CC BY
28
https://doi.org/10.26641/2307-0404.2019.L162173
СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ЕТ1ОЛОГ1Ю, ПАТОГЕНЕЗ ТА МОЖЛИВОСТ1 Д1АГНОСТИКИ ЗОВН1ШНЬОГО ГЕН1ТАЛЬНОГО ЕНДОМЕТР1ОЗУ (огляд лiтератури)
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ Украши»
кафедра акушерства та гiнекологii
(зав. - д. мед. н., проф. В. О. Потапов)
вул. В. Вернадського, 9, Днтро, 49044, Украша
КЗ «Днiпропетровський обласний перинатальний центр 3i стацюнаром» ДОР консультативно^агностичне вiддiлення вул. Космiчна,17, Днтро, 49000, Укра'та
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» Department of obstetrics and gynecology V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine
ME «Dnipropetrovsk regional perinatal center from the hospital» DRC consulting and diagnostic department e-mail: dasha2389@yahoo.com
Цитування: Медичш перспективы. 2019. Т. 24, № 1. С. 21-30 Cited: Medicniperspektivi. 2019;24(1):21-30
Ключовi слова: зовтшнт гентальний ендометрюз, мехатзми розвитку ендометрiозу, етгенетика, мжроРНК, довгi некодуючi РНК
Ключевые слова: наружный генитальный эндометриоз, механизмы развития эндометриоза, эпигенетика, микроРНК, длинные некодирующие РНК
Key words: external genital endometriosis, mechanisms of endometriosis development, epigenetic, microRNA, long non-coding RNA
Реферат. Современный взгляд на этиологию, патогенез и возможности диагностики наружного генитального эндометриоза. Медведев М.В., Покровенко Д.А. Эндометриоз представляет собой состояние, которое определяет наличие функционально активных желез и стромы эндометрия вне матки, вызывая хроническое воспаление в этих тканях. Распространенность эндометриоза варьирует между 5-10% для всех женщин, 20-25% для гинекологических пациентов и достигает 45-50% для женщин с бесплодием. Истинная частота эндометриоза точно не известна, и ее возрастание за последние десятилетия связано как с увеличением частоты заболевания, так и с улучшением его диагностики. Эндометриоз возникает независимо от этнической и расовой принадлежности, социально-экономических условий, в любом возрасте. Диагностика наружного генитального эндометриоза включает жалобы, клиническое обследование, УЗИ, иногда магнитно-резонансную томографию. Многое сделано для понимания механизмов эндометриоза, но все же «золотым стандартом» диагностики являются инвазивные методы, в частности лапароскопия. Ранняя, доклиничекая диагностика эндометриоза крайне необходима женщинам с бесплодием либо планирующим беременность в будущем. Ранний диагноз позволит своевременно выработать лечебную тактику, направленную на лечение эндометриоза и профилактику его дальнейшего распространения и рецидивирования. Поиск возможных биомаркеров для диагностики эндометриоза продолжается. Среди неинвазивных методов наиболее перспективным для будущих исследований является определение в плазме циркулирующих микроРНК и длинных некодирующих цепей РНК. Молекулярно-генетические методы при достижении хороших результатов чувствительности и специфичности смогут улучшить результаты лечения бесплодия, ассоциированного с эндометриозом за счет более раннего лечения, в том числе хирургического. Кроме того, у различных исследовательских групп имеются большие ожидания в отношении роли микроРНК и длинных некодирующих цепей РНК в оценке эффективности медикаментозной терапии. Целью данного обзора был сбор и анализ данных мировой литературы, поиск новых неинвазивных маркеров диагностики данного заболевания на доклинических стадиях, а также прогнозирование ответа на гормональную терапию.
Abstract. Modern view on the etiology, pathogenesis and possibilities of diagnostics of external genital endometriosis. Medvedev M.V., Pokrovenko D.A. Endometriosis is a condition that determines the presence of functionally active glands and endometrial stroma outside the uterus, causing a chronic inflammation in these tissues. The prevalence of endometriosis varies between 5-10% for all women, 20-25% for gynecological patients and reaches
УДК 618.11/.13:612.01-085
М.В. Медведев, Д.А. Покровенко
19/ Том XXIV/1
21
45-50% for women with infertility. The true frequency of endometriosis is not definitely known, and its growth over the past decades is associated with both the increasing frequency of the disease and the improvement of its diagnosis. Endometriosis occurs irrespective of ethnicity and race, socioeconomic conditions, at any age. Diagnosis of external genital endometriosis includes patients' complaints, clinical examination, ultrasound examination, sometimes magnetic resonance imaging. Much has been done to understand the mechanisms of endometriosis, but still the "gold standard" of diagnosis is invasive methods, especially laparoscopy. An early diagnosis will allow to timely develop treatment tactic aimed at treating endometriosis and preventing its further spread and recurrence. The search for possible biomarkers for the diagnosis of endometriosis continues. Among non-invasive methods, the most promising for future study and research is the microRNA and long non-coding RNA. Molecular genetic methods in achieving good sensitivity and specificity results will be able to improve the results of infertility treatment associated with endometriosis through earlier treatment including surgery. In addition, various research groups have high expectations regarding the role of microRNA and long non-coding RNA chains in evaluating the effectiveness of drug therapy. The purpose of this review was to collect and analyze data from the world's literature, search for new non-invasive markers for diagnosing this disease at the preclinical stages, as well as predicting the response to hormone therapy.
Мета роботи - зробити ан^з вщомих на цей час MexaHi3MiB патогенезу розвитку зовшшнього гештального ендометрюзу для виявлення можли-вих нових нешвазивних маркерiв дiагностики захворювання на раннiх стадiях та прогнозу-вання стади та вiдповiдi на медикаментозну терапiю.
Питання, пов'язанi з ендометрюзом, протягом останнiх рокiв е одними з найбiльш актуальних та дослщжуваних у науковому свiтi. Незважаючи на вагомi досягнення, на сьогодш все ще зали-шаються вщкритими багато проблем, таких як нез'ясовашсть остаточних причин виникнення захворювання, вщсутшсть чiтких неiнвазивних стандартiв верифшаци дiагнозу, та, що теж дуже важливо, труднощi виявлення ще! патологи на раншх етапах, коли лiкування може допомогти найбшьше. Ендометрiоз - це стан, коли визна-чають наявнють функцiонально активних залоз i строми ендометрiя за межами порожнини матки, що викликае хрошчний запальний процес у цих тканинах. Поширешсть ендометрюзу за рiзними показниками коливаеться в межах 5-10% серед ушх жшок, 20-25% серед пацiенток гшеколо-пчних стацiонарiв та доходить до 45-50% серед жшок з неплщшстю. Справжня частота ендо-метрiозу остаточно не вщома, а li зростання за останш десятилiття пов'язують як з почастшан-ням захворювання, так i полiпшенням його дiагностики. Ендометрiоз зус^чаетъся неза-лежно вiд етшчно! належносп i раси, сощально-економiчних умов, у будь-якому вщь Доведено, що найбшьший ризик ураження ендометрiозом мають жiнки репродуктивного вiку [42].
