Максимальними piвнi TNF-a були в грут S3 (1,8 ± 0,8 пг/мл), що вiporiднo вiдpiзнялo ïï вгд групи S0 та iнших груп зi стеатозом. Piœrn IL-6 прогресивно збшьшувався зi зростанням ступеня стеатозу, сягаючи максимальних значень у rpyпi S3 (р < 0,05): так, у грут S0 середтй р1вень становив 1,2 ± 0,2 пг/мл, Sj - 1,55 ± 0,30 пг/мл, S2 - 4,8 ± ± 0,5 пг/мл, S3 — 6,1 ± 0,5 пг/мл (рис. 2).
Piвнi протизапального цигокшу IL-10 змiнювались неоднозначно: мтмальним р1вень цього показника був у грут Sj, що вiporiднo вщpiзнялo ïï вiд групи S0. Концентращя IL-10 сягала максимальних значень у грут S2 (9,5 ± 1,1 пг/мл) й критично знижувалась у хворих групи S3.
Взаемозв'язок м'ж показниками системного запалення, антропометричними даними й параметрами лтдного та вуглеводного обмну
Встановлено, що перевищення показником обводу талИ значень 90-го перцентиля мало позитивний кореляцшний зв'язок сеpедньoï сили з piвнем IL-6 та
TNF-a (р < 0,05) (табл. 4). При цьому наявтсть абдо-мiнальнoro oжиpiння характеризувалась тенденщею до зростання piвня ТГ (r = 0,4, p = 0,08) та ЛПНЩ (r = 0,4, p = 0,07).
Р1вень шсулшу виявив сильну позитивну кореляцда з р1внями ТГ, ЛПДНЩ та негативну кopеляцiю серед-rnoï сили з р1внем ЛПВЩ (табл. 5).
При аналiзi залежнoстi показниюв системного запалення та параметр1в вуглеводного обмшу встановлено, що показник ШОЕ мав сильний позитивний кореляцшний зв'язок з р1внем шсулшу та пoмipний — з шдексом НОМА (табл. 5).
Встановлено позитивний кореляцшний зв'язок м1ж piвнями ТГ i ЛПДНЩ сироватки кpoвi та piв-нем iнсyлiнy, а також сильний негативний кореляцшний зв'язок piвня ЛПВЩ з piвнем шсулшу (p < 0,05) (табл. 5).
Обговорення
У багатьох дослщженнях продемонстровано, що НАЖХП асoцiюeться з ожиршням, шсулшорезистент-нiстю й дислiпiдемieю [6, 13]. У нашш poбoтi ми спо-стергали пiдвищення р1вня шсулшу в сироватщ хворих iз НАЖХП, при цьому р1вень iнсyлiнy корелював зi ступенем стеатозу печшки. При пор1вняльному груповому аналiзi за шдексом НОМА-IR встановлено, що у 25 па-цieнтiв iз стеатозом печшки (100 %) мали мюце ознаки iнсyлiнopезистентнoстi, тобто НОМА-IR перевищував 2,78 (що вiдпoвiдаe 75-му процентилю для нормальних суб'екпв).
1нсулш зазвичай регулюе енергетичний баланс через поглинання глюкози в периферичних тканинах i шляхом пpиrнiчення вив1льнення лiпiдiв iз жиpoвoï тканини [14]. Iнсyлiн активуе лшопротешлшазу, що сприяе катабoлiзмy багатих триглщеридами лшопроте-
Рисунок 1. Характеристика середнiх значень лейкоцитв та ШОЕ у дослщжуваних хворих
Рисунок 2. Цитокновий профль пац1ент1в дослщжуваних груп
Таблиця 4. КореляцИ м1ж антропометричними показниками та показниками системного запалення
в пац '1ент'1в дослщжуваних груп
Показник ШОЕ IL-6 IL-10 TNF-a
1МТ 0,117 (0,596) 0,585* (0,003) -0,050 (0,800) 0,6*(0,010)
Обвщ тали (> 90-й) -0,294 (0,104) 0,583*(0,003) -0,050 (0,800) 0,54*(0,004)
Примтка: * — р < 0,05, значущсть вщм1нностей дослщжуваних показниюв за r П1рсона.
