РОЛЬ ІМУНОЦИТОХІМІЧНИХ БІОМАРКЕРІВ У ДІАГНОСТИЦІ ПЕРЕДРАКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШИЙКИ МАТКИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 618.146 -006.6-036.3-07

1.З. Гладчук, Н.М. Рожковська, Н.М. Каштальян

https://doi.org/10.26641/2307-0404.202L2.234521

РОЛЬ 1МУНОЦИТОХ1М1ЧНИХ БЮМАРКЕР1В У Д1АГНОСТИЦ1 ПЕРЕДРАКОВИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ШИЙКИ МАТКИ

Одеський нацюнальний медичний утверситет кафедра акушерства i гтекологИ (зав. - д. мед. н. проф. 1.З. Гладчук) Валiховський провулок, 2, Одеса, 65026, Украша Odessa National Medical University Department of Obstetrics and Gynecology Valikhovskiy lane, 2, Odessa, 65026, Ukraine e-mail: nrozhkovska@ukr.net

Цитування: Медичш перспективы. 2021. Т. 26, № 2. С. 80-87

Cited: Medicniperspektivi. 2021;26(2):80-87

Ключовi слова: дисплазiя шийки матки, цервжальна iнтраепiтелiальна неоплазiя, дiагностика, iмуноцитохiмiя, бюмаркери, р16, Ki-67

Ключевые слова: дисплазия шейки матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, диагностика, иммуноцитохимия, биомаркеры, р16, Ki-67

Key words: cervical dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia, diagnostics, immunocytochemistry, biomarkers, p16,

Реферат. Роль иммуноцитохимических биомаркеров в диагностике предраковой патологии шейки матки. Гладчук И.З., Рожковская Н.Н., Каштальян Н.М. На протяжении последних десятилетий по всему миру идет поиск консенсуса между улучшением диагностики и ростом стоимости медицинских услуг в условиях ограниченного финансирования. Целью работы было изучение диагностической ценности использования биомаркеров р16 и Ki-67 в диагностике предраковых заболеваний шейки матки. Исследовано данные 80 пациенток с дисплазией шейки матки различной степени тяжести, получивших эксцизионное лечение шейки матки. В результате показано, что цитологическое исследование имеет высокую чувствительность (79,17%) диагностики ЦИН 2-3, но низкую специфичность (53,57%). Иммуноцитохимический биомаркер р16 имеет высокую чувствительность диагностики ЦИН 2 (0,92; 95% ДИ: 0,76-0,98) при хорошей специфичности (0,78; 95% ДИ: 0,67-0,82), для диагностики ЦИН 3 чувствительность (0,93; 95% ДИ: 0,82-0,98) и специфичность (0,93; 95% ДИ: 0,82-0,98) высокие. Иммуноцитохимический биомаркер Ki-67 имеет высокую чувствительность для ЦИН 2 (0,92; 95% ДИ: 0,65-0,99), но недостаточную специфичность (0,62; 95% ДИ: 0,54-0,64), для диагностики ЦИН 3 чувствительность очень высока (0,96; 95% ДИ: 0,80-0,99), как и специфичность (0,78; 95% ДИ: 0,69-0,81). Сочетанное использование биомаркеров р16 и Ki-67 может значительно повысить диагностическую точность диагностики тяжелой предраковой патологии шейки матки и обосновать проведение своевременного хирургического вмешательства. Такой подход для дифференциальной диагностики тяжелой дисплазии будет способствовать, с одной стороны, уменьшению риска развития рака шейки матки, а с другой - позволит избежать ненужных операций и сохранить репродуктивную функцию женщин при уменьшении экономических затрат на лечение.