Дiагноз ендометрiозу остаточно може бути встановлений лише через вiзуалiзацiю при х1рурги, «золотим стандартом» е лапароскопiя, хоча допомогти в дiагностицi також можуть таю методи, як ультрасонографiя та МРТ. Сучасна клшчна класифшащя зовнiшнього генiтального ендометрiозу згiдно з рекомендащями ESHRE
включае три основш форми, якi вiдрiзняються клiнiчним значенням i шдходами до лiкування: 1) поверхневий перитонеальний ендометрюз (ППЕ); 2) ендометрюми яечникiв (ЕЯ); 3) гли-бокий iнфiльтративний ендометрiоз (Г1Е) [24]. Класифшащя згiдно з переглянутими крите-рiями, сформульованими Американським това-риством народжуваност (AFS) та Американським товариством репродуктивно! медицини (ASRM)*, базуеться на точковш системi, яка враховуе мюце розташування, ступiнь та глибину захворювання по вщношенню до тазових структур.
* Стаддавання ендометрiозу за класифшащею AFS / ASRM (1996):
Стадiя I (мiнiмальний 1-5 балiв) зазвичай складаеться з декiлькох поверхневих ендо-метрiоiдних вогнищ, наявнi нижш злуки.
Стадiя II (легкий 6-15 балiв) може мати кiлька глибоких очеревинних уражень виключно або в поеднанш з поверхневими ураженнями та злуко-вими процесами.
Стадiя III (помiрний 16-40 балiв) часто включае ендометрю!дну кисту яечника в поеднанш з поверхневим або глибоким ендометрюзом та / або щшьними злуками.
Стадiя IV (тяжкий > 40 балiв) часто характеризуемся вшм вищезазначеним, а також ураженням яечникiв з обох сторш, щiльними злуками, якi можуть призвести до частково! або повно! облтераци позаматкового простору.
Важливо, що тяжюсть захворювання вщпо-вiдно до ще! системи не завжди сшввщноситься з тяжкiстю симптомiв. Бiльш детально ознайо-митись iз системою класифшаци та провести оцiнку за схемою можливо на офщшному сайтi American Society for Reproductive Medicine [38].
Основш фактори ризику розвитку ендометрюзу:
1) Менструальний та репродуктивний анамнез. Раннш вш початку менархе (<12 роюв) та
короткий менструальний цикл (<26 дшв) посл> довно пов'язаш з ендометрiозом, можливо, через бшьшу частоту ретроградно! менструаци або особливостi гормонального середовища [21]. Дослщження на медсестрах NHSII виявило, що жiнки з ендометрiозом мали подвшний ризик безплiддя [36], проте все ж 83% жшок з ендометрюзом мали пологи у вщ до 40 роюв, зпдно з висновками, описаними в дослщженш ENDO [32]. Важливим фактом е те, що кожнi 3 мюящ грудного вигодовування зменшували прояви ендометрiозу на 3% [2]. Проте штерпретащя зв'язку мiж паритетом та ендометрюзом е особливо складною, якщо враховувати термши виявлення (наприклад, ендометрюз може юну-вати до ваптносп, або ендометрiоз виявляеться лише тсля того, як пацiент починае обстеження з приводу безплщдя) [48].
2) Зв'язок з антропометричними показниками та шюдливими звичками. Спостерiгаеться зво-ротнш зв'язок мiж ендометрiозом та шдексом маси тiла [6]. Данi дослщжень показали бiльший ризик розвитку ендометрюзу в жшок з низькою масою тiла в дорослому вiцi та недостатньою масою тiла в дитинствi [4]. Деякi дослiдження показали зворотну асоцiацiю мiж палiнням та ризиком розвитку ендометрюзу, тодi як iншi не знайшли достатньо! доказовостi. Також треба зауважити, що жiнки, як палять, мають нижчi рiвнi естрогешв, що теж мае вплив на ризики. У дослщженш Missmer S. A. автори роблять висно-вок, що вш, раса, iндекс маси тша, вживання алкоголю та куршня сигарет пов'язанi з частотою ендометрюзу, та що деяю з цих вщношень можуть вiдрiзнятися залежно вщ термiну без-плiддя на час лапароскошчно! дiагностики [29].
3) Зв'язок з дiетою. Деякi роботи показали, що жшки, якi споживали бшьше омега-3 та транснасичених жирiв у дiетi, мали менший ризик розвитку ендометрюзу. Пояснюють це тим, що омега-3 жирш кислоти мають проти-запальну дiю, трансненасиченi жири збшьшують активацiю системи IL-6 та фактора некрозу пухлини (TNF), якi, як вважають, беруть участь у патогенезi ендометрюзу [7]. Також у деяких дослщженнях вказують на те, що регулярне вживання зелених овочiв та фрукпв зменшуе ризики ендометрiозу [31].
4) Вплив навколишнього середовища. С даш про можливий вплив еколопчних факторiв, таких як важкi метали, дюксини та iншi стiйкi оргашчт забруднювачi, а також хiмiкати (поль хлорований бiфенiл та iншi) на ризик розвитку ендометрюзу через порушення рiвня циркулюючих гормонiв та дисрегулящю iмунноl системи [9].