Таблиця 5. Кореляци м'ж показниками вуглевощного, л1пщного обм'н'в та маркерами системного
запалення у пац1ент1в щослщжуваних груп
Показник 1нсулш ШОЕ IL-6 IL-10 TNF-a
НОМА-IR 0,89* (0,019) 0,56* (0,090) 0,04 (0,915) -0,20 (0,600) -0,03 (0,100)
lнсулiн - 0,90* (0,050) -0,20 (0,300) 0,03 (0,900) 0,09(0,800)
Глюкоза 0,90* (0,005) -0,40 (0,009) -0,20 (0,300) -0,10 (0,390) 0,06 (0,800)
Холестерин 0,50 (0,600) -0,03 (0,055) -0,06 (0,700) 0,07 (0,700) -0,19 (0,380)
ЛПНЩ -0,50 (0,667) -0,28 (0,200) -0,22 (0,380) 0,09 (0,700) -0,10 (0,700)
ЛПДНЩ 0,80* (0,040) -0,10 (0,600) -0,16 (0,500) 0,22 (0,400) -0,04 (0,800)
ЛПВЩ -0,70 * (0,030) -0,20 (0,300) -0,12 (0,600) 0,12 (0,600) -0,09 (0,710)
ТГ 1,00 * (0,050) -0,10 (0,600) -0,22 (0,380) -0,13 (0,170) -0,20 (0,400)
Примтка: * — р < 0,05, значущсть вщмнностей дослщжуваних показниюв за r П1рсона.
шш, таких як хдломДкрони Д ЛПДНЩ, а також регулюе клДренс ЛПНЩ. Результата нашого дослДдження про-демонстрували поступове зростання фракцц триглще-риддв Д зниження ХС ЛПВЩ в умовах розвитку стеато-зу, що е ознаками атерогенно! дислшщемц, характерно! для метаболДчного синдрому. Також виявлено залеж-нДсть вираженостД цих змДн вДд ступеня жирово! ДнфДль-трацГ! (максимальнД змДни зареестрованД в груш з най-вищим ступенем стеатозу).
ВДсцеральний тип ожирДння та пов'язана з ним Дн-сулшорезистенттсть асоцшоват з хронДчним низько-рДвневим запаленням, а також секрецДею прозапальних медГаторДв рДзними типами клДтин, включаючи клДтини Дмунно! системи й адипоцити. У нашому дослщжент виявлена присутнДсть помДрного позитивного кореля-цДйного зв'язку 1МТ та обводу тали з прозапальними маркерами (IL-6 та ТОБ-а). Встановлено, що рДвень шсулшу сильно позитивно корелював з рДвнями ШОЕ, ТГ, ЛПДНЩ та помрно негативно корелював з рДвнем ЛПВЩ, що свщчить про тДсний зв'язок мДж наявнДстю шсулшорезистентносп, дислшщемДею та системним за-паленням.
TNF-a, як вддомо, активуе внутрГшньоклггинт сигнальнД шляхи, у тому числД Jun М-термшальну кДназу та шпбггор ядерного фактора каппа В, що робить клгтини стДйкими до дГ! ДнсулДну [13]. НаявнД дат свДдчать про те, що клггинш механДзми резис-тентностД до ДнсулДну також активують продукцДю TNF-a [15]. Т№-а активДзуе проатерогеннД шляхи частково за рахунок зниження рДвня ХС ЛПВЩ, пщвищено! експресГ! холестериногенних генДв, що супроводжуеться збдльшенням потенцДйно небез-печних метаболтв, а також зниження виведення холестерину [16]. Т№-а також стимулюе синтез жир-них кислот у печДнцД, пДдвищуе рДвень триглщеридДв у сироватцД кровД й стимулюе продукцДю ЛПДНЩ [17], може Дндукувати як клДтинну загибель гепато-цитДв, так Д пролДферацДю гепатоцитДв, обумовлюю-чи розвиток фДброзу печшки. У нашому дослщжент продемонстровано наявнДсть кореляцДйного зв'язку прозапальних маркерДв (TNF-a) з ожирДнням (1МТ) взагалД та абдомДнальним типом ожирДння зокрема.