Abstract. The role of immunocytochemical biomarkers in diagnostics of precancerous pathology of cervix. Gladchuk I.Z., Rozhkovska N.M., Kashtalian N.M. The last decades showed the worldwide tendency to finding consensus between diagnostics improvement and constant increase of cost of medical services in conditions of restricted financing. The aim of the article was to analyze the diagnostic value of p16 and Ki-67 biomarkers in diagnostics of precancerous diseases of cervix. Data of 80 patients with cervical dysplasia of varying degree who received excisional treatment were analyzed. It was shown that cytological study has a high sensitivity (79.17%) for the diagnosis of CIN 2-3, but low specificity (53.57%). The p16 immunocytochemical biomarker has a high sensitivity for the diagnosis of CIN 2 (0.92; 95% CI: 0.76-0.98) with good specificity (0.78; 95% CI: 0.67-0.82), for the diagnosis of CIN 3 both sensitivity (0.93; 95% CI: 0.82-0.98) and specificity (0.93; 95% CI: 0.82-0.98) is high. The immunocytochemical biomarker Ki-67 has a high sensitivity for CIN 2 (0.92; 95% CI: 0.65-0.99), but insufficient specificity (0.62; 95% CI: 0.54-0.64), for the diagnosis of CIN 3 the sensitivity is very high (0.96; 95% CI: 0.80-0.99) as well as specificity (0.78; 95% CI: 0.69-0.81). The combined use of p16 and Ki-67 biomarkers can significantly increase the diagnostic accuracy of the diagnosis of high-grade precancerous pathology of cervix and justify timely surgical

Ki-67

МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / MEDICNIPERSPEKTIVI

intervention. Such an approach for the differential diagnosis of severe dysplasia, on the one hand, may contribute to a decrease in the risk of developing cervical cancer, and on the other hand, it will allow to avoid unnecessary operations and preserve reproductive function of women, reduce the economic costs of treatment.

Незважаючи на те, що цитолопчний скриншг ефективно знижуе частоту випадюв раку шийки матки, передраковi захворювання шийки матки -дисплази, або цервшальш iнтраепiтелiальнi неоплази (Ц1Н), асоцшоваш з ураженням вiру-сом папшоми людини (ВПЛ) високого онкоген-ного ризику, продовжують представляти значний тягар для систем охорони здоров'я [3, 4].

Протягом останшх десятатть у всьому свт вiдбуваeться iнтенсивний розвиток фармакоеко-номiки з метою знаходження консенсусу мiж покращенням дiагностики завдяки появi нових технологiй i зростанням вартостi медичних послуг в умовах обмежених можливостей фшан-сування, особливо за умов сучасно! глобально! кризи. Лшування та подальше спостереження хворих на Ц1Н мае високу вартють, крiм того, хiрургiчне лiкування може супроводжуватись ускладненнями, що також збшьшуе як ризики для здоров'я i подальшо! репродуктивно! функцп жiнки, так i витрати на надання медично! до-помоги [10, 11].

Найбшьше протирiч викликае тактика веден-ня жшок зi слабкою дисплазiею, або дисплазiею 1 ступеня (Ц1Н 1): вщ спостереження до негай-ного лшування [11]. Дисплазiя I ступеня часпше зустрiчаеться в молодих жшок, але, незважаючи на це, у 15-20% цих пащенток з цитолопчним дiагнозом слабко! дисплази гiстологiчно вияв-ляються бiльш значнi передраковi змши (Ц1Н 23) [4]. Отже, можливе невиправдане або неотри-мане лшування при гiпер- та гiподiагностицi передракових уражень шийки матки через низьку специфiчнiсть скринiнгових тестiв [3, 10].

Експрешя генiв клiтини-господаря змшюеться пiд впливом онкогенних продуктiв ВПЛ, вклю-чаючи маркери пролiферацп, таю як Ю-67, та контролю кттинного циклу, як р16. Вивлення атипових кттин плоского епiтелiю шийки матки, що експресують одночасно р 16 i Кi-67, вказуе на iндуковану дизрегуляцiю клiтинного циклу, тобто свщчить про ураження бiльш високого ступеня тяжкосп. Отже, оцiнка прогностично! цшност бiомаркерiв р16 i Кi-67 е надзвичайно актуальною для диференцшно! дiагностики метапластичних i диспластичних змiн та визна-чення тактики ведення хворих.