Теорií виникнення
На сьогодш е декiлька основних теорiй виникнення клiтин ендометрiя в ектопiчних дiлянках, проте зрозумшо, що необхiднi й супут-ш фактори, що сприяють виживанню кттин та пiдтримцi ураження (такi як змшений або пору-шений iмунiтет; фактори стимулювання ангю-генезу, гормональш впливи та генетичнi фактори). Деякий час розглядали iмплантацiйну теорда як основну, згiдно з нею формування вогнищ ендометрiозу вiдбуваеться в результат ретро-градноí менструацií, коли в черевну порожнину потрапляють клггини ендометрiя i в подальшому вони iмплантуються в навколишнi органи й очеревину. Ретроградна менструащя часто вини-кае при аномальних маткових кровотечах, у жшок з коротким менструальним циклом, при гшотонус матково-трубного з'еднання, при стенозi шийки матки та шших вроджених аномалiях матки, що викликають утруднення вiдтоку менструальноí кровi i пiдвищення тиску в и порожнинi, пiсля рiзних хiрургiчних втручань на матщ. Однак наявнiсть менструальноí кровi в черевнiй порожнинi, так званий менструальний рефлюкс, спостерiгаеться практично у вшх здо-рових жшок, але це не веде до розвитку ендометрюзу [37]. Це може бути пояснено тим, що в здорових жшок вщбуваеться знищення клггин ендометрiя, що потрапили в черевну порожнину, за допомогою фагоцитозу та лiзису íх макрофагами в перитонеальнш рiдинi, а при ендометрiозi вщбуваеться порушення функцií перитонеальних макрофагiв. Також перитонеаль-ная рiдина хворих на ендометрюз вщпрае прол> феративну та ангюгенну дiю, що сприяе iмплан-тацií клiтин ендометрiя, згiдно з деякими дослщженнями. 1снуе концепцiя транспортно1' теорií, яка не отримала наукового шдтвердження, проте дозволяе пояснити випадки виявлення енд-ометрiоíдних клiтин у просвт лiмфатичних i кровоносних судин легешв, м'язiв, шири i спо-стереження екстрагенiтального ендометрiозу [14].
Зпдно з теорiею метаплазií, передбачаеться перепрограмування мультипотентних мезенх> мальних стовбурових кттин, якi можуть дифе-ренцiюватися в епiтелiальнi та стромальнi кль тини ендометрiя в позаматкових дiлянках [18]. Деяк дослiдники стверджують, що, хоча мета-плазiя може пояснити глибокий ендометрюз у ректовагшальнш перегородцi, навряд чи це е домшуючим мехашзмом поверхневих вогнищ ендометрiозу, оскiльки е даш, що походження поверхневих уражень, глибокого ендометрюзу та ендометрюми рiзняться [25]. Метаплазiя також може пояснити джерело рщюсних випадюв, коли
19/ Том XXIV/1
23
ендометрюз виникае в шших органах та тканинах, таких як легеш, головний мозок, кiнцiвки, носова порожнина [12]. 1снуе також досить нова теорiя неонатально! кровотечi, яка дозволяе припустити, що ендометрiоз походить вщ стовбурових чи попереджувальних клгтин, потенцiйно присутнiх у ретрограднiй кровотечi матки новонароджено!, що виникае внаслщок вивiльнення плацентарних стеро!дних гормонiв незабаром тсля народження. Ця гiпотеза тдтверджуеться спостереженою наявнiстю маткових кровотеч у приблизно 5% ново-народжених дтей та може пояснити виникнення ендометрюзу в дiвчаток перед менархе та ктшчш випадки тяжкого ендометрiозу в шдлгтюв [33].
Генетичнi фактори
Важливо розумгти експресiю та регуляцiю гешв та те, як цi функци залежать вiд клiтин, що знаходяться в позаматкових дiлянках. Проте особливост взаемоди мiж фрагментами менструального ендометрiя та поверхнею очеревини залишаються дещо суперечливими. Одне з дослщженнь показало, що епiтелiальнi та стромальна кл^ини ендометрiя можуть прони-кати в штактний мезотелiум [46], тодi як в iнших роботах е даш, що адгезiя менструальних фрагменпв вiдбуваеться лише тодi, коли е мюцева травма. На сьогоднi еутошчний ендо-метрiй вважаеться основою походження бшь-шостi ендометрю!дних уражень, важливим етапом е дослiдження вiдмiнностей експреси генiв та епiгенетичних модифiкацiй в еутотч-ному та ектопiчному ендометри, вивчення специфiчних генiв та !х регуляци за допомогою мiкроРНК та довгих некодуючих РНК [35].
Найбшьший метааналiз був виконаний Sapkota та ствавторами та охоплював 11 генеалопчних наборiв даних, загальним обсягом 17 045 випадюв ендометрiозу та 191 596 випад-кiв контролю. Було щентифшовано п'ять нових локусiв, яю суттево пов'язанi з ризиком ендометрюзу (Р<5*10-8) та передбачають введення генiв у секреторнi стеро!дш гормони (назви: Ш1, CCDC170, ESR1, SYNE1 та FSHB). Умов-ний аналiз видiлив п'ять сигналiв вторинно! асощаци, в тому числi два на локусi ESR1, у результатi чого отримано 19 незалежних одиноч-них нуклеотидних полiморфiзмiв, мiцно пов'яза-них з ендометрiозом. Цi результати висв^люють новi варiанти в специфiчних генах або поблизу них та надають ушкальш можливосп для бiльш цшеспрямованих функцiональних дослiджень [26]. Гени, розташоваш найближче до локусiв ризику, вказують на те, що при ендометрiозi
беруть участь та активуються сигнали бшюв, адгези та мпраци кл^ин, ангiогенезу, запальних i метаболiчних шлях1в. Аналiзи reHOMiB дозво-ляють визначити значний розподш генетичних варiантiв, що лежать в 0№0Bi ендометрiозу [45].
У дослщженнях патогенезу ендометрiозу при-дiляють увагу феномену епiтелiально-мезенхi-мально! трансформаци (ЕМТ). Важливим етапом регенераци тканини е перехiд епiтелiальних клгтин у мезенхiмальнi, i, навпаки, мезенхь мальних у епiтелiальнi. Це перетворення i мае назву епiтелiально-мезенхiмальноl трансформаций або переходу. Цей феномен виникае при хрошчному запаленнi та пошкодженш тканин, сприяе посиленню сигналу клггинного росту та пролiферацil, лежить в основi процесiв швази та метастазування клiтин ендометрiя та розвитку гетеротопш поза порожниною матки [47]. Епiтелiально-мезенхiмальна трансформацiя ви-кликае перетворення епiтелiальних клiтин на фiбробласти, збшьшуеться продукцiя колагену, що в тдсумку сприяе утворенню фiброзноl тканини [10].
Ендокринт та метаболiчнi впливи
Естрогени е ключовими активаторами ендо-метрiального клiтинного росту. Було вiдзначено збшьшення експреси стеро1догенного фактора 1 (далi SF1) - фактора транскрипци, який сприяе активаци гена ароматази (вш перетворюе андростендiон на естрон i тестостерон на естрадiол) у стромальних клiтинах ендометрiя. В ектопiчному ендометри вщсутня експресiя пдро-ксистероадв 17ß-дегiдрогенази, яка, як правило, окиснюе естрадюл до свого менш потужного метаболга естрону. Результатом цього е те, що естрадюл накопичуеться в цьому мющ, ство-рюючи естрогеннi мшросередовища навколо ендометрю1дних уражень. Висока локальна кон-центрацiя естрадiолу та регулювання рецепторiв ERa та ERß активують мережу генiв (таких як GREB1, MYC i CCND1), якi регулюють мгго-генез клiтин [44]. Один з передбачуваних рецеп-торiв кл^инно1 мембрани для естрадiолу (з бшком G, GPER) також може передавати ендокринш сигнали [17]. Наприклад, у моделю-ваннi на мишах тдвищена активнiсть естроге-нових рецепторiв ERß сприяла розвитку ендометрющних вогнищ трьома шляхами:
1) знижуючи апоптоз, що шдукований TNF;
2) збiльшуючи IL-ф-опосередковану клiтинну адгезiю та пролiферацiю; 3) збшьшуючи етте-лiально-мезенхiмальну трансформацiю [15].