^-6, як Д Т№-а, е багатофункщональним ци-токДном, здатним стимулювати печДнковий лДпоге-
нез, змiнювати чутливють до iнсулiну, впливаючи на pi3Hi етапи сигнального iнсулiнового каскаду [18, 19]. Вважаеться, що IL-6, який виробляеться бшою жировою тканиною, сприяе шсулшорезис-тентностi пацiентiв, якi страждають вiд ожирiння, при цьому експре^ IL-6 у печiнцi корелюе з тяж-кiстю НАЖХП [17]. За даними Yamaguchi (2015), блокування IL-6 в експериментальних тварин при-зводить до зменшення запалення при стеатогепати-тi та зменшення ступеня стеатозу печшки [18]. За даними нашого дослщження, рiвень IL-6 зростав у мiру збшьшення ступеня стеатозу печшки та позитивно корелював з величиною обводу тали та наяв-нютю ожиршня взагалi та абдомшального ожирiння зокрема. Рiвень IL-6 також позитивно корелював з рiвнем TNF-а, що свщчить про !х спшьну участь у запальному каскадi в дггей iз НАЖХП [19].
IL-10 вщдграе захисну роль у мехашзмах ушкоджен-ня печiнки. Iнгiбування IL-10 сприяе експреси цито-кiнiв, що беруть участь у запальних процесах [20, 21]. У нашому дослщжент виявлено неоднозначнi змiни концентраци даного штерлейкшу: пщвищення в групi S2 можна пояснити напруженням iмунноl вщповщ при прогресуваннi стеатозу, а критичне зниження в групi S3 може свщчити про виснаження протизапально! вщповщ. Проте з огляду на обмежену юльюсть дослщжува-них пащенпв iснуе необxiднiсть у подальшому вивчен-нi цього питання.
Слiд зауважити, що пiдвищений рiвень ШОЕ за вщ-сутностi гострих захворювань е маркером системного запалення, пов'язаним iз кардюваскулярним ризиком [22, 23]. У нашому дослщжент виявлено кореляцда р1вня iнсулiну й щдексу НОМА з показником ШОЕ, що пщгверджуе вагомий внесок шсулшорезистентнос-тi в розвиток системного запального процесу.
Отже, дат дшсного дослщження пiдтвердили наяв-шсть мщного зв'язку надмiрноl ваги та ожиршня з маркерами системного запалення, шсулшорезистентнос-ri та атерогенно! дислшщемц в дней. Прогресування структурних змш печшки й зростання ступеня стеатозу супроводжуеться активащею прозапально! вщповщ, виснаженням протизапальних меxанiзмiв, прогресу-ванням дислшщемй, що, у свою чергу, обтяжуе перебiг НАЖХП.
Висновки
1. В 0CH0Bi розвитку НАЖХП у датей лежить абдом,-нальне ожирiння, асоцiйоване i3 системною запальною вщповщдю, iнсулiнорезистентнiстю, змiнами лшщного спектра сироватки кров, у вигляд, гшертриглщеридемц та зниження концентраций ХС ЛПВЩ.
2. Зростання ступеня жирово! шфшыраци печшки в датей супроводжуеться акгиващею прозапально! вщпо-вщ (зростанням ШОЕ, р,вня сегментоядерних нейтро-фтв, концентраций IL-6, TNF-a), виснаженням про-тизапальних факгсрт (IL-10) на фон, прогресуючого наростання дислшщеми та шсулшорезистентносп.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщсут-шсть конфлкту штерес,в при пщготовщ дано! статт,
References
1. Pacifico L, Anania C, Martino F, Poggiogalle E, Chiarelli F, Area M, et al. Management of metabolic syndrome in children and adolescents. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2011 Jun; 21(6): 455-66. doi: 101016/jMumecd.20n.0L01L
2. WHO. The WHO nutrition policy [Online]. 2015. Available from: http://www.euro.who.int/en/health-topics/disease-prevention/ nutrition/policy.
3. Neuman G, Sagi R, Shalitin S, Reif S. Serum inflammatory markers in overweight children and adolescents with non-alcoholic fatty liver disease. IMAJ. 2010;12(7):410-5. PMID: 20862821.
4. Stepanov YM, Abaturov OE, Zavgorodnyaya NY, Skyrda IY. Nonalcoholic fatty liver disease in children (Part I): current approaches to diagnosis and treatment. Gastrojenterologija. 2015;2(56): 99-107. (In Ukrainian).
5. TilgH, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology. 2010;52(5):1836-46. PMID: 21038418. doi: 10.1002/hep.24001.
