CC BY
52
—1 ' ,—1 ® Огляд лператури
b
— /Literature Review/
International Journal of Endocrinology
УДК 618.15-007.62+618.177 DOI: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140194
Коваль Г.Д.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Укра!на
н ■ ■ W W ■ ш
Ендометрюз, асоцмовании i3 безплiддям: iнтеракцiя iмуноендокринних порушень (огляд лiтератури)
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(4):383-391. doi: 10.22141/2224-0721.14.4.2018.140194
Резюме. Ендометрюз (ендометрЫдн гетеротоп'п) — це патолопчний процес, при якому в мометрп чи ¡н-ших органах статевоi системи i поза нею виникають вогнища, структура яких характеризуеться наявн'ютю еп1тел1альних i стромальних елемент':в, властивих ендометр1ю. Патогенез ендометрозу та асоц1йованого з ним безплддя вважаеться нез'ясованим. Однак бльшсть науковц1в сходяться на думц1, що в будь-якому раз'1 можлив'ють ектопчного зростання ендометр1ю може бути за двох умов: при здатност ендометр1ю до прол1ферацИ поза межами ф1з1олопчно'1 локал'зацП з подальшою ¡нфтьтрац1ею в п1длеглу тканину (напри-клад, строму очеревини) та за наявностi особливих умов для його функцонування в середовищi новоi ло-кал'заци — в 'щпов 'щного гормонального фону та необхдних ростових факторiв. Ус ц процеси регулюються при розвитку захворювання. Робота виконувалася шляхом огляду публЫацП баз даних PubMed, Medline за останн десятил'итя.
Ключовi слова: ендометроз; безплддя; iмуннi фактори; цитоюни; iмуннi клтини; патогенез; огляд
Ендометрюз: ешдемюлопя, етюлопя, роль у формуванш безплщдя
Ендометрюз (ендометрющна хвороба) — дисгор-мональне, iмунозалежне захворювання з генетич-ною схильшстю, що характеризуемся доброяюсним розростанням тканини, за морфолопчними озна-ками схожо! на ендометрш за межами матки [1—3]. Ендометрюз належить до найпоширешших пнеко-лопчних захворювань та уражае, за рiзними даними, вщ 4 до 15 % жшок репродуктивного вжу [3—5]. На сьогоднi це захворювання мае надзвичайно велике поширення та становить близько 176 млн випадюв у свт [5]. В Укра!т тенденцiя захворюваностi на ендометрюз характеризуеться зростанням [6, 7]. Ендометрюз спричиняе безплщдя в переважно! бшьшос-тi пацiенток i вважаеться другим за частотою серед чинниюв, що спричиняють порушення репродук-ци, та, за даними рiзних авторiв, спостерiгаеться у 25—50 % жшок iз безплщдям [1, 3—5, 8]. Зокрема, геттальний ендометрiоз асоцiюеться з безплщдям у 25—50 % випадюв, а перитонеальна форма супро-
воджуеться безплщдям у 60—80 % спостережень [9]. О^м того, ендометрiоз виявляеться у 25—47 % да-вчаток пщлггкового вiку, яких оперували з приводу тазового болю [5]. Частота безплщдя при вск ло-калiзацiях генiтального ендометрiозу приблизно в 3—4 рази перевищуе показник у популяци, а частота самовiльного переривання ваптносп перебувае в межах вщ 10 до 50 % [1, 3, 5, 6, 8, 9]. Однак ютинну частоту ендометрюзу ощнити вкрай тяжко, оскшьки в частини пащенток вiн перебiгае з невираженими симптомами, а сучаст дiагностичнi методи тдтвер-джують цю хворобу вже на етат лапароскопiчного втручання [6, 7, 9—11].
За локалiзацiею процесу розрiзняють: гетталь-ний (внутрiшнiй i зовшшнш) та екстрагенiтальний ендометрiоз. До внутршнього ендометрiозу вщно-сять процес, який розвиваеться в м'язовiй оболонцi матки (внутршнш ендометрiоз тша матки або аде-номiоз), перешийку i шийщ матки, до зовшшньо-го — ендометрюз труб, яечниюв, крижово-маткових та широких зв'язок, очеревини матково-прямокиш-
© «Ммнародний ендокринологiчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Коваль Г.Д., Вищий державний навчальний заклад УкраТни «Буковинський державний медичний ушверситет», пл. Театральна, 2, м. Чершвщ, 58002, УкраТна; е-mail: ip@bsmu.edu.ua
For correspondence: State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University', Teatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: ip@bsmu.edu.ua
кового заглиблення. До екстрагештально! групи належать: ендометрюз сечового мiхура, кишечника, шсляоперацшного рубця на переднiй черевнiй стш-цi, нирок, легень, iнших локалiзацiй та поеднання [1—3, 9]. Клшчно ендометрiоз супроводжуеться такими явищами, як больовий синдром (альгодисме-норея, бшь внизу живота, не пов'язаний iз менстру-альним циклом, диспареунiя); безплщдя (первинне, вторинне); геморагiчний синдром (передменстру-альнi кровомазання, метрорагiя, гiперполiменорея, порушення менструального циклу); психоневроло-гiчнi розлади; порушення функци сум1жних органiв (дизур1я, болючiсть при дефекаци) [1—3, 5, 9].
У лiтературi все частiше наводяться данi про поеднання безплщдя з ендометрюзом, що може мати незалежний характер або зумовлювати взаемоне-гативний вплив на перебiг захворювань обох груп [6, 7, 9-12].
Етюлопя ендометрюзу та спричиненого ним без-пЛддя. Вiдповiдно до сучасних уявлень про природу ендометрюзу вважаеться, що це полiетiологiчне за-хворювання iз залученням генетичних, ендокрин-них та iмунних механiзмiв [1, 3, 5, 9, 11-13]. Не-зважаючи на велику кiлькiсть робiт, присвячених цiй проблем^ етiологiя та патогенез ендометрiозу точно не з'ясоваш, залишаючись в багатьох аспектах на рiвнi теорш. У цьому контекстi ендометрiоз називають хворобою-загадкою [14]. Зокрема, роз-глядаються такi теорп виникнення ендометрiозу, як iмплантацiйна, гормональна, iмунна, дизонтогене-тична, метапластична, неопластична, генетична [1, 2, 5, 14, 15]. Впм жодна з юнуючих теорiй виникнення ендометрюзу не мае абсолютних переваг перед альтернативними теорiями. Оскшьки майже всi ж1нки репродуктивного вжу мають певний ступiнь ретроградно! менструацп, передбачаеться iснування iнших чинникiв, яю сприяють розвитку i прогресу-ванню ендометрiозу. Однак бiльшiсть дослiдникiв погоджуеться з транслокацiйною (iмплантацiйною) теорiею — перенесення клггин ендометрiю з порож-нини матки через фаллопiевi труби на очеревину. Персистенцiя ж цього «трансплантата», його iмп-лантацiя та подальший рiст можуть здiйснюватися тшьки за певних умов: при шдвищенш здатностi ендометрюхдних клiтин до адгезп та iмплантацп, а також недостатносп захисних факторiв очеревини, якi повинш сприяти лiзису клiтин, оскiльки далеко не в кожно! ж1нки тсля ретроградних менструацiй розвиваеться ендометрiоз [3, 5, 14-17]. Щ умови ре-алiзуються за наявностi запальних процеав, порушення iмунного статусу та гормонально! регуляцп, а також генетично! схильностi.
