CC BY
13
УДК 616.12-008.331.1-092:577.123.388 DOI: 10.22141/2224-1485.5.55.2017.115334
Коваль С.М., Юшко К.О., CHirypcbKa 1.О., Старченко Т.Г., Милославський Д.К., Пенькова М.Ю.
ДУ«Нацюнальний 1нституттерапн ¡мен1 Л.Т. МалоÏНАМН Укра'ни», м. Харк1в, Укра'на
Роль мкроРНК у розвитку apTepiaAbHOï гтертензи
Резюме. Поданий aHcrni3 резульmаmiв зарубiжних та втчизняних долджень щодо ролi мжроРНК у розвитку apmepiaabHoï гтертензи. Показана взаемод1я мкроРНК i3 мехатзмами регуляци арте-рiaльного тиску, компонентами ренiн-aнгiотензиновоï системи, процесами ураження оргатв-мi-шеней. Обговорюеться можливкть застосування мжроРНК як потенцшно нового класу лкарських зaсобiв для лкування aртерiaльноï гтертензи та ïïускладнень.
Ключовi слова: мкроРНК; aртерiaльнa гiпертензiя; гiпертрофiя лiвого шлуночка; мiмiк; антаго-мiр; огляд
ОГЛЯД А- АРТЕРИАЛЬНАЯ 1
REVIEW " ГИПЕРТЕНЗИЯ ^
Артерiальна гшертенз1я (АГ) е одним iз найбшьш поширених нешфекцшних захворювань у свт. Крiм того, АГ належить також до одних iз головних факторiв ризику серцево-судинних захворювань i смертностi вiд них. Незважаючи на значнi досяг-нення у вивченш патогенезу АГ, механiзмiв ураження оргашв-мшеней та розробку нових терапев-тичних пiдходiв, вiдмiчаеться неспинне зростання поширеностi даного захворювання серед населення бiльшостi кра!н, й ефектившсть лiкування АГ зали-шаеться низькою.
Складнiсть дано! проблеми обумовлена багато-факторiальнiстю патогенетичних механiзмiв розвитку АГ, i у тому чи^ великою кiлькiстю генiв, що е вщповщальними за рiзнi патогенетичнi ланцюги цього захворювання [1].
Значним етапом в еволюцп сучасних уявлень про генну регулящю експреси рiзних факторiв стало вщ-криття в 1993 рощ мжроРНК (ш1Я). До генно! регуляци експреси факторiв добавився ще один, новий посттранскрипцiйний рiвень регуляци [2].
М1Я становить собою клас некодуючих РНК, що зазвичай мають довжину 21—25 нуклеотидiв. МжроРНК супресують експресiю бшок-кодуючих генiв на посттранскрипцшнш стади за допомогою механiзмiв, що пригнiчують процес трансляци або деградацп матрично! РНК (мРНК), або !х комбша-цiею. Дiя ш1Я опосередкована !х неповною пбри-
дизащею з З'-нестрансльованою дiлянкою щльовоï мРНК, що мае комплементарш сайти [3]. При вза-емодïï мiкроРНК i щльовоï мРНК основну роль Bi-дiграють 2—7 нуклеотидiв, що назваш Lewis «зерном мжроРНК» [4].
Найбшьш цжавою особливiстю цього класу молекул е здатшсть однiеï мжроРНК регулювати тран-сляцiю сотень мРНК у певному тит клiтин. У той же час одна й та сама мРНК регулюеться декшькома мжроРНК [5]. На сьогодш щентифжовано декшь-ка тисяч мiкроРНК, кодованих у геномi людини, а також показано, що бшьшють бiлок-кодуючих гешв тддаються механiзму штерференцИ мiкроРНК на передтрансляцшних стадiях експресИ [6].
У даному обзор! пщсумовуеться поточне розу-м1ння функцïï м1кроРНК у патогенезi АГ, ураження органiв-мiшеней та ïx перспективи як дiагностич-них маркерiв та фармакологiчниx агентiв.
Результати досл^джень poAi MiKpoPHK у розвитку експериментальноТ rinepTeH3iï у тварин й АГ у людини
У 2008 рощ мжроРНК були виявлеш в сироват-ц1 i плазмi людини [7, 8], тод1 як тканиноспеци-Ф1ч^ експре^я була подана у 2002 рощ [9]. Згодом вони були виявлеш в широкому дiапазонi бюло-пчних р1дин, включаючи сечу, слину i церебро-спiнальну р1дину [10]. щ циркулююч1 м1крорнк
© «Артерiальна riпертензiя», 2017 © «Hypertension», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Юшко Костянтин Олексшович, ДУ «Нацiональний iнститут терапп' iMeHi Л.Т. Мало!' НАМН УкраТни», пр. Л. Мало!', 2а, м. Харюв, 61039, Украина; e-mail: yushko.ko@gmail.com
For correspondence: Yushko Kostiantyn, State Institution "L.T. Malaya National Therapy Institute of the National Academy of Medical Science of Ukraine", L. Malaya аve., 2a, Kharkiv, 61039, Ukraine; e-mail: yushko.ko@gmail.com
мають ряд характеристик, що роблять 1х прива-бливими мiшенями для бюмедичних дослiджень: вони надзвичайно стабiльнi в кров^ з'являються в концентрацiях, що вимiрюються сучасними методами, i часто показують специфiчне тканинне ви-раження. Крiм того, порушення 1х регуляцп може проявлятися ще до появи фiзичних симптомiв за-хворювання [11]. Цi фактори в поеднанш з обме-женою доступнiстю i труднощами при отриманнi зразкiв тканин людини визначали, що в пошуках мiкроРНК при АГ переважають дослщження цир-кулюючих мiкроРНК (а не тканинних мжроРНК). Двома найбiльш поширеними пiдходами, що ви-користовуються при цьому пошуку, е зiставлення експресп мiкроРНК у пацiентiв iз ппертошчною та нормотензивною активнiстю з використанням скриншгу з мiкрочипами або сфокусоваш досль дження з використанням кандидатних мжроРНК i юльюсно! полiмеразноi ланцюгово'1 реакцп (кПЛР) у реальному чась
Однiею з головних переваг методiв на основi мь крочипiв е те, що вони можуть одночасно ощню-вати вс вiдомi тепер мжроРНК у геномi людини. Вони не вимагають апрюрно! гiпотези i можуть щентиф^вати ранiше невiдомi мжроРНК у роз-витку гшертонп. Це було вперше використано Li et al. для виявлення зв'язку м1ж цитомегаловiрусом людини (HCMV) i ппертошчною хворобою [12]. При скриншгу 1700 мжроРНК у плазмi 13 паць ентiв iз гiпертонiчною хворобою та 5 контрольних учасниюв вони щентифжували 27 мiкроРНК, що були по^зному експресованi в зазначених гру-пах. На наступному етат з цих мжроРНК 14 були перевiренi з використанням кПЛР. Шсля перевiр-ки в бшьших когортах автори вщзначили, що екс-пресiя мiкроРНК, кодовано'1 HCMV (miR-UL112), була в 2,5 раза вищою в пацiентiв iз гiпертонiчною хворобою, н1ж у здорових людей. Було продемон-стровано, що серопозитившсть HCMV, вiруснi копп i miR-UL122 е незалежними факторами, яю пов'язанi з пiдвищеним ризиком гшертонп [12]. Також науковцi вiдкрили регуляторний фактор ш-терферону 1 (IRF1), що е прямою мшенню miR-UL112, тим самим iдентифiкуючи потенцшний регулятор кров'яного тиску. Дана робота прекрасно iлюструе, як проведення скриншгу мжроРНК може сформувати нове уявлення про патофiзiоло-гiчнi механiзми гшертонп.