Важлива роль выводиться також дисрегуляци рецепторiв прогестерону (ПР) або змш сигналь-них шляхiв прогестерону як в еутошчному, так i
в ектотчному ендометри, що зумовлюе стшюсть до прогестерону у 30% жшок з ендометрюзом [13]. При цьому пов'язаний з прогестагеном ендометрiальний бшок забезпечуе протизапальну та антипролiферативну дда прогестерону в жшок зi здоровим ендометрiем [3]. Знижену експресiю гешв мiкроРНК можливо пояснити iнгiбуючою дiею естрадiолу, а також метилюванням ïx промоторiв через надлишок метилтрансфераз [39]. Також е цiкавi дослiдження, яю вказують на те, що рецептор фолшулостимулюючого гормона експресуеться в стромальних та епiтелiальниx клiтинаx ендометрiя та вщирае певну роль у регуляци функцiï ендометрiя, таким чином може мати вплив на розвиток ендометрюзу [16].
Вплив змш iмунiтету та фактора запалення
Значенню iмунноï системи в патогенезi ендометрiозу придiляють пильну увагу, адже багато дослiджень показали змiну локального та системного iмунiтету в пацiентiв з ендометрю-зом стади III / IV стади AFS / ASRM, яка включала активащю Т-клiтин та В-кттин та дефектну активнiсть клiтин природних кiлерiв (далi NK), припускають зв'язок з дисфункщею тромбоцитiв [8]. Зпдно з роботою Lessey та спiвавторiв, у жiнок з ендометрiозом збшьшуеться вироблення xемокiнiв i мiсцевиx макрофапв, проте потенцiал дiï макрофагiв та фагоцитарноï активностi знижений [23]. Активоваш макрофаги секретують фактори росту та прозапальш цитокiни в мiкросередовище уражень ендометрюзу та перитонеально1' рщини, такi як фiбронектин, молекула мiжклiтинноï адгезiï 1, iнсулiноподiбний фактор росту I, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, тромбоцитарний фактор росту та iншi [43]. Увага до цих речовин пояснюеться тим, що вони могли б використовуватися в комплекс дiагнос-тики ендометрюзу, особливо раншх стадш, проте потрiбнi ще додатковi дослщження.
Можливост дiагностики
Провiдними симптомами ендометрюзу зали-шаються дисменорея, xронiчнi болi в дiлянцi таза, глибока диспареушя, циклiчнi розлади з боку кишечника, втомлюванють, виснаженiсть та безплiддя [Bellelis, et al., 2010, Davis, et al., 1993, Lemaire, 2004, Luscombe, et al., 2009]. Нацю-нальне дослiдження випадок-контроль виявило, що порiвняно з жшками без ендометрiозу, жшки з ендометрiозом: 1) сxильнi вiдмiчати дисме-норею в 10 разiв частiше; 2) сxильнi в два рази часпше повiдомляти про симптоми з боку сечовивщно1' системи; 3) схильш в сiм разiв часпше повiдомляти про симптоми, пов'язанi зi статевими актами; 4) сxильнi в два рази часпше вiдмiчати ректальш кровотечi або кров у калц
5) сxильнi в тринадцять разiв частiше повщом-ляти про тазовий бшь [11].
Жiнки з великою кшьюстю симптомiв мають вищу iмовiрнiсть постановки дiагнозу ендо-метрiозу, проте в деяких випадках головною скаргою жшки е бесплщдя [5]. Щцозра на ендометрiоз може виникнути в лшаря при огляди коли жшка скаржиться на тазовi болi, коли при дослщженш виявляеться щiльне та малорухливе болiсне утворення придаткiв, вiдмiчаеться бугристiсть крижово-маткових зв'язок та Дугласового простору. У деяких випадках дiагноз ендометрюзу може бути визначено в жшок репродуктивного вшу з клшчними симптомами негшеколопчного характеру, таких як: дисxезiя, дизурiя, гематурiя, аноректальна кровотеча. На цей час докази цшносп клшчного огляду для дiагностики ендометрюзу слабю, переважно базуються на когортних дослщжен-нях. Одне порiвнювальне дослщження мiж клiнiчним оглядом, трансвагiнальним ультра-звуковим дослiдженням та магштно-резо-нансною томографiею (МРТ) показало, що бiмануальному дослiдженню для дiагностики ендометрiозу бракуе чутливост й специфiчностi, а його точнють становить менше 50%. Проте огляд може надати такi дiагностичнi вказiвники, як бiль, чутливi вузлики в задньому склепiннi та фшсоване ретроверсiйне положення матки [24].
Рекомендаци NICE 2017 року при пiдозрi на ендометрiоз включають: ультразвукове дослщження, МРТ та дослщження сироваткового СА-125. Даш переглянутого гайдлайну NICE з ендометрiозу показали, що ультразвукове дослщження трансвагшальним методом, прове-дене в спецiалiзованиx умовах, точно визначае специфiчний для певно1' дшянки ендометрiоз (наприклад, ендометрiому, ректовагiнальну або ретроцервшальну локалiзацiю вогнищ). Трансаб-домшальне ультразвукове обстеження тазових органiв - це альтернатива за умови, що трансвагшальне УЗД не пщходить. Проте УЗД мае меншу точнiсть, якщо ендометрiоз поверх-невий та поширений у рiзниx мiсцяx малого тазу. Якщо результати УЗД непереконливi або е поеднання iз мiомою матки та пщозрюеться глибокий ендометрiоз iз ураженням кишкiвника, сечового мixура та сечовода, жшку треба направити на МРТ. Проте не слщ забувати, що МРТ тазових оргашв не е первинним обсте-женням при дiагностицi ендометрiозу через велике число хибно негативних результат. Сироватковий CA-125 не повинен використовуватися для дiагностики ендометрюзу, але його пщвищений рiвень (35 МО/мл або вище) може
19/ Том XXIV/1
25
вщповщати дiагнозу ендометрiозу. Враховуючи той факт, що визначення онкомаркера СА-125 проводиться при стандартному обстеженш для дiагностики онкозахворювань яечника, то в бшьшосп випадкiв цей показник потрiбно визначати, але iнтерпретацiя результата у комплекс обстеження та специфiчнiсть методу досить невисока [30].