Доведеною е гормональна теорiя, оскiльки ендо-метрiоз — гормонозалежне захворювання, розвиток якого вiдбуваеться на ™ порушень функцiонування гшоталамо-гшофiзарно-яечниковоI системи. Тра-дицiйно ендометрiоз розглядаеться як естрогенза-лежне захворювання, проте дослщження останнiх рокiв свщчать про важливу роль прогестерону. Зокрема, вщомо, що прогестерон бере активну участь у регуляцп експресп генiв пщ час диференцiацГl ен-
дометрiю i порушення ще! регуляцп також розгля-даються як патогенетичний чинник захворювання [1-3, 5, 8, 12, 16-19]. Також вщомо, що прогестерон регулюе естрадiолзалежну пролiферацiю ештелго матки. Ендокриннi порушення зазвичай характеризуются дефiцитом прогестерону, що поеднуеть-ся з вщносною чи абсолютною гiперестрогенемiею [1, 3, 5, 17-19]. О^м того, статевi гормони впли-вають на стан природжених та адаптивних iмунних механiзмiв, входячи в едину iмунонейроендокринну систему регуляцп [19]. Ендометрюхдш вогнища ха-рактеризуються пстолопчно нормальним ештель ем, залозами i стромою, мiстять тi ж рецептори до стеро!дних гормонiв i можуть вщповщати на гор-мональнi змши, зумовленi циклiчними коливання-ми активносп гшоталамо-гшофiзарно-яечниковоI системи [18-23].
Останнiм часом все бшьшо! уваги та визнання набувае iмунологiчна теор1я розвитку ендометрюзу [25-31]. Адже враховуючи те, що захворювання по сво!й сутi е доброяюсною ектопiею — свого роду автотрансплантатом, що повинен бути елiмiнова-ним iмунною системою, зрозумiло, що в патогене-зi ендометрiозу чшьне мiсце вiдводиться iмунному дисбалансу, адже основною задачею iмунноI системи е тдтримка гомеостазу, в тому чи^ й шляхом контролю рiзноманiтних ектопiчних розростань. Як вщомо, перитонеальна рщина мiстить велику кiлькiсть елеменпв iмунноI системи, у тому чи^ й метотелiального походження, якi повинш здшсню-вати контроль гомеостазу [25-28, 30, 31, 33, 34]. Однак при ендометрiозi спостерпаеться не тшьки ви-хiд маткового ендометрго в позаматковий простiр, але i його розростання.
Загальновiдомо, що ендометрюз мае амейну тенденцiю. Жiнки, в родиш яких (у першому ступе-нi родинних зв'язкiв) е хворi на ендометрiоз, мають вищий ризик захворгги, н1ж ж1нки, якi не мають амейного анамнезу цього захворювання. Захворю-ванiсть на ендометрiоз вища для родичiв першого ступеня спорщнення пробандiв порiвняно з контрольною групою [13, 36, 37]. Таю тенденцп пщтвер-дилися дослщженнями на однояйцевих близнюках та дослщженнями за участю приматiв. Генетичний полiморфiзм може призводити до аномально вира-жених гешв, щентифжованих в ендометрп, однак ¡¡х внесок в етiологiю ендометрюзу визначений нечи1-ко. Зокрема, в ендометрюзних вогнищах видiлено низку гешв, яю асоцiюються з розвитком захворювання [13, 15, 35-37]. Альтернативною думкою е те, що схильшсть до ендометрюзу може розвинутись пад впливом етгенетичних факторiв та бути набу-тою. Останне твердження пояснюеться розвитком ендометрюзу в тваринних моделях, де пересаджу-вали в черевну порожнину нормальний ендометрш (без генетично! схильностi до хвороби) i вш при-живався. Також епiгенетичнi особливосп розвитку захворювання пiдтверджуються дослщженнями, яю вказують на наявнiсть метилювання ДНК в ендоме-трющних клiтинах, що призводить до зсуву генетично! регуляцп [35-37].
Причини безплiддя, асоцшованого з ендомет-pi030M. Точно патогенез безплщдя, спричиненого ендометрiозом, не з'ясований. Першочерговими причинами розладiв фертильностi при ендометр1-озi вважаються змiни тазовоï анатомп, яка спотво-рюеться через утворення мехашчних порушень, таких як тазовi спайки. Цi порушення погiршують транспорт ооципв, впливають на рухлив1сть спер-матозо'щв, викликають безладнi скорочення мю-метрiю, а також погiршують заплщнення та транспорт ембрiона. Численними спостереженнями вщзначено, що безплщдя частше трапляеться при тяжких стадiях захворювання та тяжче пщ-даеться лжуванню, в тому числi характеризуеться повторними невдачами з використанням допо-мiжних репродуктивних технологiй (ДРТ). Однак при легких формах захворювання також спосте-рпаються порушення фертильностi, що викликае багато дискусш iз приводу механiзмiв, яю впливають на репродуктивну здатшсть за вiдсутностi механiчних перешкод. Як потенцшш етiологiчнi фактори безплщдя, пов'язаного з ендометрюзом, вивчаються запальнi цитокши, ростовi фактори, генетичнi чинники, але питання залишаеться вщ-критим [7, 8, 10, 12, 16, 19, 20].
Патогенез ендометрюзу, асоцшованого з без-пЛддям. Патогенез ендометрiозу та асоцшованого з ним безплщдя вважаеться нез'ясованим. Однак бшьшють науковщв сходяться на думцi, що в будь-якому разi можливiсть ектопiчного зростання ендо-метрiю може бути за двох умов: при здатносп ендо-метрiю до прол1ферацИ поза межами фiзiолоriчноï локал1зацИ з подальшою шфшьтрашею в пiдлеглу тканину (наприклад, строму очеревини) та за на-явностi особливих умов для його функцюнування в середовищi новоï локал1зацИ — вiдповiдного гормонального фону та потрiбних ростових факторiв [1, 2, 3, 5, 25-28, 38].