Метою роботи було вивчення дiагностично! цiнностi використання iмуноцитохiмiчних бю-маркерiв р16 та Кi-67 в дiагностицi передраково! патологи шийки матки.

МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ

Нами було обстежено 80 жшок i3 цитолопчно пiдтвердженою дисплазieю шийки матки, що отримали ексцизiйне лiкування в Багатопрофшь-ному медичному центрi Одеського нащональ-ного медичного унiверситету. Yci жiнки були обстеженi згiдно з чинними клшчними наста-новами, дослщження проведено з дотриманням норм бюетики (протокол засiдання Комiсiï з питань бюетики Одеського нацюнального медичного ушверситету № 134Г вiд 8.02.2019 р.). Цитолопчне дослiдження епiтелiю шийки матки зони трансформаци проводили з використанням методу рiдинноï цитологiï (LBC) за технолопею BD SurePath™ (США) [9].

Yd пацiентки були обстеженi на ВПЛ висо-коонкогенних типiв методом полiмеразноï лан-цюговоï реакцiï (ПЛР) з кшьюсним визначенням [8]. Оцшку експресiï iмуноцитохiмiчних бюмар-керiв р16 i Ki-67 проводили на дiагностичному етапi в цитологiчному матерiалi [6]. Використо-вували емкiсть з фшсуючим транспортним сере-довищем BD Sure Path (Becton Dickinson) за допомогою аналiзатора i тест-систем CINtec PLUS (Roche, Швейцарiя) [9]. Дослщження вико-нували в мереж европейських лабораторш Sy-nevo (Украша).

Кольпоскотю виконували за стандартною методикою (кольпоскоп Scaner MK200 з цифровою вщеосистемою, Украша). Використовували кольпоскопiчну термшологда Мiжнародноï фе-дерацiï цервiкальноï патологи та кольпоскопи (International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy, IFCPC, Рю-де-Жанейро, 2011).

Статистичну обробку результат дослщжен-ня проводили на персональному комп'ютерi за допомогою статистичних програм Statistica 6 (серiйний номер AXXR712 D833214FAN5) та MedCalc (версiя 14.8.1), в якш також побудованi рисунки та скопшоваш в Microsoft Word 2010. Рiзницю вважали достовiрною при p<0,05 [1].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ÏX ОБГОВОРЕННЯ

Середнiй вiк обстежених жшок становив 32±1,18 року. Слабка дисплазiя плоского ет-телiю шийки матки була виявлена в 35 (43,75%; 95% Д1: 33,12%-54,87%) хворих, помiрна - у 30 (37,50%; 95% Д1: 25,48%-46,51%) хворих i тяжка дисплазiя — у 15 (18,75%; 95% Д1: 10,4%-27,6%) хворих.

Серед виявлених генотипiв ВПЛ найбiльш розповсюдженими були: 16, 33, 31, 18, 45, 39, 35,

21/ Том XXVI/ 2

81

58 i 59 генотипи. При подальшому аналiзi вiру-солопчного статусу хворих була виявлена моношфекщя ВПЛ у меншостi хворих (24 (30%; 95% Д1: 19,95% - 40,04%)), бшьшють хворих (56 (70%; 95% Д1: 59,95% - 80,04%)) була шфкована двома або бшьше високоонкогенними генотипами ВПЛ. Крiм того, бiльшiсть хворих (50 (62,50%; 95% Д1: 52,42% - 73,58%)) мала низьке вiрусне навантаження, середш показники у хворих iз низьким вiрусним навантаженням були 3,45±0,17 ^ ВПЛ/105 клiтин. Високе вiрусне навантаження дiагностовано в 30 (37,87%; 95% Д1: 27,36% - 48,63%) пащенток iз середнiми показниками 5,83±0,22 ^ ВПЛ/105 клiтин.

За мiжнародною класифкащею у 43 (53,75%) хворих була атипова кольпоскошчна картина I ступеня, у 37 (26,25%) - атипова кольпоскошчна картина IIступеня.