В шшому дослiдженнi за допомогою методу мжрочишв використовувався скринiнг 1350 мь кроРНК у плазмi 6 здорових оиб i 6 — iз гшерто-нiчною хворобою та було виявлено 3 пiдвищенi мжроРНК при гшертонп: miR-425, -505 i -210. Щ результати були ввдтвореш у двох iнших когортах (11 здорових, 20 прегшертошчних i 19 гшер-тензивних осiб та 91 здорова i 101 гшертензивна особа). Рiвнi miR-505 були постшно вищими в пацiентiв з АГ в уах когортах. Також була ввдзна-чена тенденцiя до збшьшення експресп miR-505 у
предгiпертензивних пащенпв порiвняно з контролем. Це говорить про те, що miR-505 може бути бюмаркером предгшертензп, а також встановле-но'1 АГ. KpiM того, in vitro було виявлено, що шд-вищенi рiвнi miRNA-505 порушують мiграцiю ендотелiальних клiтин i утворення судин за допомогою регуляцИ гена фактора росту фiбробластiв 18 (FGF18), тим самим вщграючи роль в ангюге-незi [13].
Методолопю мiкрочипiв i валщацИ кПЛР ви-користовували для вдентифжацп 15 мжроРНК, що вимiрювали в здорових оаб порiвняно з патентами з метаболiчним синдромом, цукровим дiабетом 2-го типу, гiперхолестеринемiею або АГ [14]. МжроРНК визначали як у кров^ так i в ек-зосомах, видiлених iз сироватки. MiR-150, -192 i -27a були знижеш в пацiентiв iз гшерхолестерине-мiею або АГ. MiR-130a, -195 i -92a були шдвищеш в пащенпв з АГ та метаболiчним синдромом, але не з цукровим дiабетом 2-го типу або гшерхоле-стеринемiею, а рiвнi miR-130a i -195 позитивно корелювали з артерiальним тис ком (АТ). Було припущено, що мшенню miR-92a е AGTR1, а ген, що кодуе рецептор ангютензину II типу I, — клю-човий компонент ренш-ангютензиново'1 системи (РАС), але перевiрка ще'1 гiпотези in vitro не про-водилася.
Цiкавi данi були отримаш в дослiдженнi ко-горти iз сiль-чутливих, обернено сiль-чутливих (тобто оиб, у яких АТ зменшуеться у вiдповiдь на високе споживання сол^ i сiль-резистентних осiб, у яких експресш мiкроРНК визначали в екзосо-мах, видiлених iз œ4i [15]. Автори повiдомили про 45 мжроРНК, що по-рiзному експресуються та секретуються нирками в сiль-чутливих або сшь-резистентних iндивiдуумiв та в оаб зi оберненою сiль-чутливiстю або сшь-резистентшстю. бдиною мiкроРНК, що могла б диференщювати двi край-носп (чутливiсть або обернена чутливiсть до сол^ порiвняно зi сiль-резистентною групою, була miR-4516. Це дослвдження демонструе, що мiкроРНК, отриманi з клггин канальцiв нирок, можуть бути використаш як бiомаркери регуляторних шляхiв натрiю при гшертонп.
Вивчалася експреая 10 мiкроРНК у зразках плазми когорти з 30 нормотензивних, 30 ппертен-зивних i 30 пашенпв iз гiпертензiею бiлого халата [16]. Рiвнi miR-21, -122, -637 i let-7e були пщви-щеними в гшертензивних осiб порiвняно з нормо-тензивними, тодi як miR-122 i -637 були вищими в пашенпв iз гiпертензiею бiлого халата, нгж у здорових iндивiдуумiв. MiR-296-5p була зниже-на при гшертензИ, але тдвищена при гшертензп бiлого халата. Автори зробили висновок, що за експреиею miR-296-5p i -637 можна розрiзняти справжню гiпертензiю i гшертензш бiлого халата. Амбулаторнi систолiчний АТ та дiастолiчний АТ негативно корелювали з miR-296-5p. Це було перше дослвдження з аналiзом мжроРНК у пацiентiв
iз гiпертензiею бiлого халата, що тдкреслило зна-чення !х використання для диференщювання рiз-них пiдтипiв гшертонп.
Щоб отримати уявлення про молекулярш ме-ханiзми, за допомогою яких гладком'язовi клгги-ни судин впливають на судинний отр, Контара-ю i його колеги порiвнювали експресш ш1Я-143, -145, -21, -133 i -1 у мононуклеарних клiтинах периферично! кровi в 60 пацiентiв iз гiпертонiч-ною хворобою та у 29 здорових нормотензивних осiб [17]. Усi пащенти з гiпертонiчною хворобою пройшли 24-годинний амбулаторний мошто-ринг АТ. Специфiчнi мiкроРНК були обранi на основi !х ранiше опублжовано! ролi у фенотип гладком'язових клiтин судин. Пащенти з АГ мали нижчу експресш ш1Я-143, -145 i -133а i бiльш високу — ш1Я-21 i -1. За результатами добового мошторування АТ ш1Я-143, -145 i -21 негативно корелювали з середшм, дiастолiчним та пульсо-вим АТ, тодi як ш1Я-133а позитивно корелювала з кожним iз цих показникiв.
В шшому дослiдженнi те! ж групи основна увага придшялася рiвням експреси ш1Я-9 i -126 у мононуклеарних клггинах периферично! кровi [18]. Обвдв мiкроРНК мали нижчу експресiю в пащенпв iз високим АТ, i вони позитивно корелювали з пульсовим АТ. М1Я-9 також позитивно корелювала з масою мюкарда лiвого шлуночка. Це пiдтверджуе роль цих мжроРНК як маркерiв по-шкодження органiв-мiшеней при АГ.