Асоцiацiя iмунних факторiв та циркуляцiя лейко-цитiв проходять за участi молекул адгезïï [31, 34, 38, 39]. Тому ЗСх експрес1я та активнiсть становлять цжа-ве питання в аспектi безплщдя, пов'язаного з ендометрюзом. При ендометрiозi у зв'язку з переважан-ням запалення значення молекул адгезИ пов'язують iз посиленням мярацИ лейкоципв у черевну порож-нину. За таких умов вщзначаеться змiна механiзмiв клiтинноï адгезИ та порушення функцИ лейкоцитiв. Таке явище пояснюеться так: ефекторш клiтини пе-реважно через штегриновий рецептор (lymphocyte function-associated antigen 1 — LFA-1) взаемодiють iз мiжклiтинними молекулами адгезИ (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 — ICAM-1), котр1 експресован1 на кл1тинах-м1шенях, а виражешсть експресИ роз-чинних ICAM-1 (SICAM-1) може впливати на таку взаемодш. Досл1джено, що експрес1я SICAM-1 на ектотчному ендометрИ зб1льшуеться пор1вняно з еутотчним ендометр1ем, а р1вень SICAM-1 у пери-тонеальн1й р1дин1 пщвищений у хворих на ендоме-трюз. В1дпов1дно, п1двищена експрес1я SICAM-1 в ендометрюзному вогнищ1 може нейтрал1зувати перитонеальний LFA-1 на ефекторних лейкоцитах,
що призводить до порушення iMyHHoro нагляду таких клiтин-ефекторiв [31, 34, 38, 39].
Серед описаних у лiтератyрi потенцшних анти-гешв ендометрющно! тканини видшяють неспеци-фiчний перитонеальний глжопротеш гаптоглобiнy (PHP) та бшок ендометрюзу I. PHP у високш кшь-костi експресуеться в черевнiй порожниш при ендо-метрiозi та взаeмодie з рiзноманiтними лектин- чи глжанзв'язуючими быками, що спричиняе змiни в сшввщношенш аалово! кислоти i фукози, що, 3i свого боку, спричиняе пщвищену експресiю га-канiв, що беруть участь у вуглеводно-селектиновш взаемоди та мiжклiтиннiй адгезп. Припускають, що цей ефект може бути пов'язаним зi змшеними формами гаптоглобшу за рахунок збiльшення числа га-канiв, що здатнi блокувати взаемодш iмyнних фак-торiв, що пояснюе знижену здатнiсть до цитолiзy тканини ендометрш в черевнiй порожнинi макрофагами та природними клерами та збшьшуе його стiйкiсть до апоптозу.
1мунш чинники як протектори анпогенезу та ад-гезивностi еутопiчного ендометрто при ендометрiозi. Адгез1я ендометрющних гетеротопш на очереви-нi малого таза, ¡¡х життездатнiсть при ендометрiозi визначаються змiнами iмyнологiчноi реактивностi з розвитком толерантност до гетеротопiй. Розрос-танню ендометрющних гетеротопiй сприяе розви-ток судинно! сiтки. У вiдповiдь на вторгнення ге-теротопiй розвиваеться мюцева реакцiя очеревини, що супроводжуеться неспецифiчним запаленням iз залученням переважно iмyнокомпетентних кль тин. Зокрема, навколо гетеротопш виявлено вiро-гщне збшьшення числа iмyнних клiтин, серед яких переважають макрофаги [24—28, 40—44]. Клiтини перитонеально! рiдини (мезотелiю) та особливо ак-тивованi макрофаги здатнi продукувати у великш кiлькостi бiологiчно активнi речовини, вщ яких за-лежать процеси анпогенезу та запалення на локальному рiвнi. Переважну кiлькiсть прозапальних ре-човин, становлять цитокiни та ростовi фактори [25, 26, 29-31, 33, 34, 40-44].
Створення нового кровоб^ мае ключове значення для виживання та прикрiплення ендометрго до очеревини та пщтримки ендометрющного росту. При ендометрiозi вщзначаеться пщвищена щшь-нiсть судин, що пщтримуеться високим рiвнем су-динного ендотелiального фактора росту (vascular endothelial growth factor — VEGF), а при його шп-бiцii знижуеться пролiферативна активнiсть ендоте-лiю. Крiм того, прямо чи опосередковано регулюють ангюгенез й iншi похiднi макрофагiв та тучних кль тин, такi як IL-1, IL-6, TNF-a та TGF-ß, продукц1я яких також пiдвищyеться при цьому захворюванш [25, 30, 40-43].
Поряд з ангюгенезом при ендометрiозi рiз-ко пiдвищyеться адгезивна здатшсть еутошчного ендометрiю до ектопiчного розростання, що зде-бiльшого пiдтримyеться системою ферменпв — матриксних металопроте!наз (ММР). Зокрема, показано, що усшшна iмплантацiя зародка при екстракорпоральному заплiдненнi залежить вщ
вiдповiдного стану матки та вщ активностi MMPs, ростових факторiв, простагландинiв, молекул ад-гезп [44—46]. Також вiдомо, що пiдвищення актив-ностi i вмюту ММР-2 та зниження рiвня тканинних iHri6iTOpiB металопротешаз (TIMPs) перешкоджа-ють нормальному процесу швазп бластоцисти. Експре^я, р1вень та активн1сть MMPs регулюють-ся статевими гормонами. Прогестерон та естроге-ни в культур1 клггин ендометр1ю знижують актив-н1сть металопротеашаз, проте при в1дм1н1 гормон1в актившсть р1зко п1двищуеться, що супроводжуеть-ся морфолопчними зм1нами кл1тин ендометр1ю, характерними для маткового ештелш в перюд менструацп [41—46]. Ендометрювдна (ектоп1чна) тканина, а також еутотчна тканина ендометрш у ж1нок при розвитку захворювання е результатом зм1ни патерн1в експресп MMPs i TIMPs, як1 спри-яють вторгненню та реконструкцп ендометрющ-roi тканини. Таким чином, юнуе припущення, що успiшна модуляц1я системою MMPs/TIMPs може обмежити iнвазивнi поди та запобпти розвитку прогресування ендометрюзу. Ендометрющш !мп-лантати виражають аберантш або пiдвищенi р1вн1 MMP-1—3, -7 i -9, а також зниження р!вня 1нг161-тор1в TIMP-1 i -2. Разом ц1 данi можуть бути штер-претованi як припущення, що посилення експресп MMPs у зв'язку чи з1 збiльшенням експресп MMPs, чи зниженням експресп TIMPs буде означати шва-зивний характер ендометрювдних iмплантатiв.
Як в1домо, часто незалежно вщ характеру !мун-ного запалення кiнцевими фiгурантами у фаз! за-вершення будь-якого запального процесу чи ель мшацп ектопiчного вогнища виступають «домени смертЬ> — активатори та фактори апоптозу. Процес апоптозу вщбуваеться в зон1 запалення, тому його вивчення мае високе значення лише за умови до-слщження цього процесу in situ, що обмежуеться складнiстю взяття матерiалу та породжуе дуже скуп1 лiтературнi даш з цього фрагмента проблеми !муно-патогенезу ендометрiозу.
Таким чином, опублжоваш данi вказують на те, що !мунш кл1тини в перитонеальнiй рщиш i, мож-ливо, в зош ураження не т1льки не сприяють вщтор-гненню ектопiчного ендометрiю, а й тдтримують його р1ст шляхом сприяння васкуляризаци та мета-6ол1зму тканин через секрецiю циток1н1в.