6. Feliciano Chanana Paquissi. Immune Imbalances in NonAlcoholic Fatty Liver Disease: From General Biomarkers and Neutrophils to Interleukin-17 Axis Activation and New Therapeutic Targets. Frontiers in Immunology. 2016;7(490):1-13. doi:10.3389/ fimmu.2016.00490.
7. Stepanov YM, Abaturov OE, Zavgorodnyaya NY, Skyrda IY. Nonalcoholic fatty liver disease in children: a modern view on the diagnosis ans treatment (II part). Gastrojenterologija. 2015;3(57):122-31. (In Ukrainian).
8. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Role of oxidative stress in the pathogen-esis of nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med. 2012 Jan;52(1):59-9. PMID: 22064361. doi: 10.1016/j.fre-eradbiomed.2011.10.003 89.
9. OkazakiI, Noro T, TsutsuiN, YamanouchiE, Kuroda H, Na-kano M, et al. Fibrogenesis and carcinogenesis in nonalcoholic steato-hepatitis (NASH): involvement of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMPs). Cancers (Basel). 2014;6:1220-55. doi: 10.3390/ cancers6031220.
10. Mi YQ, Shi QY, Xu L, Shi RF, Liu YG, Li P, et al. Controlled attenuation parameter for noninvasive assessment of hepatic steatosis
using Fibroscanvalidation in chronic hepatitis B. Digestive diseases and sciences. 2015;60(1):243-51. doi: 101007/s10620-014-3341-x.
11. WHO. The WHO child growth standards website [Online]. 2006. Available from: http://www.who.int/childgrowth/en/
12. Fernandez, JR, Redden DT, Pietrobelli A, Allison DB. Waist circumference percentiles in nationally representative samples of African-American, European-American, and Mexican-American children and adolescents. The Journal of pediatrics. 2014;145(4):439-44. PMID: 15480363. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.06.044.
13. Subir Kumar Das, Balakrishnan V. Role of Cytokines in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Ind J Clin Bio-chem. 2011;26(2):202-9. doi: 10.1007/s12291-011-0121-7.
14. Bugianesi E, McCullough AJ., Marchesini G, Bugianesi E. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology. 2005;42(5):987-1000. doi: 10.1002/hep.20920.
15. Das SK, Balakrishnan V, Mukherjee S, Vasudevan DM. Evaluation of blood oxidative stress related parameters in alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Clin Lab Invest. 2008;68(4): 323-34. PMID: 18609067. doi: 10.1080/00365510701673383.
16. Diehl AM, Li ZP, Lin HZ, Yang SQ. Cytokines and the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54(2):303-6. doi: 10.1136/gut.2003.024935.
17. Asrih Mohamed, Jornayvaz François R. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance . J Endocrinol. 2013;218(3):5-36. doi: 10.1530/JOE-13-0201.
18. Yamaguchi K, Nishimura T, Ishiba H, Seko Y, Okajima A, Fujii H, et al. Blockade of interleukin 6signalling ameliorates systemic insulin resistance through upregulation of glucose uptake in skeletal muscle and improves hepatic steatosis in high-fat diet fed mice. Liver International. 2015;35(2):550-61. PMID: 25066281. doi: 10.1111/ liv.12645.
19. Akinobu T, Kawai K, Yamamoto D. Multiple Hits, Including Oxidative Stress, as Pathogenesis and Treatment Target in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). International Journal of Molecular Sciences. 2013 Oct;14(10):20704-20728. doi: 10.3390/ijms141020704.
20. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM. Harmonizing the metabolic syndrome: Task Force on Epidemiology and prevention - statement of the International Diabetes Federation; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for Study of Obesity. Circulation. 2009 Oct;120(16):1640-5. PMID: 19805654. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.
21. Joseph L, Gokce N. Adipose macrophage infiltration is associated with insulin resistance and vascular endothelial dysfunction in obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc. 2008;28:1654-9. PMID: 18566296. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.170316.
22. Fusman G, Mardi T, Justo D, et al. Red blood cell adhesiveness/aggregation, C-reactive protein, fbrinogen, and erythrocyte sedimentation rate in healthy adults and in those with atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol. 2002;90:561-3. doi: 10.1016/S0002-9149(02)02539-0.
23. Ustyol A, Aycan Ustyol E, Gurdol F. P-selectin, endocan, and some adhesion molecules in obese children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease. Scand J Clin Lab Invest. 2017;77(3):205-9. doi: 10.1080/00365513.2017.1292363.