В одному цжавому дослiдженнi визначали експресiю ш1Я-221 i -222 у циркулюючих кль тинах-попередниках, вiдiбраних за поверхне-вим CD34-антигеном. Порiвнювали клiтини вiд нормотензивних i гiпертонiчних осiб, причому останш розподiлялися на тих, у кого була потов-щена iнтима-медiа сонно! артерп, але без гшер-трофп лiвого шлуночка, а також iз гiпертрофiею лiвого шлуночка, але без потовщення штими-ме-дп сонно! артерп [19]. Щ мiкроРНК були обраш на основi !х зв'язку з рашше описаними регуля-торними функщями в ангiогенезi, пролiферацп клiтин та судинних реакщях. У пацiентiв iз п-пертонiчною хворобою були тдвищеш реактивнi форми кисню, рiвень С-реактивного бiлка, фiбри-ногену i була бшьша кiлькiсть CD34+-клiтин. Цi тдвищеш параметри запалення були пов'язанi зi збiльшенням експреси ш1Я-221 i -222. У гшертен-зивнiй групi з гiпертрофiею лiвого шлуночка мь кроРНК негативно корелювали з числом CD34+-клiтин i позитивно — з реактивними формами кисню. Бшьш висою рiвнi ш1Я-221 i Ь8а-ш1Я-222 узгоджуються з активацiею оксидантного стресу та збшьшенням запальних маркерiв, але пряма участь у попршенш циркулюючих клггин-попере-дникiв ще не встановлена.
Незважаючи на превалювання дослщжень iз використанням бюлопчних рiдин людини, також е роботи, де мжроРНК вивчалися в людських тка-
нинах. Були описаш змши геному та мжроРНК, вимiрянi в юрковш i мозковiй речовиш нирок при гшертонп (п = 5 i п = 9 вщповвдно) i нормальному АТ (п = 3 i п = 5 ввдповщно) у пацiентiв, яю зазнали факультативно! односторонньо! нефректомп через неiнвазивний рак нирки [20]. Ця унжальна когорта, спецiально зiбрана для вивчення молеку-лярних аспекпв серцево-судинних захворювань людини [21, 22], дала додаткову шформащю про нирковi механiзми, що сприяють регулюванню АТ. Зразки РНК були отримаш з полюса нирки, що не тддався неопластичному процесу. У моз-ковш речовинi нирок було диференцiйовано 12 гешв i 11 мiкроРНК, а в юрковш — 46 гешв i 13 мiкроРНК. Цi мжроРНК i гени були додатково дослщжеш у 22 хворих на АГ i 16 нормотензивних пащенпв. У зразках, отриманих iз мозково! речовини нирок за допомогою кПЛР, були визна-ченi ш1Я-638 i 1е1-7с, а в зразках юрково! речовини — ш1Я-21, -126, -181а, -196а,-451, -638 i-663. Особливий штерес викликала знижена експресiя двох мiкроРНК — ш1Я-181а i -663, оскiльки вони регулюють рiвнi мРНК ренiну. Крiм того, т уИто було показано, що ш1Я-181а та -663 можуть без-посередньо зв'язуватися з ренiном. Щ результати дозволяють припустити, що змша цих мiкроРНК може пояснити надмiрну експресiю мРНК ренiну, що спостерпаеться в нирках при гiпертензl!.
В шшому дослщженш у двох незалежних когортах рiвнi ш1Я-181а у сироватщ корелювали iз систолiчним АТ. Однак ця асоцiацiя була проти-лежною, н1ж очiкувалася: пiдвищенi рiвнi ш1Я-181а були пов'язанi з шдвищеним АТ. Крiм того, цей зв'язок не залежав ввд циркулюючих рiвнiв ренiну. Науковцi припустили, що ефекти ш1Я-181а можуть бути опосередковаш механiзмами, вiдмiнними вiд пригшчення ренiну, та визначили регуляторнi впливи ш1Я-181а в сигнальних шляхах, пов'язаних iз мiтохондрiальною дихальною функщею, iмунiтетом i запаленням [23]. Роль ш1Я-181а в регуляцГ! як АТ, так i ренiну при АГ дослщжувалася також на моделi мишей Sch1ager, що представляють нейрогенну модель гшертонп з вираженим циркадним пщвищенням АТ [24]. При цьому в мишей спостерпалися бшьш низью рiвнi ш1Я-181а i бiльш висока експреая мРНК ренiну протягом активного перюду. Коли мишам вводили мiмiки ш1Я-181а, вiдзначалося зменшення АТ i експресГ! ниркового мРНК ренiну [25].
Дослвджувалася роль Dicer, ферменту, що роз-щеплюе попередники мiкроРНК на зрЫ форми. У дослiдження були залучеш мишi з делецiею Dicer в юкстагломерулярних клiтинах нирок, що продукують ренш [26]. Це призвело до зменшення числа юкстагломерулярних клггин, зниження на 80 % експреси мРНК реншу i концентрацГ! реншу в плазмi. Як результат спостерпалися зменшення АТ на 15 мм рт.ст., пошкодження функцГ! нирок i збiльшення фiброзу. Це дослiдження тдтвер-
джуе важливють Dicer i мжроРНК для шдтримки юкстагломерулярного апарату i загально'1 функцИ нирок.
У мишей, у яких були вщсутш як miR-143, так i miR-145, були бшьш тонкi артерп 3i зменшен-ням диференщювання гладком'язових клiтин, зниженням тонусу судин i значно бшьш низьким АТ [27]. В шшому дослщженш видалено Dicer у клiтинах гладко! мускулатури, що призвело до глобально! втрати мiкроРНК в артерiях [28]. У результат скорочувальна функцiя резистентних артерш i медiального шару аорти була знижена. У Dicer-нокаутних мишей був низький рiвень сис-толiчного та дiастолiчного АТ, а зменшення АТ було бiльш вираженим, нгж у нокаутних тiльки з miR-143/miR-145 мишей, що вказуе на те, що iншi мiкроРНК важливi для функцИ гладком'язових клiтин судин i регуляцИ АТ.
Щоб зрозумiти, як тренування iз застосу-ванням аеробних вправ знижуе АТ, у скелетних м'язах щурiв дослiджували рiвнi miR-16, -21 i -126, що беруть участь у васкуляризацп [29]. доросл1 щури плавали протягом 60 хвилин 5 дшв на тиж-день протягом 10 тижшв. АТ був нижчим у щурiв, якi плавали, порiвняно з тими, якi цього не роби-ли. Вправи також значно збшьшили м'язову вас-куляризацш i miR-126, а також зменшили miR-16 i -21. В шшому дослщженш щури виконували вправи на бповш дорiжцi протягом 12 тижшв [30]. Ефект вправи на АТ був аналопчним, як описано вище. На щурах показано, що вправи зменшують ремоделювання аорти, покращують функцiю ен-дотелiю та збiльшують циркулюючi рiвнi ангю-тензинперетворюючого ферменту (АПФ) 2-го типу (ACE2) та ангiотензину-(1-7) (Ang-(1-7)), що е компонентами РАС. Вправи також збшьшили аортальш miR-27a i -155 i зменшили miR-143. Автори дшшли висновку, що miR-143 може регу-лювати сигнальний шлях ACE2/Ang-(1-7). Разом цi дослiдження шдтверджують роль мiкроРНК у зниженнi АТ через ефект аеробних вправ.