Значення iMyHH^ фактор1в у naToreHe3i ендометрюзу та асоцшованого з ним безплщдя. 1мунна система жшочого репродуктивного тракту представлена як вродженими, так i адаптивними мехашзмами i мае дв1 основн1, але рiзноспрямованi функцп. З одного боку, утворюючи першу л1н1ю захисту i входячи в систему iмунiтету, пов'язану з1 слизови-ми оболонками — mucosa-associated-lymfoid tissue (MALT), реалiзуе функщю боротьби з мiкробами, що е вельми 61олог1чно обГрунтованим, врахову-ючи пограничнiсть розташування i високий сту-п1нь контактiв !з мiкроорганiзмами нижшх вщщ-л1в ж1ночого репродуктивного тракту. У той же час у верхшх вщщлах репродуктивного тракту жшки iмунна система вiдiграе роль головного чинника,
що сприяе розвитку толерантностi до антигенiв сперми й алоантигенного плода, сприяючи iмплан-тацп, пiдтримцi i розвитку ваптносп [25, 38, 40, 41, 43, 47, 48]. При цьому так само, як i мжрооргашз-ми i антигени сперматозощв, алоантигени плода знаходяться в репродуктивному трактi жшки у великих кшькостях, але мають абсолютно рiзний ан-тигенний характер. Ушкальшсть гмунно! системи жшочо! статево! сфери в тому, що, незважаючи на таку анатомiчну близьюсть, спiльнiсть запальних процесiв i рiзницю завдань, у нормi iмунна система блискуче справляеться зi сво!ми функцiями. 1мун-на система слизово! оболонки жшочого репродуктивного тракту в основному представлена клггина-ми, що мають висок динамiчнi властивостi i здатнi мiгрувати в порожнину матки, шийку матки i пiхву, а також е резидентами епи^альних i стромальних клiтин. Iмуннi клiтини диференцшовано розпо-дiленi в кожному вщдЫ репродуктивного тракту, наявними е Т-клггини, макрофаги/дендритнi кль тини, природнi клггини-кшери (NK) клiтини, ней-трофiли i тучнi клiтини. Серед лiмфоцитiв, що ш-фiльтрують ендометрiальну тканину, домшуючими е Т-лiмфоцити, якi вiдiграють визначальну роль у процесах iмплантацп, гестацп через вивiльнення цитокiнiв та факторiв росту. В-клiтини в ж1ночих статевих шляхах представлен менше [38, 41, 43, 47—50]. Особливютю лiмфоцитiв, що шфшьтрують ендометрiй, е 1х змши залежно вiд менструального циклу [38, 50—53]. Впм циклiчнi змiни стосуються й периферичних iмунних клiтин.
1мунш клiтини ендометрiю вiдiграють важли-ву роль гад час вагiтностi, зазнаючи суттевих юль-кiсних та функщональних трансформацiй пiд час змiни рiзнонаправлених стратегiчних задач — вщ контролю над чужорщними антигенами до захисту алоантигешв плода. Зокрема, ид час вагiтностi суттево змiнюеться сшввщношення кiлькостi лгм-фоцитiв периферично! кровi та локальних маткових лiмфоцитiв, що направлено на запобпання вiдповiдi проти батьювських алоантигенiв плода [50—53].
6 кшька гiпотез щодо походження ендометрiаль-них лейкоцитiв. Одна з них припускае, що лейкоци-ти потрапляють в ендометрiй iз циркулюючо! кровь Циркулюючi лейкоцити реагують на ендометрiаль-нi клiтини, що експресують молекули адгези, якi служать як лпанди для рецепторiв iмунних клiтин. 1нша гiпотеза припускае, що iмуннi клггини проль ферують на мiсцi з резидентних iмунних клiтин або диференщюються з гемопоетичних попередникiв в ендометрп [34, 38]. 6 твердження, що iмуннi клии-ни з кровотоку можуть пройти тканинноспецифiч-ну диференщащю в локальному мiкросередовищi, отримуючи новi характеристики цих тканинноспе-цифiчних клггин, якi вiдрiзняються вiд сво!х почат-кових властивостей [50—53].
Клгганний склад жшочого репродуктивного тракту неоднорщний у р1зш фази менструального циклу, оскшьки вщомо, що ж1ноча статева система особливо схильна до циклгчних коливань пщ впливом статевих гормошв. У той же час й Тмунна
система, асоцiйована з органами репродуктивно! системи, теж значною мiрою залежить вГд статевих гормошв. Пiдтримуючи динамiчну рiвновагу, кль тини Гмунно! системи разом з ептелГальними клигс-нами i фiбробластами реагують на статевi гормони ф-естрадюл i прогестерон), а також на цитокши та фактори росту [50, 51, 53]. Таким чином, завданням Гмунно! системи ж1ночого репродуктивного тракту е необхщшсть одночасно регулювати iмунний гомео-стаз у маткових трубах, матщ, шийцi матки, пiхвi i контролювати готовнють до репродуктивного про-цесу i сам репродуктивний процес.
Дуже важливе значения в жiночiй фертильносп придiляеться стану ендометрiю. Зокрема, товщина й ультразвукова структура ендометрiю е показника-ми, якi насамперед можуть бути об'ективно оцше-нi i проаналiзованi [1-3, 7, 8]. Щ дослiдження вхо-дять до обов'язкового перелГку дiагностики ж1нок iз безплщдям i особливо при пiдготовцi до програ-мам екстракорпорального заплiднения [7, 8]. Ен-дометрiй представляе найбшьш поширену тканину в ж1ночому репродуктивному тракп, i природно, що така масивна функцюнальна тканина кооперуе свое функцюнування з iмунною системою. Вщо-мо, що клiтини Гмунно! системи, будучи частиною контролюючих та комушкативних механiзмiв, зна-ходяться в тюнш взаемодГ! з тканинами репродуктивного тракту г функцюнально представленi в нормальному ендометри. КГлькГсть лейкоципв на грам тканини ендометрГю бГльша, н1ж в Гнших репродук-тивних тканинах, зокрема в маткових трубах, каналГ шийки матки, ектоцервжсГ, пквг В ендометрГ! ба-гато Гмунних клГтин, серед яких Т- Г В-лГмфоцити, природнГ кГлери, моноцити-макрофаги. КрГм того, кГлькГсть Гмунних клГтин змшюеться залежно вГд фази циклу, зокрема, CD19+-клiтини ростуть вГд 300-400 у пролГферативну фазу до 3000-4000 у се-креторну фазу [38, 50-53].
Особливу увагу дослщники останнГм часом при-дГляють ролГ Гмунних клГтин у репродуктивному процесГ Г в розвитку безплГддя. Зокрема, багато до-слГджень присвячено ролГ кГлерних клГтин ^К) Г Treg-клiтин на раншх термГнах вагГтностГ [54-57]. Показано, що NK Г Treg-клiтини надзвичайно важ-ливГ в процесах децидуалГзаци, ангюгенезу, пщтрим-цГ зростання трофобласта та Гмунно! толерантностГ пГд час вагГтностГ. Також показано, що порушення Гмунно! регуляцГ! ендометрГю тГсно пов'язанГ з без-плщдям, невиношуванням вагГтностГ та шшою аку-шерською патологГею [55-60].