Перспективт напрямки для дослiджень
Ендометрш е досить унiкальною тканиною, що координовано змшюе свiй склад i архiтектуру щомiсяця. В основi цього процессу лежить кл> тинна пролiферацiя i гормональна секрецiя, а також важливими е процеси регулювання апоптозу. На сьогодш еутопiчний ендометрiй вважаеться основою походження бiльшостi ендометрю1дних уражень, важливим етапом е дослщження вщмшностей експреси генiв та епiгенетичних модифшацш в еутопiчному та ектопiчному ендометри. Найбшьш перспек-тивним напрямом на сучасному еташ е вивчення ролi епiгенетичних факторiв у розвитку та прогресуванш ендометрiозу. Епiгенетика -напрям генетики, що дослщжуе принципи спадкування i процеси змiни експреси гешв або фенотипу клггини, викликанi мехашзмами, що не порушують послiдовностi ДНК.
Основш епiгенетичнi процеси:
* Метилювання ДНК;
* Модифiкацiя гiстонiв (метилювання, фосфо-рилювання та iншi);
* Ремоделювання хроматину;
* Прiоннi мехашзми;
* Системи структурно! спадковостi;
* МкроРНК;
* Long non-coding RNAs (скорочено LncRNAs) -довгi некодуючi РНК.
Вiдкритi i порiвняно недавно вивчеш неко-дуючi мiкроРНК е регуляторами генно! експреси i належать до важливих механiзмiв ешгенетично1 ди. МiкроРНК - це клас малих некодуючих бiлок РНК, якi здшснюють посттрансляцiйну регуляцiю в якостi негативних факторiв експреси генiв. На цей час вщомо бiльше 30 000 некодуючих РНК та передбачаеться, що вони впливають на певш дшянки хроматину, направ-ляють ДНК метилтрансферазу, таким чином вибiрково шактивують певнi дiлянки геному i регулюють вибiркове метилювання ДНК [28].
В оглядi Borghese та спiвавторiв подано перелш усiх дослiджень, якi ставили за мету визначення експреси специфiчних для гениального ендометрiозу мшроРНК, при цьому подано перелiк як циркулюючих, так i визначених у вогнищах ендометрiозу та еутопiчному ендо-
метри. Також подано мехашзми зв'язку в патоге-He3i захворювання, активащя механiзмiв запалення через експресiю гешв COX-2 та PGE2 (miR-20a), синтез естрогешв через iндукцiю фактора SF-1 (тд впливом мiкроРНК miR-23a, miR-23b), вплив на пролiферацiю, ангiогенез та апоптоз - miR-145,miR-183,miR-196b,miR-199a-5p [34].
Ранш дослiдження в цiй галузi виявили рiзницю мiкроРНК в ендометри пащенток з ендометрiозом та контрольними групами, голов-ним чином - порушення регуляцiï miR-34C-5p, miR-9 i mir-34b, let-7d та деяких шших. Let-7d виявився першим вiдкритим мшроРНК, вiн сприяе диференцiюванню клiтин зi зменшеною експресiею, мае чутливiсть до ендометрюзу 83,3% та специфiчнiсть 100%, згщно з деякими дослiдженнями. При дослщженш miR-9 було виявлено, що вш фiзiологiчно пригнiчуе ген антиапоптозу BCL2. При ендометрiозi miR-9 знижуеться, потенцiйно призводячи до мгго-генних ефектiв у дiлянках ураження ендо-метрiозом [27]. У деяких публшащях miR-125-5P вважаеться найбiльш ефективним дiагностичним маркером при ендометрiозi. Вiн показав високу чутливють i специфiчнiсть при дослщженш окремих мiкроРНК. Також е публшаци про дослiдження одночасно двох мшроРНК: miR-451a та miR-3613-5p, якi показали високу специ-фiчнiсть при використаннi в дiагностицi ендометрюзу [40]. Цшавою е публшащя Wang та спiвавторiв про дослщження, яке мало на мет визначити можливють використання мiкроРНК та цитокшв як бiомеркерiв для ранньоï дiагнос-тики ендометрiозу. Використовували дослщжен-ня в жiнок на сироватковий miR-17, IL-4, та IL-6. 140 пащенток вшом 22-45 рокiв було включено в дослщження, з них 80 - група з ендометрюзом та 60 жшок - контрольна група. Зразки кровi було взято перед лапароскошею та проаналiзовано з використанням real-time quantitative PCR analysis (полiмеразно-ланцюговоï реакци в режимi реального часу). У пащенток з ендометрюзом рiвнi IL-4 та IL-6 були значно шдвищеш Вченi зробили висновки про можливють використання miR-17, IL-4 та IL-6 як нешвазивних дiагностичних теспв для виявлення ендометрюзу, враховуючи ïx значення в патогенезi захворювання [41].
Цiкавi дослiдження Grechukhina та сшвав-торiв вiдзначили новий полiморфiзм у LCS6 Let-7 мшроРНК, який зв'язуе дiлянку KRAS 30-UTR. У жшок з цим полiморфiзмом KRAS е пiдвищена пролiферацiя клiтин строми ендометрiя, процеси мази, атипового росту ендометрiя та як наслщок -високий ризик розвитку ендометрюзу [1].
Wang та ствавтори у своему дослщженш 2016 року визначили довп некодуючi ланки РНК (Long non-coding RNAs, дат LncRNAs) як перспективнi бюмаркери для нешвазивнох дiагностики гiнекологiчних захворювань, у тому числi й ендометрюзу. LncRNAs - це класс молекул довжиною бшьше нiж 200 нуклеотцщв, що вiдiграють важливу роль у багатьох бюло-гiчних процесах [19]. Так, у дослщженш Sanaz Ghazal, Brett McKinnon та спiвавторiв вщзна-чаеться важлива роль довго! некодовано! РНК H19 (LncRNA H19), що знижуе бiодоступнiсть мiкроРНК let-7, ддачи як молекулярна губка. Вченi повщомляють, що експресiя H19 iстотно знижуеться в еутопiчному ендометри жiнок з ендометрюзом порiвняно з групою контролю. У механiзмi вiдмiчають, що при зниженш експреси H19 збiльшуеться актившсть let-7, що, у свою чергу, визначае шляхи регулювання H19 / Let-7 / IGF1R i може сприяти порушенню процессiв в ендометри та бути одним з механiзмiв розвитку безплщдя в жшок з ендометрюзом [20].