MiR-487b е одшею з дисрегульованих мь кроРНК у дорослих щурiв Sprague-Dawley з ангiотензин-II-iндукованою гiпертензiею [31]. Показано, що мшенню ше'1 мiкроРНК е ген субстрату шсулшового рецептора 1, що вщграе роль у пролiферацiï клiтин. Коли miR-487b шпбували у фiбробластах артерiальноï адвентицп i лiнiях гладком'язових клiтин, то спостерпалося трира-зове збiльшення виживаностi клггин, що дае змогу припустити регулюючу роль для дано'1 мiкроРНК у мехашзмах судинно'1 патологИ при гшертонш
Змiни мiкроРНК у тканинах аорти вивчалися в сшь-чутливих щурiв Dahl, яю п^лаш сольовiй д1-еп, що призводило до дисрегуляцп 37 мжроРНК, включаючи гiперекспресiю miR-320 i зниження експресИ miR-26b i miR-21 [32]. Було показано, що ш мiкроРНК регулюють мРНК рецептора ш-сулiнового фактору росту 1. Гладком'язовi клгги-
ни судин, обробленi шпбггором miR-320 або м1м1-ком miR-26b, зменшували експресiю колагенових генiв i запобпали гшертрофИ клiтин. Також автори оцшили вплив ß-блокаторiв на щ мiкроРНК. Тодi як небiволол нормалiзував усi три мiкроРНК, атенолол нормалiзував miR-26b i збiльшував miR-21. Це дослщження пiдтверджуе використання ß-блокаторiв як лiкування гшертошчно'1 хвороби, чутливо'1 до солi, за допомогою дИ на мiкроРНК, що беруть участь в артерiальнiй дисфункцИ i ре-моделюваннi.
Через загальновизнану роль РАС у регуляцп АТ мехашзми дп ангiотензину II за участю м1-кроРНК були дослiдженi в мишей, щурiв i людей. У дослщженш Eskildsen i його колег оцшювалася експресiя мiкроРНК у лiвому шлуночку щурiв, яким проводилася внутршньовенна iнфузiя анп-отензину II протягом 10 дшв, що призводило до фiброзу i гшертрофп серця [33]. У серщ, аортi та нирках щурiв, оброблених ангiотензином II, автори щентифжували кластер, що складаеться з miR-132 i -212 i був шдвищеним, i припустили, що зазначеш мiкроРНК можуть опосередковува-ти ангютензин-П-шдуковану гiпертензiю. Цi ж мiкроРНК також були сверхекспресоваш в щурiв, яю отримували ендотелiн-1, але фiброз або сер-цева гiпертрофiя не виявлялися на ф1зюлопчно-му або молекулярному рiвнi. Крiм того, експресiя цих мжроРНК послаблялася у внутрiшнiй груднш артерИ пацiентiв, якi отримували блокатори ре-цепторiв ангiотензину II (БРА), пор1вняно з тими, як1 приймали ß-блокатори.
Santovito i його колеги вимiрювали експре-с1ю miR-145, що бере участь у пролiферацiï гладком'язових кл1тин судин i судинному тонуа, в атеросклеротичних бляшках у 22 пашенпв з АГ та без неь Автори виявили, що ця мжроРНК була сверхекспресована при гшертензИ, особливо в па-цiентiв, яю отримували БРА [34]. Автори не досль дили мiшенi для miR-145, i тому задiянi генетич-ш механiзми ще належить розшифрувати. Вплив БРА на експресш мжроРНК був також показаний у декшькох дослщженнях, в яких лiкування тел-мюартаном модулювало р1вш miR-146a/b разом ¡з полiпшенням р1вшв ACE2 та Ang-(1-7) та посла-бленням судинного ремоделювання при гшертонп [35-37].
лжи, що дшть на РАС, також змшюють експресiю мжроРНК. Це явище спостерпалося в подвшному слшому плацебо-контрольованому дослiдженнi, в якому учасниюв лiкували алюкь реном, що викликало зменшення експресИ miR-106b-5p, 27a-3p i 18b-5p у мононуклеарних клгги-нах периферично'1 кров1 пор1вняно з групою, що одержувала плацебо [38].
Для щентифжацп 6 мжроРНК (miR-16, -20b, -93, -106b, -223 i -423-5p), що були гшерекспре-соваш у в1дпов1дь на iндуковану гшертенз!ею серцеву недостатнiсть, використовували модель
сшь-чутливих щурiв [39]. Щкаво вiдзначити, що експре^ цих MiKpoPHK збiльшувалася при про-rpecyBaHHi захворювання i знижувалася у вщпо-вiдь на лжування iHri6iTopoM АПФ. У цiй po6oTi пiдкреслюють великий потенцiал MiKpoPHK не тшьки як 6ioMapKepiB пошкодження оргашв-мь шеней, але i як пpедиктopiв прогресування захворювання та вщповщ на лiкyвання гшертонп.
В шшому дослвдженш для визначення пане-лi з плазмових мiкpoPHK, чи! piвнi до лiкyвання могли передбачити зниження аpтеpiальнoгo тис-ку у ввдповщь на безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах у пащенлв iз резистентною гiпеpтензieю й обструктивним апное yвi снi, скри-нували 84 серцево-судинних мжроРНК. У результат на пiдставi мoделi лопстично! регресп визна-чили 3 мiкpoPHK (miR-378a-3p, -486-5p, -100-5p), асoцiацiя яких давала чудовий прогноз зазначено'1 терапп [40].
Роль MiKpoPHK у розвитку ппертрофм AiBoro шлуночка серця
Вiдoмo, що iснye сiм'я так званих мюмь кроРНК, якi кодуються всеpединi штрошв окре-мих генiв тяжкого ланцюга мioзинy (myosin heavy chain — MHC). До них належать miR-208a, -208b i -499, що знаходяться в межах гешв Myh6, Myh7 i Myh7b вiдпoвiднo. Пoвiдoмлялoся, що miR-208-дефiцитнi мишi демонструють зниження серцево'1 гшертрофп у вiдпoвiдь на перевантаження тиском [41]. Одшею з мшеней miR-208a е рецептор-асо-цшований бiлoк 1 гормона щитoпoдiбнo! зало-зи (thyroid hormone receptor p1 — TRp1) [41, 42]. Передбачаеться, що miR-208a iнiцiюе гшертро-фш каpдioмioцитiв, регулюючи трийодтиронш-залежну репресш експреси p-MHC. Експpесiя гена p-MHC також регулюеться miR-27a через вплив на TRp1 у каpдioмioцитах [43]. Надекспре-сiя miR-208a викликае серцеву гшертрофш, що призводить до систoлiчнo! дисфункци [42]. Хоча miR-208a впливае на розвиток серцево! гшертрофп, роль miR-208b у цих патолопчних станах ще належить з'ясувати. MiR-499 кодуеться в iнтpoнi гена myh7, i вважаеться, що вiн вщграе роль у регуляци гена мюзину [44, 45].