При достатнш увазГ до клГтин Гмунно! системи жшочо! репродуктивно! сфери значення Гмунних клГтин ендометрГю при ендометрюзГ вивчено недо-статньо. У той же час е дослГдження, що вказують на те, що NK, отримаш з периферично! кровГ здо-рових ж1нок, здатнГ до цитотоксичностГ щодо клГтин ендометрГю в пробГрщ. Однак активнГсть перитоне-альних NK, отриманих вГд ж1нок, хворих на ендо-метрГоз, асоцГйований Гз безплГддям, е зниженою. Поясненням зниження активностГ NK при ендометрюзГ е збшьшення експресГ! гальмГвних рецеп-
TopiB вбивства клiтини (killing of inhibitory receptors (KIRs)). Цi рецептори запобГгають цитотоксичностi проти клiтини-мiшенi, на якш представленi анти-гени головного комплексу пстосумюностГ I класу (MHC I). Щкаво, що експресiя KIR-рецепторiв у жшок, хворих на ендометрiоз, асоцшований i3 без-плщдям, збiльшуeться. Цей самий феномен спосте-рiгаeться при ваптносп [54—56]. Важливим фактом е те, що ендометрющш клiтини погано пщдаються лiзису гетерологiчними NK, отриманими з периферично! кровi, що вказуе на наявшсть у ендометрю-¡¡¡дних вогнищах (клiтинах?) чинникiв, яю протисто-ять iмуннiй системi.
Крiм того, iмуннi клiтини вiдiграють важливу роль на вс1х етапах репродуктивного процесу, у тому числГ в процесах ГмплантацГ!, як необхiднi елементи для само! можливосп заплщнення та настання ва-гiтностi. Вiдомо, що iмплантацiя та вагiтнiсть тiсно пов'язаш з так званим «вжном ГмплантацГ!», яке, 3i свого боку, завжди супроводжуеться змiнами Гмун-них клгган та !х середникiв [60—64]. Зокрема, вщзна-чаеться високий рiвень Т-хелперiв 1-го типу (Th-1). Матково-плацентарне середовище також заселене великою кiлькiстю клггин гематопоетичного похо-дження. Серед них макрофаги, дендритш клiтини та велика частка (65—70 %) NK. Щодо останшх доведена роль у регуляци росту трофобласта, секрецГ! ангюгенних факторiв, якi викликають ремодуляцiю маткових судин [54—58].
Серед природжених факторiв Гмунолопчно! ре-зистентностi, що беруть участь у шдтримщ гомеос-тазу черевно! порожнини, ключовими клiтинами виступають перитонеальнi макрофаги, якi, за да-ними лiтератури, становлять до 90 % клгган пери-тонеально! рщини [38, 40, 41]. У жшок, яю страж-дають вiд ендометрюзу, концентрацiя макрофагiв збiльшуеться порiвняно зi здоровими чи безплщ-ними без ендометрюзу. З ще! позицГ! ендометрюз ще називають «хворобою макрофагiв» [40]. ЗбГль-шення кiлькостi макрофагiв може бути пов'язане з гшерактиващею !х пролГферацГ! внаслiдок запального процесу на тлГ пiдвищеного рiвня макрофаг — колошестимулюючого фактора (M-CSF) та фактора хемотаксису моноципв (MCP-1). Тому макрофаги виявилися на тривалий час мiшенню для вивчення iмунопатогенезу ендометрiозу при безплГдад [40, 41, 65, 66, 69, 71, 72]. Показано, що перитонеальш макрофаги, отримаш вщ пашенток iз безплщдям на тлГ ендометрiозу, у пробiрцi здатш видiляти пiдвищену кiлькiсть прозапальних цито-кiнiв (IL-6, IL-1p та TNF-a) порiвняно з перитоне-альними макрофагами жшок з шшими доброяюс-ними пнеколопчними захворюваннями. Оскiльки IL-6, IL-1p та TNF-a сприяють адгезГ! клгган ен-дометрiя в очеревину, то пщвищення секрецп! цих цитоюшв у жшок, хворих на ендометрюз, асоцшований Гз безплщям, можуть вносити вклад у розвиток та прогресування даного захворювання. З шшого боку, у результат активацп макрофапв вщзначаеться пщвищення рГвня простагландишв (PGE), зокрема PGE2, у перитонеальнш рвдиш,
що може спричиняти бшь, змiни матки та трубного скорочення i бути причиною безплщдя за рахунок затримки транспорту яйцеклггини [30, 31, 40, 41, 65-68].
Макрофаги можуть бути класично активовани-ми (М1) або активованими на позаклггинне сере-довище (M2). За наявност 1ФН-у та мжробних па-тернiв, таких як LPS (лшополюахариди переважно характернi для бактерiально'i шфекцп), макрофаги стають M1, тод1 як за наявностi Th2-типу цитокшв, таких як IL-4 та IL-13, макрофаги проходять аль-тернативну активащю в 61к М2-фенотипу [67]. По-ляризацiя макрофагiв у 61к М1 чи М2 р1зко змшюе !мунш властивостi цих кл1тин, як свщчать потужн1 протим1кро6н1 властивостi М1-макрофагiв пор!в-няно з вираженими регенеративними властивостя-ми М2-макрофагiв. Шляхом використання моду-лятор1в можливо змiнювати фенотип макрофапв i3 М1 на М2, вщповщно отримуючи заданий спектр циток1н1в та змшюючи 1мунолог1чний характер запального процесу. Однак при ендометрюз! точно не з'ясований характер переважання М1 чи М2 та принцип дихотомп Т-хелперiв 1-го та 2-го типу. в1д останнiх залежать характер переважання вщповщно про- чи протизапальних цитокшв i можлив1сть та перспективи iмунокорекцli за допомогою модуляци М1 у М2 чи навпаки [29, 30, 67-69].
1ншим важливим чинником обмеження анти-генпрезентуючо! функцп макрофагiв при ендоме-тр1оз1 та безплiддi е зменшення експресп людських лейкоцитарних антигешв (HLA) ABC та HLA-DR на перитонеальних макрофагах у хворих на ендоме-трюз, що розцiнюеться як причина дефектно! презентаций антигена (ектотчного ендометрiя). Остан-н1 публжацп вказують на те, що на перитонеальних макрофагах хворих на ендометрюз, асоцшований 1з безплiдям, характерна експре0я некласичних (захисних) антигенiв HLA-G. Також, вщомо, що втрати вагiтностi асощюються з HLA-С-генотипом [55, 70-71]. Такий характер експресп антигенiв HLA при ендометрюз! под!бний до аналогiчного процесу при ваптность т1льки при ваптносп така тактика 1мунно! системи зрозумша — збережен-ня плода, тод1 як при ендометрiозi — збереження ендометрюзного вогнища. Таким чином, активо-ванi макрофаги в перитонеальнiй рщиш гшоте-тично можуть контролювати кшьюсть та розм1ри черевно! патологи ендометрш. На це вказують i т1 данi, що використання нестерощних протизапальних препарапв, як1 в1дновлюють цитотоксичшсть макрофагiв, сприяе зниженню активностi ендо-метрiозу. Так само велика кшьюсть синтезованих макрофагами !мунних препаратiв (цитоюшв) може сприяти поширенню кл1тин ендометрш в крово-носн1 судини, сприяючи таким чином генералiзацli ендометрiозу [70, 71].