Пюля проведення ексцизiйного лiкування в кожно! друго! хворо! (43 (51,25%; 95% Д1: 40,04%-61,95%)) остаточно дiагноз Ц1Н не був пiдтверджений, але були виявлеш цитопа-тичнi ефекти ВПЛ, у 15 (18,75%; 95% Д1: 10,4%-27,6%) - виявлено Ц1Н 1, у 14 (17,50%; 95% Д1: 9,58%-26,41%) - Ц1Н 2 та в 10 (12,50%; 95% Д1: 5,63%-20,37%) - Ц1Н 3. Випадюв раку шийки матки не було.

Для визначення дiагностично! точност цито-логiчного методу дослiдження ми проводили аналiз вiдповiдностi його результапв остаточному гiстологiчному дiагнозу.

При порiвняннi результатiв цитологiчного обстеження i гiстологiчного дiагнозу була виявлена гiпердiагностика дисплази шийки матки в 41 (51,25%) випадку. Також були випадки й гiподiагностики (табл. 1).

Таблиця 1

Вщповщшсть цитолог1чного та Нстолопчного д1агноз1в

Г1столог1чний даагноз

Цитолопчний даагноз

без Ц1Н Ц1Н 1 Ц1Н 2 Ц1Н 3 всього

п (%) п (%) п (%) п (%) п (%)

Дисплаля слабка

23 (28,75%)

7

(8,75%)

4

(5,00%)

1

(1,25%)

35 (43,75%)

Дисплаия пом1рна

15

(18,75%)

5

(6,25%)

7

(8,75%)

3

(3,75%)

30

(37,50%)

Дисплаз1я тяжка

3

(3,75%)

3

(3,75%)

3

(3,75%)

6

(7,50%)

15

(18,75%)

Всього

41

(51,25%)

15

(18,75%)

14

(17,50%)

10

(12,50%)

80 (100%)

Для проведення анатзу вiдповiдностi мiж цитологiчним та гiстологiчним дiагнозом був розрахований коефщент збiгу Коена, що ста-новив 0,097±0,058 (Д1: -0,016-0,210), що е низь-ким показником.

Збк- цитолопчного й гiстологiчного дiагнозiв для Ц1Н 1 i Ц1Н 2-3 був у 61,25% випадюв, у 6,25% випадюв Ц1Н 2-3 була гiподiагностована та в 32,5% - гiпердiагностована.

На пiдставi цих даних були розраховаш показники дiагностично! цiнностi цитолопчного дослщження у виявленнi Ц1Н 2-3 ст. (табл. 2).

Таким чином, цитолопчне дослщження мае високу чутливють дiагностики Ц1Н 2-3 при низь-

кiй специфiчностi та позитивнiй прогностичнш цiнностi. Негативна прогностична цiннiсть дослщження висока, а загальна точнiсть вщ-повiдае середнiм показникам, тобто викорис-тання лише цитологiчного дослiдження в дiаг-ностицi тяжко! дисплазi!' не е достатшм.

Аналiз стану iмуноцитохiмiчних бiомаркерiв р16 та Кi-67 проводився в цитолопчному мате-рiалi мазюв з шийки матки. Серед 41 пащентки, в яких не шдтвердилася передракова патологiя шийки матки, 39 мали негативний статус р16 i 40 негативний статус Кi-67, iз 15 жiнок з Ц1Н 1 бшьшють мала негативний статус обох маркерiв, iз 14 жшок з Ц1Н 2 бiльше 70% вщсотюв жiнок

МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / ЫЕЫСМ РЕРЗРЕКПП

мали позитивний статус р16 та позитивний ста- лютна бшьшють мала позитивний статус обох тус Ю-67 - бшьше 40%; iз 10 жшок з Ц1Н 3 абсо- бiомаркерiв (табл. 3).