MiR-1 е кардю- та м'язoвoспецифiчнoю мь кроРНК, можливо, одна з найпoшиpенiших у сер-цi. Однiею з ll мiшеней е цитоскелетний регуля-торний бшок (twinfilin 1 — Twf1), що зв'язуеться з актиновими мономерами i запобпае ll складан-ню у фiламенти [46]. Гiпеpтpoфiчнi стимули, таю як поперечне звуження аорти або а-адренерпчна стимyляцiя фенiлефpинoм, викликають сyпpесiю miR-1, що призводить до збшьшення експреси Twf1, а надлишкова експpесiя Twf1 е достатньою для шдукування гшертрофп серця. 1ншими мь шенями miR-1 е iнсyлiнoпoдiбний фактор росту (IGF-1), рецептор IGF-1 [47], кальмодулш-1 i -2 [48] i натрш-кальщевий насос [49]. Репресп miR-1
i пiдвищення активностi IGF-1 були продемон-строванi в моделях гшертрофп серця [47]. MiR-1 знижуеться в пащенпв з аортальним стенозом i гiпертрофiею серця, що пов'язана з акромега-лiею [47].
MiR-1 кодуеться двома бщистронними кластерами — шiR-133a-1/шiR-1-2 i -133a-2/шiR-1-1. Як i шiR-1, шiR-133 також мае потенщал для ослаблення гiпертрофi!, iндуковано! агошстами [50, 51], тодi як репре^ шiR-133 сприяла надмiр-ному росту мюкарда. Тому щ кластери створюють антагошстичш ефекти на стимуляцiю серцево! п-пертрофГ!.
Також було показано, що мiокардiальнi шiR-29Ь i -133 знижуються, а мРНК колагена типу 1 збгльшуеться пiсля 4-тижневого застосування ан-гiотензину II, що призводило до збшьшення АТ i мiокардiального фiброзу [52]. Це дослвдження пiд-тверджуе роль цих мжроРНК у розвитку фiброзу за наявносп ангiотензин-II-iндуковано! гiпертен-зГ!.
В одному дослщженш вимiрювали експресiю прогiпертрофiчних (шiR-21, -208Ь, -499) i анти-гiпертрофiчних мiкроРНК (шiR-1, -26Ь, -133а) у мононуклеарних клггинах периферично! кровi в здорових оаб i хворих на гшертошю. Спостерiга-лися статистично значуще збшьшення експреси шiR-1, -21, -208Ь i -499 i зменшена експреая шiR-26Ь i -133а. Крiм того, серед пацiентiв iз гшерто-нiчною хворобою шiR-1 i -133 негативно корелювали з шдексом маси мюкарда лiвого шлуночка (1ММЛШ), тодi як шiR-21, -26Ь, -208Ь i -499 позитивно корелювали з 1ММЛШ. Важливо вiдзна-чити, що щ кореляцГ! залишалися значущими тс-ля корекцГ! значення 24-годинного систолiчного або дiастолiчного АТ [53]. Незважаючи на те, що потрiбна додаткова валщащя, цi результати сввд-чать про те, що мжроРНК (або панелi мiкроРНК) передбачають великий потенщал для виявлення пошкодження оргашв-мшеней при гшертонп не-залежно вщ АТ.
В експериментi було показано, що дiета з висо-ким вмютом жирiв у мишей призводить до збшьшення дiастолiчного i систолiчного дiаметрiв лi-вого шлуночка i товщини його стiнки, порушення кардюмюцитарно! механiки, що асоцiюеться зi збiльшенням експресГ! шiR-133a, -208 и -1. Цжа-во те, що застосування лжування мишей апелiном викликало зменшення рiвнiв вказаних мiкроРНК та проявiв ремоделювання серця [54].
Можливосл терапевтичного застосування мiкроРНК
Як зазначалося вище, мiкроРНК е не тшьки предикторами серцево-судинних захворювань, але й перспективними терапевтичними агентами для лiкування АГ, патологiчного ремоделювання серця, серцево! недостатносп та шших нозологiч-них одиниць. На сьогодш iснують двi терапевтичнi
стратеги, заснован на використанн мжроРНК, що включають використання антагонiстiв мжроРНК (антагомiри) або iмiтаторiв мiкроРНК (мiмiки) [55].
MiMira — короткi двунитковi штучн нукле-отиднi послiдовностi. При введенн в клiтину !х попередньо обробляють за допомогою ферменту Dicer, шсля чого вони включаються у ферментн комплекси та працюють як замша малоекспре-сованих мiкроРНК, регулюючи щльову мРНК як ендогеннi мiкроРНК.
Антагомiр — мала штучно синтезована одно-ниткова антагонiстична нуклеотидна послвдов-шсть, що комплементарно доповнюе конкрет-ну зршу мiкроРНК. При введеннi системно або локально вона взаeмодie зi зрiлою цiльовою мь кроРНК у цитоплазм^ специфiчно гiбридизуe il i пригнiчуe зв'язування з вiдповiдною мРНК. Антагомiри дiють як конкурентнi шпбггори ен-догенних мiкроРНК i призводять до зниження ефекту, викликаного надмiрною експресieю пев-них мiкроРНК. Доставка антагомiрiв в органiзм здiйснюeться за допомогою кон'югацп з холестерином або шшими речовинами, що добре засво-юються клiтинами, мають тдвищену стабiльнiсть i ефективно зв'язуються з молекулами, вiрусними векторами, наночастинками [56].
У тлотному дослiдженнi Thum i спiвавтори за-стосовували антагомiр-21, призначений для функ-цiонального пригнiчення miR-21, у трансгенних мишей iз гiпертрофieю лiвого шлуночка, викли-каною поперечним звуженням аорти. У результатi були виявлеш суттевий регрес гшертрофп мюкарда й iнтерстицiального фiброзу, а також зменшення порушення дiастолiчноi функцй [57]. Д^ дослщ-ники застосували рiзнi види xiмiчно модифжова-них оляонуклеотвддв miR-21 (холестерин-22-тег i LNA-8-mer антагомiри-21) у тiй же моделi мишачо! гшертрофп! лiвого шлуночка [58]. Через 3 тижш були виявленi статистично значущi змiни параметрiв фь брозу, фракцп викиду i маси лiвого шлуночка на тлi терапп xолестерин-антагомiром, при цьому короткий LNA-8-mer був визнаний неефективним.