Отже, останш лiтературнi даш пщтверджують, однак не повн1стю розкривають значення !мунних факторiв та !х штеракцп з ендокринними чинни-ками в розвитку та прогресуваннi ендометрюзу, що пщтверджуе необхiднiсть подальших дослщжень.
Висновок
1мунн1 мехашзми розвитку ендометрiозу е м1-шенню для активного дослiдження в усьому свт. Серед велико! к1лькост1 елеменпв !мунно! системи найбiльшу цiкавiсть для вивчення в аспект мож-ливого прикладного значення для дiагностики та прогнозування перебiгу ендометрiозу викликають !мунш препарати, як1 здатнi негайно реагувати на будь-який запальний процес, змшюючи свою кон-центрацiю, та ¡¡х легко дослщжувати. Однак до сьо-годн1 немае глибокого розум1ння вс1х iмунопато-ф1з1олог1чних аспектiв ендометрiозу, достеменно не вщомо, чим вiдрiзняеться iмунологiчна реактив-н1сть при безил^^ з ендометрюзом та без нього та не в1дом1 можливост1 iмунотерапii як ендометрюзу, так i безплщдя, асоцшованого з ендометрiозом. Навпаки, опублжоваш данi вказують на те, що !мунш кл1тини в перитонеальнiй рщиш i, можливо, в зон1 ураження не т1льки не сприяють вщторгненню ек-топ1чного ендометрiю, а й шдтримують його р1ст шляхом сприяння васкуляризацп та метаболiзму тканин через секрещю циток1н1в.
Дослiдження iмуноендокринних штеракцш розвитку ендометрiозу дозволить ближче пщшти до розум1ння механiзмiв безплщдя при ендометрiозi та можливост1 патогенетичного лiкування захворю-вання.
Конфлiкт iнтересiв. Автори констатують вщсут-н1сть конфл1кту шгереав при пщготовш дано! статтi.
References
1. Ailamazian EK, Potin VV, Tarasova MA, et al, authors; Ailamazian EG, editor. Ginekologiia otpubertata do postmenopauzy: prakticheskoe rukovodstvo dlia vrachei [Gynecology from pubertal to postmenopause: a practical guide for physicians]. 3rd ed. Moscow: Medpress-inform; 2007. 284-302pp. (in Russian).
2. Baskakov VP, TsvelevIuV, Kira EF. Endometrioidna-ia bolezn' [Endometriosis disease]. SPb: Izdatel'stvo N-L; 2002. 452 p. (in Russian).
3. Marchenko LA, Il'ina LM. Modern conception of endometriosis development: a review. Problemy reprodukt-sii. 2011;(1):61-66. (in Russian).
4. Cramer DW, Missner SA. The epidemiology of endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2002 Mar;955:11-22; discussion 34-6, 396-406.
5. McLeod BS, Retzolff MG. Epidemiology of endometriosis: an assessment of risk factors. Clin Obstet Gynecol. 2010 Jun;53(2):389-96. doi: 10.1097/ GRF.0b013e3181db7bde.
6. Dahno FV. Infertility in Ukraine: analysis of situation. Zdorov'ja Ukrai'ny. Ginekologija, Akusherstvo, Re-produktologija. 2011;(4):10-11. (in Ukrainian).
7. Yuzko AM, Yuzko ТА, Rudenko NG. Status andpros-pects of the use of assisted reproductive technologies in the treatment of infertility in Ukraine. Health of woman. 2013;(8):26-30. (in Ukrainian).
8. Macer ML, Taylor HS. Endometriosis and infertility: a review of the pathogenesis and treatment of endometrio-sis-associated infertility. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012 Dec;39(4):535-49. doi: 10.1016/j.ogc.2012.10.002.
9. Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N
Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2389-98. doi: 10.1056/ NEJMcpl000274.
10. Ozkan S, Murk W, Arici A. Endometriosis and infertility: epidemiology and evidence-based treatments. Ann N Y Acad Sci. 2008 Apr;ll27:92-100. doi: 10.1196/an-nals.1434.007.
11. Shafik A, Ratcliffe N, Wright JT. Importance of histological diagnosis in patients with pelvic pain and laparoscopic evidence of endometriosis. Gynaecol Endosc. 2009;(9):301-304. doi: 10.1046/j. 1365-2508.2000.00366.x.
12. D'Hooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman C. Endometriosis and subfertility: Is the relationship resolved? Semin ReprodMed. 2003 May;21(2):243-54. doi: 10.1055/s-2003-41330.
13. Bouquet De Joliniere J, Ayoubi JM, Gianaroli L, Dubuisson JB, Gogusev J, Feki A. Endometriosis: a new cellular and molecular genetic approach for understanding the pathogenesis and evolutivity. Front Surg. 2014 May 27;1:16. doi: 10.3389/fsurg.2014.00016.
14. Acien P, Velasco I. Endometriosis: a disease that remains enigmatic. ISRN Obstet Gynecol. 2013 Jul 17;2013:242149. doi: 10.1155/2013/242149.
15. Vinatier D, Orazi G, Cosson M, Dufour P. Theories of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 May;96(1):21-34.
16. Tomassetti C, Meuleman C, Pexsters A, et al. En-dometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: Is there an immunological link? Reprod Biomed Online. 2006 Jul;13(1):58-64.
17. Khan KN, Kitajima M, Inoue T, Fujishita A, Na-kashima M, Masuzaki H. 17ft-estradiol and lipopolysac-charide additively promote pelvic inflammation and growth of endometriosis. Reprod Sci. 2015 May;22(5):585-94. doi: 10.1177/1933719114556487.
18. Mikhnina EA, Davidova NI, Kalinina NM, Ellinidi VN. Hormonal and immune changes in formation of endome-trium pathology in women witexternal genital endometriosis. Journal of obstetrics and women's diseases. 2006;55(4):87-101. (in Russian).
19. Cakmak H, Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Arici A. Immune-endocrine interactions in endometriosis. Front Biosci (Elite Ed). 2009 Jun 1;1:429-43.
20. Cakmak H, Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Arici A. Immune-endocrine interactions in endometriosis. Front Biosci (Elite Ed). 2009 Jun 1;1:429-43.
21. Mikhnina EA, Davidova NI, Kalinina NM, Ellinidi VN. Hormonal and immune changes in formation of endometrium pathology in women witexternal genital en-dometriosis. Journal of obstetrics and women's diseases. 2006;55(4):87-101. (in Russian).
22. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, et al. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in en-dometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy. Hum Reprod. 2010 Mar;25(3):642-53. doi: 10.1093/humrep/dep437.
23. Kosaka K, Fujiwara H, Tatsumi K, et al. Human chorionic gonadotropin (HCG) activates monocytes to produce interleukin-8 via a different pathway from luteinizing hormone/HCG receptor system. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):5199-208. doi: 10.1210/jc.2002-020341.