OTpuMaHO 02.03.2017 ■
Завгородняя Н.Ю., Лукьяненко О.Ю., Бабий С.А., Кудрявцева Е.В., Петишко О.П. ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
Роль системного воспаления в патогенезе и прогрессировании неалкогольной
жировой болезни печени у детей
Резюме. Актуальность. Прогрессирование неалкогольной жировой болезни печени происходит у генетически предрасположенных индивидуумов вследствие развития системной и локальной воспалительной реакции в паренхиме печени, тесно связанной с формированием инсулинорези-стентности. Существующие данные демонстрируют, что у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени
наблюдаются высокие уровни сывороточных воспалительных маркеров. Цель: установить взаимосвязи между показателями липидного спектра, инсулинорезистентности, антропометрическими данными, показателями системного воспаления и степенью стеатоза печени у детей с неалкогольной жировой болезнью печени; оценить роль фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), интерлейкина-6 (IL-6),
интерлейкина-10 (IL-10) в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени у детей. Материалы и методы. Под наблюдением находилось 34 ребенка в возрасте от 6 до 17 лет. Определение наличия и степени стеатоза печени осуществлено с помощью Б&гс^сап® 502ЧоиЛ с исследованием контролируемого параметра ультразвукового затухания (САР). В соответствии с показателем САР пациенты были распределены на группы: контрольную группу ^0) составил 21 пациент без стеатоза печени (61,8 %), группу S1 — 4 пациента с 1-й степенью стеатоза (11,8 %), группу S2 — 4 пациента со 2-й степенью стеатоза (11,8 %), группу S3 — 5 пациентов с 3-й степенью стеатоза (14,8 %). Всем пациентам выполнены антропометрические измерения, общий анализ крови с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), определение уровня лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы. Количественное определение концентрации Ш-6, Ш-10, ТМБ-а, уровня инсулина крови в сыворотке крови проведено иммуноферментным методом. В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина, содержание триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) с расчетом уровня холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициента атерогенности. Результаты. Ожирение и избыточный вес наблюдались у 100 % детей групп S1, S2, S3, и у 47,6 % больных без стеатоза (р < 0,05). Выявлено, что группа S3 характеризовалась повышенным средним уровнем лейкоцитов (7,13 ± 0,51 г/л) и СОЭ (15,50 ± 4,04 мм/ч) по сравнению с группой S0 (5,34 ± 1,17 г/л и 10,19 ± 7,74 мм/ч соответственно, р < 0,05). При исследовании показателей углеводного обмена установлено, что уровень инсулина в исследуемых группах со
стеатозом повышался в соответствии с ростом степени стеатоза: в группе S0 — в 1,3 раза, в группе S1 — 2,4 раза, в группе S2 — 2,8 раза и в группе S3 — в 6,3 раза по сравнению с контролем. Показатель СОЭ обнаружил положительную корреляцию с уровнем инсулина (г = 0,90, p < 0,05) и индексом НОМА (г = 0,57, p < 0,05). Уровень ТГ (г = 1,0, p < 0,05) и ЛПОНП (г = 0,8, p = 0,04) сыворотки крови положительно коррелировал с уровнем инсулина; уровень ЛПВП, в свою очередь, обнаружил отрицательную корреляцию с данным показателем (г = —0,7, p < 0,05). Максимальные уровни TNF-a наблюдались в группе S3 (1,8 ± 0,8 пг/мл, р < 0,05), что достоверно отличало их от S0 группы и других групп со стеатозом. Уровень IL-6 прогрессивно увеличивался с ростом степени стеатоза, достигая максимальных значений в группе S3 (р < 0,05): так, в группе S0 средний уровень составил 1,2 ± 0,2 пг/мл, S1 — 1,55 ± 0,30 пг/мл, S2 — 4,8 ± 0,5 пг/мл, S3 — 6,1 ± 0,5 пг/мл. Уровни противовоспалительного цитокина IL-10 изменялись неоднозначно: минимальным уровень этого показателя был в группе S1, достоверно отличаясь от группы S0. Концентрация IL-10 достигала максимальных значений в группе S2 (9,5 ± ± 1,1 пг/мл) и критически снижалась у больных группы S3. Выводы. Неалкогольная жировая болезнь печени у детей проявляется дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов, ростом концентрации IL-6, TNF-a и уменьшением концентрации IL-10 в сыворотке крови при нарастании степени жировой инфильтрации печени на фоне прогрессирования дислипидемии и увеличения уровня ин-сулинорезистентности.