При шшому устшному терапевтичному пiдxодi щурам лшй Dahl з iндукованою гiпертензiею i дiасто-лiчною серцевою недостатнiстю пщшюрно вводили LNA-антагомiр для пригнiчення miR-208а в мiокардi [59]. Автори виявили, що терапевтичне гальмування miR-208а у щурiв дозволяе уникнути ремоделювання мюкарда i патологiчниx змiн у мюзиш (за раху-нок пригшчення гена Myh7), покращуе дiастолiчну функщю серця. Також було показано статистично значуще зниження плазмових рiвнiв miR-423^ i -499 пiсля 8 тижшв тераш! LNA-антагомiром. Отри-манi результати дозволили авторам зробити висно-вок про те, що використання антагомiрiв може запо-бiгти гшертрофп! мюкарда або зменшити п.
Визначення змши рiвнiв циркулюючих мь кроРНК у ввдповщь на терапiю LNA-антагомiром-16-mer було проведено на моделi щурiв лшп Dahl
з iндукованою гшертенз!ею i серцевою недостат-н1стю [60]. ПЛР-анал!з багатьох м1кроРНК показав, що р!вш циркулюючих miR-16, -20b, -93, -106b, -223 i -423-5p позитивно корелюють ¡з моз-ковим натршуретичним пептидом i значно збшь-шуються у в1дпов1дь на шдуковану гiпертензiю при серцевiй недостатностi пор!вняно з групою, що одержувала тератю антагомiром-208a, а також iнгiбiторами АПФ. Кр!м того, рiвень miR-19b р1з-ко збiльшуеться при лiкуваннi антагом!ром-208а, але не iнгiбiторами АПФ, що може служити параметром ефективност терапп LNA-антагомiром.
Також при терапИ гшертонИ використовува-ли такi мжроРНК, як miR-22 та -181a. Мшенню miR-22 е мРНК хромогранiн A [61]. Спонтанно гшертензивним щурам вводили антагом!ри miR-22, що призводило до зниження АТ до 18 мм рт.ст. за 9 дшв [66]. Як зазначалося вище, коли мишам Schlager вводили м1м1ки miR-181a, ввдзначалося зменшення АТ та мРНК реншу [25].
Таким чином, мжроРНК вщграють важливу патогенетичну роль у розвитку i прогресуванш АГ та ураженш органiв-мiшеней. Саме м1кроРНК можуть бути шформативними предикторами цих змш i маркерами ефективностi лiкування. На су-часному етапi розвитку наукових знань мжроРНК розглядаються як перспективш фармакологiчнi агенти для лiкування цглого ряду серцево-судин-них захворювань, у тому числ1 i АГ.
Конфлжт 1нтерес1в. Автори заявляють про вщсут-н1сть будь-якого конФл1кту iнтересiв при шдготовщ данох статтi.
lнформацiя про внесок кожного автора
Коваль С.М. — загальне Kepiemu,meo роботою, постановка проблематики, написання вступу i висновюв.
Юшко К. О. — систематизащя лтературних джерел, написання та оформления тексту огляду та списку лтературних джерел.
Стгурська I. О. — пошук лтературних джерел, обговорення назви.
Старченко Т.Г. — пошук лтературних джерел.
Милославький Д.К. — пошук лтературних джерел.
Пенькова М.Ю. — пошук лтературних джерел.
Список дператури
1. Сиренко Ю.Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии / Ю.Н. Сиренко. — Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2011. — 352 с.
2. Коваленко В.Н. Роль одиночных нуклеотидных полиморфизмов и микроРНК в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы / В.Н. Коваленко, Е.Б. Кучменко, Л.С. Мхитарян //Журнал НАМН Украти. — 2014. — Т. 20, № 1. — С. 62-73.
3. Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / D.P. Bartel // Cell. — 2004. — Vol. 116(2). — P. 281-297.
4. Lewis B.P. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets/B.P. Lewis, C.B. Burge, D.P. Bartel//Cell. - 2005. -Vol. 120(1). - P. 15-20.
5. Friedman R. C. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs / R.C. Friedman, K.K. Farh, C.B. Burge et al. // Genome Res. - 2009. - Vol. 19(1). - P. 92-105.
6. He L. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation / L. He, G.J. Hannon // Nat. Rev.Genet. - 2004. -Vol. 5(7). - P. 522-531.
7. Lawrie C.H. Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAsin serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma / C.H. Lawrie, S. Gal, H.M. Dunlop et al. //Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141. - P. 672-675.
8. Mitchell P.S. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection / P.S. Mitchell, R.K. Parkin, E.M. Kroh et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol. 105. - P. 10513-18.
9. Karolina D.S. Circulating miRNA profiles in patients with metabolic syndrome/D.S. Karolina, S. Tavintharan, A. Armu-gam et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. -P. 2271-2276.
10. Weber J.A. The microRNA spectrum in 12 body fluids / J.A. Weber, D.H. Baxter, S. Zhang et al. // Clin. Chem. -2010. - Vol. 56. - P. 1733-1741.
11. Creemers E.E. Circulating microRNAs: novel biomar-kers and extracellular communicators in cardiovascular disease?/ E.E. Creemers, A.J. Tijsen, Y.M. Pinto// Circ. Res. - 2012. -Vol. 110. - P. 483-495.
12. Li S. Signature microRNA expression profile of essential hypertension and its novel link to human cytomegalovirus infection / S. Li, J. Zhu, W. Zhang et al. // Circulation. - 2011. -Vol. 124. - P. 175-184.
13. Yang Q. MicroRNA-505 identified from patients with essential hypertension impairs endothelial cell migration and tube formation / Q. Yang, C. Jia, P. Wang et al. // Int. J. Cardiol. -2014. - Vol. 177(3). - P. 925-34.
14. Karolina D.S. Circulating miRNA profiles in patients with metabolic syndrome/D.S. Karolina, S. Tavintharan, A. Armugam et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97(12). -P. 2271-6.
15. Gildea J.J. Urinary exosome miRNome analysis and its applications to salt sensitivity of blood pressure / J.J. Gildea, J.M. Carlson, C.D. Schoeffel et al. // Clin. Biochem. - 2013. -Vol. 46(12). - P. 1131-4.
16. Cengiz M. Differential expression of hypertension-associated microRNAs in the plasma of patients with white coat hypertension / M. Cengiz, O.F. Karatas, E. Koparir et al. // Medicine (Baltimore). - 2015. - Vol. 94(13). - P. 693.
17. Kontaraki J.E. Differential expression of vascular smooth muscle-modulating microRNAs in human peripheral blood mononuclear cells: novel targets in essential hypertension / J.E. Kontaraki, M.E. Marketou, E.A. Zacharis et al. // J. Hum. Hyper-tens. - 2014. - Vol. 28(8). - P. 510-6.