24. Young VJ, Browns JK, Saunders PT, Horne AW. The role of the peritoneum in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod Update. 2013 Sep-Oct;19(5):558-69. doi: 10.1093/humupd/dmt024.
25. Khan KN, Kitajima M, Hiraki H, et al. Immuno-pathogenesis of pelvic endometriosis: Role of hepatocyte growth factor, macrophages and ovarian steroids. Am J Re-
prod Immunol. 2008 Nov;60(5):383-404.
26. Robboy SJ, Bean SM. Pathogenesis of endometriosis. Reprod Biomed Online. 2010 Jul;21(1):4-5. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.03.031.
27. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012 Sep;98(3):511-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.029.
28. Latha M, Vaidya S, Movva S, et al. Molecular pathogenesis of endometriosis; Toll-like receptor-4 A896G (D299G) polymorphism: a novel explanation. Genet Test Mol Biomarkers. 2011 Mar;15(3):181-4. doi: 10.1089/ gtmb.2010.0178.
29. Szymanowski K, Niepsuj-Binias J, Dera-Szy-manowska A, et al. An influence of immunomodulation on Th1 and Th2 immune response in endometriosis in an animal model. Biomed Res Int. 2013;2013:849492. doi: 10.1155/2013/849492.
30. Iwabe T, Harada T, Terakawa N. Role of cytokines in endometriosis-associated infertility. Gynecol Obstet Invest. 2002;53 Suppl 1:19-25. doi: 10.1159/000049420.
31. Itoh F, Komohara Y, Takaishi K, et al. Possible involvement of signal transducer and activator of transcrip-tion-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis. Fertil Steril. 2013 May;99(6): 1705-13. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.01.133.
32. Greaves E, Cousins F, Murray A, et al. A novel mouse model of endometriosis mimics human phenotype and reveals insights into the inflammatory contribution of shed endometrium. Am J Pathol. 2014 Jul;184(7):1930-9. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.03.011.
33. Quattrone F, Sanchez AM, Pannese M, et al. The targeted delivery of interleukin 4 inhibits development of endometriotic lesions in a mouse model. Reprod Sci. 2015 Sep;22(9):1143-52. doi: 10.1177/1933719115578930.
34. Wira CR, Fahey JV, Rodriguez-Garcia M, Shen Z, Patel MV. Regulation of mucosal immunity in the female reproductive tract: the role of sex hormones in immune protection against sexually transmitted pathogens. Am J Reprod Immunol. 2014 Aug; 72(2):236-58. doi: 10.1111/ aji.12252.
35. Dun EC, Taylor RN, Wieser F. Advances in the genetics of endometriosis. Genome Med. 2010 Oct 14;2(10):75. doi: 10.1186/gm196.
36. Burney RO, Talbi S, Hamilton AE, et al. Gene expression analysis of endometrium reveals progesterone resistance and candidate susceptibility genes in women with endometriosis. Endocrinology. 2007 Aug;148(8):3814-26. doi: 10.1210/en.2006-1692.
37. Dyson MT, Roqueiro D, Monsivais D, et al. Genome-wide DNA methylation analysis predicts an epigen-etic switch for GATA factor expression in endometriosis. PLoS Genet. 2014 Mar 6;10(3):e1004158. doi: 10.1371/ journal.pgen.1004158.
38. Lee SK, Kim CJ, Kim DJ, Kang JH. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 2015 Feb;15(1):16-26. doi: 10.4110/in.2015.15.1.16.
39. Itoh F, Komohara Y, Takaishi K, et al. Possible involvement of signal transducer and activator of transcrip-tion-3 in cell-cell interactions of peritoneal macrophages and endometrial stromal cells in human endometriosis. Fertil Steril. 2013 May;99(6): 1705-13. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.01.133.
40. Capobianco A, Rovere-Querini P. Endometriosis, a disease of the macrophage. Front Immunol. 2013 Jan 28;4:9. doi: 10.3389/fimmu.2013.00009.
41. Hutter S, Knabl J, Heublein S, et al. Macrophages: are they involved in endometriosis, abortion and pre-
eclampsia and how? J Nippon Med Sch. 2013;80(2):97-103.
42. Ilie I, Ilie R. Cytokines and Endometriosis - the Role of Immunological Alterations. Biotechnology, Molecular Biology and Nanomedicine. 2013 Dec;1(2):8-18.
43. Lanfrancone L, Boraschi D, Ghiara P, et al. Human peritoneal mesothelial cells produce many cytokines (granulocyte colony-stimulating factor [CSF], granulo-cyte-monocyte-CSF, macrophage-CSF, interleukin-1 [IL-1], and IL-6) and are activated and stimulated to grow by IL-1. Blood. 1992 Dec 1;80(11):2835-42.
44. Cominelli A, Gaide Chevronnay HP, Lemoine P, Courtoy PJ, Marbaix E, Henriet P. Matrix metalloprotein-ase-27 is expressed in CD163+/CD206+ M2 macrophages in the cycling human endometrium and in superficial endo-metriotic lesions. Mol Hum Reprod. 2014 Aug;20(8):767-75. doi: 10.1093/molehr/gau034.
45. Chung HW, Wen Y, Chun SH, Nezhat C, Woo BH, Lake Polan M. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiveness. Fertil Steril. 2001 Jan;75(1):152-9.
46. Baker AB, Edwards D, Murphy G. Metalloprotein-ase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. J Cell Sci. 2002 Oct 1;115(Pt 19):3719-27.
47. Tagliani E, Erlebacher A. Dendritic cell function at the maternal-fetal interface. Expert Rev Clin Immunol. 2011 Sep;7(5):593-602. doi: 10.1586/eci.11.52.
48. Takeda K. Introduction: Mucosal Immunology Special issue. Int Immunol. 2014 Sep;26(9):479-80. doi: 10.1093/intimm/dxu075.
49. Horne AW, Stock SJ, King AE. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract. Reproduction. 2008 Jun;135(6):739-49. doi: 10.1530/REP-07-0564.
50. Lee S, Kim J, Jang B, et al. Fluctuation of peripheral blood T, B, and NK cells during a menstrual cycle of normal healthy women. J Immunol. 2010 Jul 1;185(1):756-62. doi: 10.4049/jimmunol.0904192.
51. Smith JM, Wira CR, Fanger MW, Shen L. Human fallopian tube neutrophils - a distinctphenotype from blood neutrophils. Am J Reprod Immunol. 2006 Oct;56(4):218-29. doi: 10.1111/j.1600-0897.2006.00410.x.
52. Kitaya K, Yamaguchi T, Yasuo T, Okubo T, Honjo H. Post-ovulatory rise of endometrial CD16(-) natural killer cells: in situ proliferation of residual cells or selective recruitment from circulating peripheral blood? J Re-prod Immunol. 2007 Dec;76(1-2):45-53. doi: 10.1016/j. jri.2007.03.010.
53. Prieto GA, Rosenstein Y. Oestradiol potentiates the suppressive function of human CD4 CD25 regulatory T cells by promoting their proliferation. Immunology. 2006 May; 118(1):58-65. doi: 10.1111/j.1365-2567.2006.02339.x.