Д1агностична ц1нн1сть цитолопчного досладження

Таблиця 2

Показник

95% Д1

Чутлив1сть

0,7917

0,5729-0,9206

Специф1чтсть

0,5357

0,3986-0,6680

Позитивна прогностична цшшсть

0,4222

0,2799-0,5776

Негативна прогностична ц1нн1сть

0,8571

0,6896-0,9462

Таким чином, було вiдмiчено збiльшення хибнопозитивних, так i хибнонегативних резуль-

числа позитивних статусiв обох бiомаркерiв iз татiв для обох бiомаркерiв, також статистична

зростанням ступеня патологiчних змш шийки достовiрнiсть не завжди була досягнута. матки, але була вiдмiчена чимала кiлькiсть як

Таблиця 3

Аиал1з стану 1муноцитох1м1чних б1омаркер1в р16 та К1-67 (п=80)

Патоморфолопчний д1агноз р16 К1-67

негативний п (%) (95% Д1) позитивний п (%) (95% Д1) негативний п(%) (95% Д1) позитивний п(%) (95% Д1)

Норма 39 (95,12%) 2 (4,88%) 40 (97,56%) 1 (2,44%)

(88,32-101,67) (-1,67-11,67) (93,71-102,28) (-2,28-6,28)

Ц1Н 1 8 (53,33%) 7 (46,67%) 13 (86,67%) 2 (13,33%)

(27,74-78,25) (21,74-72,25) (69,98-104,01) (-4,01-30,01)

Ц1Н 2 4 (28,57%) 10 (71,43%) 8 (57,14%) 6 (42,86%)

(6,03-51,96) (48,03-93,96) (31,94-82,05) (17,94-68,1)

Ц1Н 3 1 (10,00%) 9 (90,00%) 3 (30,00%) 7(70,00%)

(-8,59-28,59) (71,40-108,59) (1,59-58,40) (41,59-98,4)

При проведенш аналiзу стану iмуноцито-хiмiчного бюмаркера р16 було виявлено значне зростання вщношення шансiв позитивного статусу р16 при тяжкiй дисплази шийки матки. Шанси позитивного статусу р16 порiвняно з вщ-сутнiстю Ц1Н зростають у 12,25 раза при Ц1Н 1, у 38,50 раза при Ц1Н 2 та в 196,00 разiв при Ц1Н 3 ст., що може бути предиктором тяжко! Ц1Н на доексцизшному етапi (рис. 1).

При проведенш аналiзу стану iмуноцито-хiмiчного бiомаркера Кi-67 також було виявлено зростання вщношення шаншв позитивного статусу Ю-67 при тяжкш дисплази шийки матки порiвняно з вщсутшстю Ц1Н у 19,33 раза при Ц1Н 2 та в 79,75 раза при Ц1Н 3 (рис. 2). Збшь-шення шаншв позитивного статусу Кi-67 при Ц1Н 1 не було статистично достовiрним.

21/ Том XXVI/ 2

83

p16

^H 1 -■-

^H II -■-

^H III -■-

Total (fixed effects) -■-

Total (random effects) -■-

1 10 100 1000 Odds ratio 10000

Рис. 1. Вщношення шамав позитивного статусу бшмаркера р16 при Ц1Н

Таким чином, 6ioMapKep Ki-67 не е по-казовим у дiагностицi Ц1Н 1, але попри нижч^ анiж р16, вiдношення шан^в позитивного

статусу при тяжкiй дисплази, бюмаркер Ki-67 е цiнним прогностичним маркером Ц1Н 3 на доексцизшному етапi.

Ki-67

^H I

^H II -■-

^H III -■-

Total (fixed effects) -■-

Total (random effects) i . , -■-

0,1 1 10 100 Odds ratio 1000

Рис. 2. В1дношення шаисчв позитивного статусу б1омаркера Ki-67 при Ц1Н

Нами також був проведений аналiз дiагно-стично! цiнностi поеднаного застосування

iмуноцитохiмiчних бiомаркерiв р16 та Ki-67 у дiагностицi Ц1Н (табл. 4).