18. Kontaraki J.E. MicroRNA-9 and microRNA-126 expression levels in patients with essential hypertension: potential markers of target-organ damage / J.E. Kontaraki, M.E. Marketou, E.A. Zacharis // J. Am. Soc. Hypertens. - 2014. - Vol. 8(6). -P. 368-75.
19. Mandraffi G. Circulating progenitor cells in hypertensive patients with different degrees of cardiovascular involvement / G. Mandraffi, E. Imbalzano, M.A. Sardo et al. // J. Hum. Hypertens. - 2014. - Vol. 28(9). - P. 543-50.
20. Marques F.Z. Gene expression profi ling reveals renin mRNA overexpression in human hypertensive kidneys and a role for microRNAs / F.Z. Marques, A.E. Campain, M. Tomaszewski et al. //Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 1093-8.
21. Tomaszewski M. Fibroblast growth factor 1 gene and hypertension: from the quantitative trait locus to positional analysis/ M. Tomaszewski, F.J. Charchar, M.D. Lynch et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116(17). - P. 1915-24.
22. Tomaszewski M. Pathway analysis shows association between FGFBP1 and hypertension / M. Tomaszewski, F.J. Char-char, C.P. Nelson et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2011. -Vol. 22(5). - P. 947-55.
23. Marques F.Z. Signatures of miR-181a on the renal tran-scriptome and blood pressure / F.Z. Marques, S.P. Romaine, M. Denniffet al. //Mol. Med. - 2015. - Vol. 21. - P. 739-748.
24. Davern P.J. Role ofthe sympathetic nervous system in Schlager genetically hypertensive mice / P.J. Davern, T.P. Nguyen-Huu, L. La Greca//Hypertension. - 2009. - Vol. 54(4). - P. 852-9.
25. Jackson K..L. A novel interaction between sympathetic overactivity and aberrant regulation of renin by miR-181a in BPH/2J genetically hypertensive mice/K.L. Jackson, F.Z. Marques, A.M. Watson et al. //Hypertension. - 2013. - Vol. 62(4). - P. 775-81.
26. Sequeira-Lopez M.L. The microRNA-processing enzyme dicer maintains juxtaglomerular cells / M.L. Sequeira-Lopez, E.T. Weatherford, G.R. Borges et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2010. - Vol. 21(3). - P. 460-7.
27. Xin M. MicroRNAs miR-143 and miR-145 modulate cytoskeletal dynamics and responsiveness of smooth muscle cells to injury / M. Xin, E.M. Small, L.B. Sutherland et al. // Genes. Dev. - 2009. - Vol. 23(18). - P. 2166-78.
28. Albinsson S. Smooth muscle miRNAs are critical for post-natal regulation of blood pressure and vascular function / S. Albinsson, A. Skoura, J. Yu et al. // PLoS One. - 2011. -Vol. 6(4). - e18869.
29. Fernandes T. Exercise training prevents the microvascular rarefaction in hypertension balancing angiogenic and apoptotic factors: role of microRNAs-16, -21, and -126 / T. Fernandes, F.C. Magalhaes, ER. Roque et al. //Hypertension. - 2012. - Vol. 59(2). - P. 513-20.
30. Gu Q. Contribution of renin-angiotensin system to exercise-induced attenuation of aortic remodeling and improvement of endothelial function in spontaneously hypertensive rats / Q. Gu, B. Wang, X.F. Zhang et al. // Cardiovasc. Pathol. - 2014. -Vol. 23(5). - P. 298-305.
31. Nossent A.Y. The 14q32 microRNA-487b targets the an-tiapoptotic insulin receptor substrate 1 in hypertension-induced remodeling ofthe aorta / A.Y. Nossent, T.V. Eskildsen, L.B. Andersen et al. //Ann. Surg. - 2013. - Vol. 258(5). - P. 743-51.
32. Ling S. Modulation of microRNAs in hypertension-induced arterial remodeling through the p1 andp3-adrenoreceptor pathways / S. Ling, M. Nanhwan, J. Qian et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 65. - P. 127-36.
33. Eskildsen T.V. Angiotensin II regulates micro-RNA-132/-212 in hypertensive rats and humans /T.V. Eskildsen, P.L. Jeppesen, M. Schneider et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. -Vol. 14(6). - P. 11190-207.
34. Santovito D. Overexpression of microRNA-145 in atherosclerotic plaques from hypertensive patients / D. Santovito, C. Mandolini, P. Marcantonio et al. // Expert Opin. Ther. Targets. - 2013. - Vol. 17(3). - P. 217-23.
35. Takahashi Y. Expression of miR-146a/b is associated with the Toll-like receptor 4 signal in coronary artery disease: effect of renin-angiotensin system blockade and statins on miRNA-146a/b and Toll-like receptor 4 levels / Y. Takahashi, M. Satoh, Y. Minami //Clinical Science. - 2010. - Vol. 119(9). - P. 395-405.
36. Ferrario C.M. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin IIreceptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2 / C.M. Ferrario, J. Jessup, M. C. Chappell et al. // Circulation. - 2005. - Vol. 111(20). - P. 2605-2610.
37. Zhong J.C. Telmisartan attenuates aortic hypertrophy in hypertensive rats by the modulation of ACE2 and proilin-1 expression / J.C. Zhong, J.Y. Ye, H.Y. Jin et al. // Regulatory Peptides. - 2011. - Vol. 166(1-3). - P. 90-97.
38. Deiuliis J. Renin-sensitive microRNAs correlate with atherosclerosis plaque progression / J. Deiuliis, G. Mihai, J. Zhang et al. //Hum. Hypertens. - 2014. - Vol. 28. - P. 251-258.
39. Dickinson B.A. Plasma microRNAs serve as biomarkers of therapeutic efficacy and disease progression in hypertension-induced heart failure/B.A. Dickinson, H.M. Semus, R.L. Montgomery et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2013. - Vol. 15. -P. 650-659.
40. Sanchez-de-la-Torre M. Precision medicine in patients with resistant hypertension and obstructive sleep apnea: blood pressure response to continuous positive airway pressure treatment / M. Sanchez-de-la-Torre, A. Khalyfa, A. Sanchez-de-la-Torre et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. - Vol. 66. -P. 1023-1032.
41. Van Rooij E. Control of stress-dependent cardiac growth and gene expression by a microRNA / E. Van Rooij, L.B. Sutherland, X. Qi et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 575-9.
42. Callis T.E. MicroRNA-208a is a regulator ofcardiac hypertrophy and conduction in mice / T.E. Callis, K. Pandya, H.Y. Seok et al. // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - P. 2772-86.