54. Male V, Sharkey A, Masters L, Kennedy PR, Farrell LE, Moffett A. The effect of pregnancy on the uterine NK cell KIR repertoire. Eur J Immunol. 2011 Oct;41(10):3017-27. doi: 10.1002/eji.201141445.
55. Hiby SE, Regan L, Lo W, Farrell L, Carrington M, Moffett A. Association of maternal killer-cell immunoglob-ulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):972-6. doi: 10.1093/humrep/den011.
56. Varla-Leftherioti M. Role of a KIR/HLA-C al-lorecognition system in pregnancy. J Reprod Immunol. 2004 Jun;62(1-2):19-27. doi: 10.1016/j.jri.2003.09.002.
57. Basta P, Majka M, Jozwicki W, et al. The frequency of CD25+CD4+ andFOXP3+ regulatory Tcells in ectopic
endometrium and ectopic decidua. Reprod Biol Endocrinol. 2010 Oct 5;8:116. doi: 10.1186/1477-7827-8-116.
58. Tomassetti C, Meuleman C, Pexsters A, et al. En-dometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: Is there an immunological link? Reprod Biomed Online. 2006 Jul;13(1):58-64.
59. Prieto GA. Progression of endometriosis to cancer: too MUCh FoxP3+ regulatory T-cell response? Dis Model Mech. 2011 Mar;4(2):139-40. doi: 10.1242/dmm.007278.
60. Chernyshov VP, Sudoma IA, Dons'koy BV, Gon-charova YA. Multiple immune accentuations in women with IVF failures and efficacy of intravenous immunoglobulin administration. Zhurnal NAMN Ukrai'ny. 2013;19(2):212-218. (in Russian).
61. Ol'khovskaia MA. Biomarkers of implantation window (a review). Problemy reproduktsii. 2007;(1):72-77. (in Russian).
62. Burlev VA, Kuz'michev LN, Shchetinina NS, Il'iasova NA, Onishchenko AC. Molecular mechanisms of implantation window: role in IVF falue (a review). Problemy reproduktsii. 2009;(6):24-27. (in Russian).
63. Yun BH, Jeon YE, Chon SJ, et al. The Prognostic Value of Individual Adhesion Scores from the Revised American Fertility Society Classification System for Recurrent Endometriosis. Yonsei Med J. 2015 Jul;56(4):1079-86. doi: 10.3349/ymj.2015.56.4.1079.
64. Hamdan M, Dunselman G, Li TC, Cheong Y. The impact of endometrioma on IVF/ICSI outcomes: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2015 Nov-Dec;21(6):809-25. doi: 10.1093/humupd/dmv035.
65. Khoufache K, Bazin S, Girard K, et al. Macrophage migration inhibitory factor antagonist blocks the development of endometriosis in vivo. PLoS One. 2012;7(5):e37264. doi: 10.1371/journal.pone.0037264.
66. Mahdian S, Aflatoonian R, Yazdi RS, et al. Macrophage migration inhibitory factor as a potential biomarker of endometriosis. Fertil Steril. 2015 Jan;103(1):153-9.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.09.031.
67. Wang Y, Fu Y, Xue S, et al. The M2 polarization of macrophage induced by fractalkine in the endometriotic milieu enhances invasiveness of endometrial stromal cells. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Dec 15;7(1):194-203.
68. Gmyrek GB, Sieradzka U, Goluda M, et al. Flow cytometric evaluation of intracellular cytokine synthesis in peripheral mononuclear cells of women with endometriosis. Immunol Invest. 2008;37(1):43-61. doi: 10.1080/08820130701554962.
69. Barad DH, Yu Y, Kushnir VA, et al. A randomized clinical trial of endometrial perfusion with granulocyte colony-stimulating factor in in vitro fertilization cycles: impact on endometrial thickness and clinical pregnancy rates. Fertil Steril. 2014 Mar;101(3):710-5. doi: 10.1016/j. fertnstert.2013.12.016.
70. Billington WD. The immunological problem of pregnancy: 50 years with the hope of progress. A tribute to Peter Medawar. J Reprod Immunol. 2003 Oct;60(1):1-11.
71. Kondo W, Dal Lago EA, Francisco JC, et al. Effect of the bone marrow derived-mononuclear stem cells transplantation in the growth, VEGF-R and TNF-alpha expression of endometrial implants in Wistar rats. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 0ct;158(2):298-304. doi: 10.1016/j.ejogrb.2011.05.004.
72. Khan KN, Masuzaki H, Fujishita A, Kitajima M, Sekine I, Ishimaru T. Differential macrophage infiltration in early and advanced endometriosis and adjacent peritoneum. Fertil Steril. 2004Mar;81(3):652-61. doi: 10.1016/j. fertnstert.2003.07.037.
OTpuMaHO 11.06.2018 ■
Коваль Г.Д.
Высшее государственное учебное заведение Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Эндометриоз, ассоциированный с бесплодием: интеракция иммуноэндокринных нарушений (обзор литературы)
Резюме. Эндометриоз (эндометриоидные гетеротопии) — это патологический процесс, при котором в миометрии или других органах половой системы и вне ее возникают очаги, структура которых характеризуется наличием эпителиальных и стромальных элементов, присущих эндометрию. Патогенез эндометриоза и ассоциированного с ним бесплодия считается невыясненным. Однако большинство ученых сходятся во мнении, что в любом случае возможность эктопического роста эндометрия может быть при двух условиях: при способности эндометрия к пролиферации за пределами физиологической локализации с после-
дующей инфильтрацией в подчиненную ткань (например, строму брюшины) и наличии особых условий для его функционирования в среде новой локализации — соответствующего гормонального фона и нужных ростовых факторов. Все эти процессы регулируются факторами иммунитета, которые рассматриваются, наряду с эндокринными и генетическими (ведущими) факторами развития заболевания. Работа выполнялась путем осмотра публикаций баз данных PubMed, Medline за последние десятилетия. Ключевые слова: эндометриоз; бесплодие; иммунные факторы; цитокины; иммунные клетки; патогенез; обзор
H.D. Koval
State Higher Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Endometriosis associated with infertility: interactions of immunoendocrine violations (literature review)
Abstract. Endometriosis (endometrioid heterotopies) is a pathological process in which in the myometrium or other organs of the reproductive system and out of it, there are focal areas whose structure is characterized by the presence of epithelial and stromal elements with endometrial characteristics. The patho-genesis of endometriosis and associated infertility is unclear. However, most scientists agree that in any case, there is a risk of ectopic growth of the endometrium in two cases: the ability of the endometrium to proliferate outside the limits of physiological localization with subsequent infiltration into the substructure
(for example, stroma of the peritoneum), and under specific conditions for its functioning in the environment of new localization — the presence of corresponding hormonal background and the necessary growth factors. All these processes are regulated by the factors of ]immunity that are considered, along with endocrine and genetic, as leading factors in the development of the disease. The work was carried out by reviewing of the publications of PubMed and Medline databases in recent decades. Keywords: endometriosis; infertility; immune factors; cyto-kines; immune cells; pathogenesis; review