ЩДСУМОК
Дослщження меxанiзмiв розвитку зовшш-нього гештального ендометрiозу, згiдно з даними свггово1' лiтератури, досягли значного успixу, що дозволяе зробити висновки про перспектившсть вивчення можливих неiнвазивниx бiомаркерiв захворювання, таких як мiкроРНК(miR) та довп некодукт РНК (Long non-coding RNA), яю вщ-грають важливу роль в етгенетищ цiеï хвороби. Залишаються вщкритими питання: що зумовлюе дисрегулящю цих бiомаркерiв у пацiенток з ендометрюзом, яю е вщмшносп залежно вiд активностi захворювання та його поширеносп, можливiсть використання для прогнозування ефективностi терапiï ендометрiозу, насамперед для ощнки медикаментозного л^вання та виявлення пацiенток з поганою вщповщдю на лiкування. Одними з можливих та перспективних для вивчення е пов'язаш мiж собою представники класу мiкроРНК let-7 та довгi некодуюга ланцюги H19, циркулюван-ня яких можливо визначати в плазмi кровi пащен-ток, як неiнвазивнi бюмаркери захворювання.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. A polymorphism in a let-7 microRNA binding site of KRAS in women with endometriosis / O. Gre-chukhina et al. EMBO Mol. Med. 2012. Vol. 4. P. 206217. DOI: https://doi.org/10.1002/emmm.201100200
2. A prospective cohort study of endometriosis and subsequent risk of infertility / J. Prescott et al. Hum. Reprod. 2016. Vol. 31. P. 1475-1482. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dew085
3. Al-Sabbagh M., Lam E. W., Brosens J. J. Mechanisms of endometrial progesterone resistance. Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 358. P. 208-215. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.10.035
4. Associations among body size across the life course, adult height and endometriosis / L. V. Farland et al. Hum. Reprod. 2017. Vol. 32. P. 1732-1742. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex207
5. Ballard K., Lowton K., Wright J. What's the delay? A qualitative study of women's experiences of reaching a diagnosis of endometriosis. Fertil. Steril. 2006. Vol. 86. P. 1296-1301.
DOI: https://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2006.04.054
6. Body size and endometriosis: results from 20 years of follow-up within the Nurses' Health Study II prospective cohort / D. K. Shah et al. Hum. Reprod. 2013. Vol. 28. P. 1783-1792.
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det120
7. Dietary intake of trans fatty acids and systemic inflammation in women / D. Mozaffarian et al. Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 79. P. 606-612. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/79.4.606
8. Du Y., Liu X., Guo S. Platelets impair natural killer cell reactivity and function in endometriosis through
multiple mechanisms. Hum. Reprod. 2017. Vol. 32. P. 794-810. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex014
9. Endocrine disrupting chemicals and endometriosis / M. M. Smarr et al. Fert. Ster. 2016. Vol. 106. P. 959-966. DOI: https ://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.06.034
10. Endometrial stromal decidualization responds re-versibly to hormone stimulation and withdrawal / J. Yu et al. Endocrinology. 2016. Vol. 157. P. 2432-2446. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2015-1942
11. Endometriosis / M. Hickey et al. BMJ. 2014. Vol. 348. P. g1752. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.g1752
12. Endometriosis in a patient with mayer-rokitansky-küster-hauser syndrome / J. K. Troncon et al. Case Rep. Obstet. Gynecol. 2014. 376231.
13. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Ver-cellini et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2013. Vol. 10. P. 261-275. DOI: https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.255
14. Estrogen and progestogen receptor positive endometriotic lesions and disseminated cells in pelvic sentinel lymph nodes of patients with deep infiltrating rectovaginal endometriosis: a pilot study / S. Mechsner et al. Hum. Reprod. 2008. Vol. 23. P. 2202-2209. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/den259
15. Estrogen receptor ß modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis / S. J. Han et al. Cell. 2015. Vol. 163. P. 960974. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.034
16. Evidence for cycle-dependent expression of follicle-stimulating hormone receptor in human endometrium / A. La Marca et al. Gynecol. Endocrinol. 2005. Vol. 21. P. 303-306.
DOI: https://doi.org/10.1080/09513590500402756
19/ Том XXV/1
27
17. G protein-coupled estrogen receptor (GPER) expression in normal and abnormal endometrium / B. J. Plante et al. Reprod. Sci. 2012. Vol. 19. P. 684-693. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719111431000
18. Gargett C. E., Masuda H. Adult stem cells in the endometrium. Mol. Hum. Reprod. 2010. Vol. 16. P. 818834. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gaq061
19. Genome-wide Long Non-coding RNA Analysis Identified Circulating LncRNAs as Novel Non-invasive Diagnostic Biomarkers for Gynecological Disease / Wen-Tao Wang et al. Scientific Reports. Vol. 6. P. 23343. DOI: https://doi.org/10.1038/srep23343
20. H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis / S. Ghazal et al. EMBO Mol. Med. 2015. Vol. 7, N 8. P. 9961003. DOI: https://doi.org/10.15252/emmm.201505245
21. Is early age at menarche a risk factor for endo-metriosis. A systematic review and meta-analysis of case-control studies / K. E. Nnoaham et al. Fertil. Steril. 2012. Vol. 98. P. 702-712. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2012.05.035
22. Jeffrey J. J., Chang H. Y. Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat. Rev. Genet. 2015. Vol. 17. P. 47-62. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg.2015.10
23. Lessey B., Lebovic D., Taylor R. Eutopic endo-metrium in women with endometriosis: ground zero for the study of implantation defects. Semin. Reprod. Med. 2013. Vol. 31. P. 109-124.
24. Management of women with endometriosis. Guideline ESHRE / G. A. Dunselman et al. Human Reproduction. 2014. Vol. 29. Is 3, N 1. P. 400-412-DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/det457
25. Matsuzaki S., Darcha C. Epithelial to mesenchymal transition-like and mesenchymal to epithelial transition-like processes might be involved in the pathogenesis of pelvic endometriosis. Hum. Reprod. 2012. Vol. 27. P. 712-721. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/der442
26. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism / Y. Sapkota et al. Nat. Commun. 2017. Vol. 8. P. 15539.
DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms15539
27. MicroRNA expression profiling of eutopic secretory endometrium in women with versus without endometriosis / R. O. Burney et al. Mol. Hum. Reprod. 2009. Vol. 15. P. 625-631. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gap068
28. MicroRNA-regulated pathways associated with endometriosis / Ohlsson E. M. Teague et al. Mol. Endocrinol. 2009. Vol. 23, N 2. P. 265-275. DOI: https://doi.org/10.1210/me.2008-0387
29. Missmer S. A. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. Am. J. Epidemiol. 2004. Vol. 160. P. 784796. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwh275
30. Nice guideline. Endometriosis: diagnosis and management. 2018. URL: www.nice.org.uk//guidance/NG73/IFP.
31. Parazzini F. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum. Reprod. 2004. Vol. 19. P. 17551759. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/deh395
32. Peterson C. M. Risk factors associated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the ENDO Study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 208. P. 451.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.02.040_
33. Potential role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of early-onset endometriosis. C. E. Gargett et al. Mol. Hum. Reprod. 2014. Vol. 20. P. 591-598. DOI: https://doi.org/10.1093/molehr/gau025
34. Recent insights on the genetics and epigenetics of endometriosis / B. Borghese et al. Clin. Genet. 2017. Vol. 91, N 2. P. 254-264.
DOI: https://doi.org/10.1111/cge.12897
35. Reis F. M., Petraglia F., Taylor R. N. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of chemotaxis and apoptosis. Hum. Reprod. Update. 2013. Vol. 19. P. 406418. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt010
36. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women / S. A. Missmer et al. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. P. 965-974. DOI: https://doi.org/10.1097/01.aog.0000142714.54857.f8
37. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis / J. Halme et al. Obstet. Gynecol. 1994. Vol. 64. P. 151-154.
38. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis/ASRM. Fertil. Steril. 1997. Vol. 67. P. 817-821. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(97)81391-x
39. Rosser M. D., Parvez I. H., Dyan N. A. The emerging role of epigenetics and miRNAs in endometriosis. Expert Review of J.Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 6, N 4. P. 431-450. DOI: https://doi.org/10.1586/eog.11.32
40. Serum microRNAs as diagnostic markers of endometriosis: a comprehensive array based analysis / E. Cosar et al. Fertil Steril. 2016. Vol. 106, N 2. P. 402-409. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.fertnstert.2016.04.013
41. Serum miR-17, IL-4, and IL-6 levels for diagnosis of endometriosis / F. Wang, et al. PubMed: Medicine (Baltimore). 2018 Jun. (Vol. 97, N 24). P. e10853. DOI: https://doi.org/10.1097/md.0000000000010853 .
42. SOGC. Clinical practice guideline: diagnosis and management of endometriosis. JOGC. 2010. Vol. 224. P. 9-23.
43. The endometriotic tissue lining the internal surface of endometrioma: hormonal, genetic, epigenetic status, and gene expression profile / A. M. Sanchez et al. Reprod. Sci. 2015. Vol 22. P. 391-401. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719114529374
44. The expression of estrogen receptors as well as GREB1, c-MYC, and cyclin D1, estrogen-regulated genes implicated in proliferation, is increased in peritoneal endomet-riosis / C. Pellegrini et al. Fertil. Steril. 2012. Vol. 98. P. 12008. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.056
45. The genetic regulation of transcription in human endometrial tissue / J. N. Fung et al. Hum. Reprod. 2017. Vol. 32. P. 893-904.
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex006
46. Time series analysis of transmesothelial invasion by endometrial stromal and epithelial cells using three-dimensional confocal microscopy /
C. A. Witz et al. Fertil. Steril. 2003. Vol. 79. P. 770778. DOI: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(02)04834-3
47. Time to redefine endometriosis including its pro-fibrotic nature / P. Vigano et al. Hum. Reprod. 2018. Vol. 33. P. 347-352. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex354
48. Women's reproductive history before the diagnosis of incident endometriosis / G. M. Buck Louis et al. J. Womens Health. 2016. Vol. 25. P. 1021-1029. DOI: https://doi.org/10.1089/jwh.2015.5712
REFERENCES
1. Grechukhina O, Petracco R, Popkhadze S, et al. A polymorphism in a let-7 microRNA binding site of KRAS in women with endometriosis. EMBO Mol. Med 2012;4:206-17.
doi: https://doi.org/10.1002/emmm.201100200
2. Prescott J, et al. A prospective cohort study of endometriosis and subsequent risk of infertility. Hum. Reprod. 2016;31:1475-82.
doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dew085
3. Al-Sabbagh M, Lam EW-F, Brosens JJ. Mechanisms of endometrial progesterone resistance. Mol. Cell. Endocrinol. 2012;358:208-15. doi: https://doi.org/10.1016/j.mce.2011.10.035
4. Farland LV, et al. Associations among body size across the life course, adult height and endometriosis. Hum. Reprod. 2017;32:1732-42. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dex207
5. Ballard K, Lowton K, Wright J. What's the delay? A qualitative study of women's experiences of reaching a diagnosis of endometriosis. Fertil Steril. 2006;86:1296-301. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.04.054
6. Shah DK, Correia KF, Vitonis AF, Missmer SA. Body size and endometriosis: results from 20 years of follow-up within the Nurses' Health Study II prospective cohort. Hum. Reprod. 2013;28:1783-92. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/det120
7. Mozaffarian D et al. Dietary intake of trans fatty acids and systemic inflammation in women. Am. J. Clin. Nutr. 2004;79:606-12. doi: https://doi.org/10.1093/ajcn/79.4.606
8. Du Y, Liu X, Guo S-W. Platelets impair natural killer cell reactivity and function in endometriosis through multiple mechanisms. Hum. Reprod. 2017;32:794-810. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dex014
9. Smarr MM, Kannan K, Buck Louis GM. Endocrine disrupting chemicals and endometriosis. Fertil. Steril. 2016;106:959-66.
doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.06.034
10. Yu J, et al Endometrial stromal decidualization responds reversibly to hormone stimulation and withdrawal. Endocrinology. 2016;157:2432-2446. doi: https://doi.org/10.1210/en.2015-1942
11. Hickey M, Ballard K, Farquhar C. Endometriosis. BMJ. 2014;348:1752. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g1752
12. Troncon JK, et al. Endometriosis in a patient with mayer-rokitansky-küster-hauser syndrome. Case Rep. Obstet. Gynecol. 2014;376231.