Ключевые слова: стеатоз печени; инсулинорезистент-ность; воспаление; дислипидемия; дети
N.Yu. Zavhorodnia, O.Yu. Lukianenko, S.O. Babiy, V.E. Kudryavtseva, O.P. Petishko
State Institution "Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medicine Sciences of Ukraine", Dnipro, Ukraine
The role of systemic inflammation in the pathogenesis and progression of nonalcoholic fatty liver disease in children
Abstract. Background. Progression of nonalcoholic fatty liver disease occurs in genetically predisposed children due to the development of systemic and local inflammatory response in the liver parenchyma closely related to the formation of insulin resistance. The accumulated data indicates that patients with nonalcoholic fatty liver disease are characterized by a high level of serum inflammatory markers. The aim of the present study was to establish the relationship between blood lipids, insulin resistance, anthropo-metric data, indicators of systemic inflammation and the degree of liver steatosis in children with nonalcoholic fatty liver disease; to assess the role of tumor necrosis factor alpha (TNF-a), inter-leukin-6 (IL-6), interleukin-10 in the progression of nonalcoholic fatty liver disease in children. Materials and methods. We examined 34 children aged 6—17 years. Determination of the presence and degree of hepatic steatosis was made using FibroScan® 502-touch with evaluation of the controlled attenuation parameter (CAP). Patients were divided into 3 groups according to CAP level: a control group (S0) consisted of 21 patients without hepatic steatosis (61.8 %), group Sj — 4 persons with grade 1 steatosis (11.8 %), group S2 — 4 patients with grade 2 steatosis (11.8 %), group S3 — 5 individuals with grade 3 steatosis (14.8 %). All patients underwent anthropometric measurements, blood tests with determination of erythrocyte sedimentation rate, level of leukocytes and leukocyte formula. We studied levels of the IL-6, IL-10, TNF-a, insulin in the blood serum, also serum samples were tested for total cholesterol, triglycerides (TG), high density lipoprotein (HDL) cholesterol with calculation of low-density lipoprotein (LDL), very-low-density lipoprotein (VLDL) levels, atherogenic index. Results. Obesity and overweight were observed in 100 % of children in Sr
S2, S3 groups, and in 47.6 % of patients without steatosis (S0 group) (p < 0.05). We revealed that S3 group was characterized by higher average levels of white blood cells (7.13 ± 0.51 g/l) and erythrocyte sedimentation rate (15.50 ± 4.04 mm/h) compared with S0 group (5.34 ± 1.17 g/l, 10.19 ± 7.74 mm/h, respectively; p < 0.05).We found that insulin level increased with growth of steatosis grade: in group S0 — by 1.3 times, group Sj — by 2.4 times, group S2 — by 2.8 times and in S3 group — by 6.3 times compared to the controls. Also, we found a presence of significant differences between the content of HDL cholesterol in groups S3 and S0. The level of TG (r = 1.0; p < 0.05) and VLDL (r = 0.8; p = 0.04) positively correlated with the level of insulin, and showed a negative correlation with HDL level (r=—0.7; p < 0.05). Maximum levels of TNF-a were observed in group S3 (1.8 ± 0.8 pg/ml), which differed significantly from S0 group and other groups with steatosis. The level of IL-6 increased progressively with growth of steatosis grade: S0 — 1.2 ± 0.2 pg/ml, Sj — 1.55 ± 0.30 pg/ml, S2 — 4.8 ± 0.5 pg/ml, S3 — 6.1 ± ± 0.5 pg/ml. Level of anti-inflammatory cytokine IL-10 changed ambiguous: the minimum level of this index was in Sj group, that was significantly lower comparing to S0 group. The concentration of IL-10 reached maximum value in S2 group (9.5 ± 1.1 pg/ml) and critically decreased in patients from S3 group. Conclusions. Nonalcoholic fatty liver disease in children manifested by imbalance of pro- and anti-inflammatory cytokines with increase of IL-6, TNF-a and decrease in IL-10 level was associated with the grade of hepatic steatosis on the background of dyslipidemia and insulin resistance.
Keywords: hepatic steatosis; insulin resistance; inflammation; dyslipidemia; children