43. Nishi H. MicroRNA-27a regulates beta cardiac myo-sin heavy chain gene expression by targeting thyroid hormone receptor beta1 in neonatal rat ventricular myocytes / H. Nishi, K. Ono, T. Horie et al. // Mol. Cell. Biol. - 2011. - Vol. 31. -P. 744-55.
44. Van Rooij E. A family of microRNAs encoded by myosin genes governs myosin expression and muscle performance / E. Van Rooij, D. Quiat, B.A. Johnson et al. // Dev. Cell. - 2009. -Vol. 17. - P. 662-73.
45. Bell M.L. Uncoupling of expression of an intronic micro RNA and its myosin host gene by exon skipping/ M.L. Bell, M. Bu-voli, L.A. Leinwand // Mol. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 30. -P. 1937-45.
46. Li Q. Attenuation of microRNA-1 depresses the cytoskel-eton regulatory protein twinfilin-1 to provoke cardiac hypertrophy / Q. Li, X.W. Song, J. Zou et al. // J. Cell. Sci. - 2010. -Vol. 123. - P. 2444-52.
47. Elia L. Reciprocal regulation of microRNA-1 and insulin like growth factor-1 signal transduction cascade in cardiac and skeletal muscle in physiological and pathological conditions / L. Elia, R. Contu, M. Quintavalle et al. //Circulation. - 2009. -Vol. 120. - P. 2377-85.
48. Ikeda S. MicroRNA-1 negatively regulates expression of the hypertrophy-associated calmodulin and Mef2a genes / S. Ikeda, A. He, S.W. Kong et al. // Mol. Cell. Biol. - 2009. -Vol. 29. - P. 2193-204.
49. Kumarswamy R. SERCA2a gene therapy restores micro-RNA-1 expression in heart failure via an Akt/FoxO3A-dependent pathway/R. Kumarswamy, A.R. Lyon, I. Volkmann et al. //Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33. - P. 1067-75.
50. Care A. MicroRNA-133 controls cardiac hypertrophy / A. Care, D. Catalucci, F. Felicetti et al. // Nat. Med. - 2007. -Vol. 13. - P. 613-8.
51. Matkovich S.J. MicroRNA-133a protects against myocardial fibrosis and modulates electrical repolarization without affecting hypertrophy in pressure-overloaded adult hearts / S.J. Matkovich, W. Wang, Y. Tu et al. // Circ. Res. - 2010. -Vol. 106. - P. 166-75.
52. Castoldi G., Di Gioia C.R., Bombardi C. et al. MiR-133a regulates collagen 1A1: potential role of miR-133a in myocardial fibrosis in angiotensin Il-dependent hypertension // J Cell Physiol. - 2012. - 227(2). - 850-6. doi: 10.1002/jcp.22939.
53. Kontaraki J.E. Hypertrophic and antihypertrophic microRNA levels in peripheral blood mononuclear cells and their relationship to left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension / J.E. Kontaraki, M.E. Marketou, F.I. Parthenakis et al. // J. Am. Soc. Hypertens. - 2015. - Vol. 9. - P. 802-810.
54. Ceylan-Isik A.F. Apelin administration ameliorates high fat diet-induced cardiac hypertrophy and contractile dysfunction / A.F. Ceylan-Isik, M.R. Kandadi, X. Xu et al. // Journal ofMolecu-lar and Cellular Cardiology. - 2013. - Vol. 63. - P. 4-13.
55. Кочетов А.Г. Перспективы применения микроРНК в диагностике и терапии сердечной недостаточности / А.Г. Кочетов, И.В. Жиров, В.П. Масенко и соавт. // Кардиологический вестник. - 2014. - № 2. - С. 62-67.
56. Krutzfeldt J. Silencing of microRNAs in vivo with 'an-tagomirs' / J. Krutzfeldt, N. Rajewsky, R. Braich et al. // Nature. - 2005. - Vol. 438. - P. 685-689.
57. Thum T. MicroRNA-21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts / T. Thum, C. Gross, J. Fiedler et al. //Nature. - 2008. - Vol. 456. - P. 980-984.
58. Thum T. Comparison of different miR-21 inhibitor chemistries in a cardiac disease model / T. Thum, N. Chau, B. Bhat et al. // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121. - P. 461-462.
59. Montgomery R.L. Therapeutic inhibition of miR-208a improves cardiac function and survival during heart failure / R.L. Montgomery, T.G. Hullinger, H.M. Semus et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124(14). - P. 1537-1547.
60. Dickinson B.A., Semus H.M., Montgomery R.L. Plasma microRNAs serve as biomarkers of therapeutic efficacy and disease progression in hypertension-induced heart failure / B.A. Dickinson, H.M. Semus, R.L. Montgomery // Eur. J. Heart Fail. -2013. - Vol. 15. - P. 650-659.
61. Friese R.S., Altshuler A.E., Zhang K. et al. MicroRNA-22 and promoter motif polymorphisms at the Chga locus in genetic hypertension: functional and therapeutic implications for gene expression and the pathogenesis of hypertension / R.S. Friese, A.E. Altshuler, K. Zhang et al. // Hum. Mol. Genet. - 2013. -Vol. 22(18). - P. 3624-40.
Отримано 10.10.2017 ■
18
Артер1апьна гшертенз1я, p-issn 2224-1485, e-issN 2307-1095
№ 5 (55), 2017
Коваль С.Н., Юшко К.А., Снегурская И.А., Старченко Т.Г., Милославский Д.К., Пенькова М.Ю. ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина
Роль микроРНК в развитии артериальной гипертензии
Резюме. Представлен анализ результатов зарубежных и отечественных исследований о роли микроРНК в развитии артериальной гипертензии. Показано взаимодействие микроРНК с механизмами регуляции артериального давления, компонентами ренин-ангиотензиновой системы, процессами поражения органов-мишеней. Обсуждается
возможность применения микроРНК в качестве потенциально нового класса лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии и ее осложнений. Ключевые слова: микроРНК; артериальная гипертен-зия; гипертрофия левого желудочка; мимик; антагомир; обзор
S.M. Koval, K.O. Yushko, I.O. Snihurska, T.H. Starchenko, D.K. Miloslavsky, M.Yu. Penkova
State Institution "L.T. Malaya National Therapy Institute of the National Academy of Medical Science of Ukraine", Kharkiv, Ukraine
Role of microRNA in the development of arterial hypertension
Abstract. The article presents the analysis of the results of international and national studies on the pathogenetic role of microRNA in the development of hypertension and its complications. It has been shown microRNA interactions with the blood pressure regulation mechanisms, the renin-angiotensin system components and the tar-
get organ damage processes. The possibility of applying the microRNA as a potentially new class of drugs for the treatment of hypertension and its complications has been discussed.
Keywords: microRNA; hypertension; left ventricle hypertrophy; mimic; antagomir; review