13. Vercellini P, Vigano P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat. Rev. Endocrinol. 2013;10:261-75.
doi: https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.255
14. Mechsner S, et al. Estrogen and progestogen receptor positive endometriotic lesions and disseminated cells in pelvic sentinel lymph nodes of patients with deep infiltrating rectovaginal endometriosis: a pilot study. Hum. Reprod. 2008;23:2202-9. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/den259
15. Han SJ, et al. Estrogen receptor ß modulates apoptosis complexes and the inflammasome to drive the pathogenesis of endometriosis. Cell. 2015;163:960-74. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.034
16. La Marca A, Carducci Artenisio A, Stabile G, Rivasi F, Volpe A. Evidence for cycle-dependent expression of follicle-stimulating hormone receptor in human endometrium. Gynecol. Endocrinol. 2005;21:303-6. doi: https://doi.org/10.1080/09513590500402756
17. Plante BJ, et al. G protein-coupled estrogen receptor (GPER) expression in normal and abnormal endometrium. Reprod. Sci. 2012;19:684-93. doi: https://doi.org/10.1177/1933719111431000
18. Gargett CE, Masuda H. Adult stem cells in the endometrium. Mol. Hum. Reprod. 2010;16:818-34. doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gaq061
19. Wen-Tao Wang,Yu-Meng Sun et al. Genome-wide Long Non-coding RNA Analysis Identified Circulating LncRNAs as Novel Non-invasive Diagnostic Biomarkers for Gynecological Disease. Scientific Reports. 2016;6;23343. doi: https://doi.org/10.1038/srep23343
20. Sanaz Ghazal, Brett McKinnon, Jichun Zhou, et al. H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis. EMBO Molecular Medicine. 2015;7(8):996-1003. doi: https://doi.org/10.15252/emmm.201505245
21. Nnoaham KE, Webster P, Kumbang J, Kennedy SH, Zondervan KT. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis A systematic review and meta-analysis of case-control studies. Fertil. Steril. 2012;98:702-12. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.05.035
22. Jeffrey JJ, Chang HY. Unique features of long non-coding RNA biogenesis and function. Nat. Rev. Genet. 2015;17(1):47-62. doi: https://doi.org/10.1038/nrg.2015.10
23. Lessey B, Lebovic D, Taylor R. Eutopic endomet-rium in women with endometriosis: ground zero for the study of implantation defects. Semin. Reprod. Med. 2013;31:109-24.
24. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C, Cal-haz-Jorge C, et al. Management of women with endo-metriosis. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Human Reproduction. 2014;29(3):400-12. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/det457
19/ TOM XXIV/1
29
25. Matsuzaki S, Darcha C. Epithelial to mesenchymal transition-like and mesenchymal to epithelial transition-like processes might be involved in the pathogenesis of pelvic endometriosis. Hum. Reprod. 2012;27:712-21.
doi: https://doi.org/10.1093/humrep/der442
26. Sapkota Y, et al. Meta-analysis identifies five novel loci associated with endometriosis highlighting key genes involved in hormone metabolism. Nat. Commun. 2017;8:15539.
doi: https://doi.org/10.1038/ncomms15539
27. Burney RO, et al. MicroRNA expression profiling of eutopic secretory endometrium in women with versus without endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2009;15:625-31. doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gap068
28. Ohlsson Teague EM, et al. MicroRNA-regulated pathways associated with endometriosis. Mol. Endocrinol. 2009;23(2):265-75. doi: https://doi.org/10.1210/me.2008-0387
29. Missmer SA, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet. Gynecol. 2004;104:965-74.
doi: https://doi.org/10.1093/aje/kwh275
30. Nice guideline. Endometriosis. [Internet] 2018. Available from: www.nice.org.uk//guidance/NG73/IFP
31. Parazzini F. Selected food intake and risk of endometriosis. Hum. Reprod. 2004;9:1755-9. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/deh395
32. Peterson CM, et al. Risk factors associated with endometriosis: importance of study population for characterizing disease in the ENDO Study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013;208:451.e1-e11.
doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.02.040
33. Gargett CE, et al. Potential role of endometrial stem/progenitor cells in the pathogenesis of early-onset endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2014;20:591-8. doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gau025
34. Borghese B, Zondervan KT, Abrao MS, Chap-ron C, Vaiman D et al. Recent insights on the genetics and epigenetics of endometriosis. Clinical Genetics. 2017;91(2):254-64.
doi: https://doi.org/10.1111/cge.12897
35. Reis FM, Petraglia F, Taylor RN. Endometriosis: hormone regulation and clinical consequences of chemo-taxis and apoptosis. Hum. Reprod. Update. 2013;19:406-18. doi: https://doi.org/10.1093/humupd/dmt010
36. Missmer SA. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. Am. J. Epidemiol. 2004;160:784-96. doi: https://doi.org/10.1097/01.aog.0000142714.54857.f8
37. Halme J, Hammond MG, Hulka JF, Raj SG, Talbert LM. Retrograde menstruation in healthy women
and in patients with endometriosis. Obstet. Gynecol. 1994;64:151-4.
38. ASRM. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis. Fertil. Steril.1997;67:817-21. doi: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(97)81391-x
39. Rosser MD, Parvez IH, Dyan NA. The emerging role of epigenetics and miRNAs in endometriosis. Expert Review of Obstretrics and Gynecology. 2011;6(4):431-50. doi: https://doi.org/10.1586/eog.11.32
40. Cosar E, Mamillapalli R, Ersoy GS, Cho S, Seifer B et al. Serum microRNAs as diagnostic markers of endometriosis: a comprehensive array based analysis. Fertil Steril. 2016;106(2):402-9.
doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.04.013
41. Wang F, Wang H, Jin D, Zhang Y. Serum miR-17, IL-4, and IL-6 levels for diagnosis of endometriosis. PubMed: Medicine (Baltimore). 2018 Jun;97(24):e10853. doi: https://doi.org/10.1097/md.0000000000010853
42. SOGC Clinical practice guideline: diagnosis and managementof endometriosis. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2010;224:9-23.
43. Sanchez AM et al. The endometriotic tissue lining the internal surface of endometrioma: hormonal, genetic, epigenetic status, and gene expression profile. Reprod. Sci. 2015;22:391-401.
doi: https://doi.org/10.1177/1933719114529374
44. Pellegrini C et al. The expression of estrogen receptors as well as GREB1, c-MYC, and cyclin D1, estrogen-regulated genes implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis. Fertil. Steril. 2012;98:1200-8.
doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.06.056
45. Fung JN. et al. The genetic regulation of transcription in human endometrial tissue. Hum. Reprod. 2017;32:893-904.
doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dex006
46. Witz CA, Cho S, Centonze VE, Montoya-Rodri-guez IA, Schenken RS. Time series analysis of trans-mesothelial invasion by endometrial stromal and epithelial cells using three-dimensional confocal microscopy. Fertil. Steril. 2003;79(Suppl. 1);770-8. doi: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(02)04834-3
47. Vigano P, et al. Time to redefine endometriosis including its pro-fibrotic nature. Hum. Reprod. 2018;33:347-52.
doi: https://doi.org/10.1093/humrep/dex354
48. Buck Louis GM, et al. Women's reproductive history before the diagnosis of incident endometriosis. J. Womens Health 2016;25:1021-9. doi: https://doi.org/10.1089/jwh.2015.5712
Crana Hagmm^a go pegaKmï 19.12.2018
♦