МЕДИЧН1ПЕРСПЕКТИВИ / МЕЫСМ РЕЖРЕКТШ

Таблиця 4

Чутливкть та специф1чшсть бюмаркер1в р16 та К1-67 у д1агностищ Ц1Н

р16 К1-67

Д1агноз

чутлив1сть специф1чн1сть чутлив1сть специф1чн1сть

(95% Д1) (95% Д1) (95% Д1) (95% Д1)

Ц1Н 1 0,86 0,62 0,75 0,52

(0,62-0,98) (0,54-0,66) (0,22-0,98) (0,48-0,54)

Ц1Н 2 0,92 0,78 0,92 0,62

(0,76-0,98) (0,67-0,82) (0,65-0,99) (0,54-0,64)

Ц1Н 3 0,93 0,93 0,96 0,78

(0,82-0,98) (0,82-0,98) (0,80-0,99) (0,69-0,81)

За даними проведеного анатзу, iмуноцито-хiмiчний бiомаркер р16 мае високу чутливють, але недостатню специфiчнiсть дiагностики Ц1Н 1, для дiагностики Ц1Н 2 чутливiсть висока при достатнш специфiчностi, для дiагностики Ц1Н 3 чутливiсть та специфiчнiсть бюмаркера р16 високi та мають найкращi показники. 1муноцито-хiмiчний бiомаркер Ю-67 мае недостатню чутли-вiсть та специфiчнiсть у дiагностицi Ц1Н 1, для дiагностики Ц1Н 2 чутливють висока, але специ-фiчнiсть все ще залишаеться недостатньою, для дiагностики Ц1Н 3 чутливiсть дуже висока при достатнш специфiчностi.

Отже, за отриманими даними, чутливють та специфiчнiсть iмуноцитохiмiчного аналiзу статусу р16 становила: в дiагностицi Ц1Н 1 - 86% i 62%, Ц1Н 2 - 92% i 78%, Ц1Н 3 - 93% i 93% вiдповiдно. Чутливiсть та специфiчнiсть iмуно-цитохiмiчного аналiзу статусу Ю-67 становила: в дiагностищ Ц1Н I - 75% i 52%, Ц1Н 2 - 92% i 62%, ЦШ 3 - 96% i 78% вiдповiдно.

Лiтературнi данi останшх рокiв також шд-тверджують лшшну кореляцiю мiж позитивним статусом р16 та зростанням ступеня ЦIН, бшьшу iнформативнiсть визначення маркера, анiж коль-поскопi!, та високу чутливiсть та специфiчнiсть виявлення ЦIН 2+ при позитивному iмуноцито-хiмiчному зафарбовуваннi р16, якi значно шд-вищуються майже до 100%-вих значень при подвшному позитивному зафарбовуваннi р16/Ю-67 [2, 5, 7, 12, 13]. У метаана^ 2016 року доводиться, що визначення коекспреси p16/Ki-67 е надшним додатковим методом пiдтвердження ЦШ 2-3 у жшок з патолопчними результатами цитоморфологiчного дослiдження [6]. Ziemke та Griesser у лiтературному оглядi вказують на те, що, незважаючи на рiзний дизайн дослiджень та статистичш вiдмiнностi !х результатiв, не-

змiнним е консенсус щодо значного тдвищення специфiчностi та позитивного прогностичного значення виявлення передраково! патологi! шийки матки при р16/Кь67 позитивному iмуно-цитохiмiчному зафарбовуваннi порiвняно iз цитоморфолопчним дослiдженням та виявлен-ням ДНК ВПЛ, що е особливо виправданим у випадках персистенцп слабко! дисплазi! та при невизначених результатах цитоморфологiчного дослiдження (ASC-H) [14].

Таким чином, поеднане визначення коекс-пресп обох бiомаркерiв р16 i Ki-67 в однiй клiтинi збшьшуе чутливiсть i специфiчнiсть виявлення ЦШ 2-3 та диференцшно! дiагностики легко! i тяжко! дисплазi! шийки матки.

ВИСНОВКИ

1. Цитолопчне дослiдження мае достатньо високу чутливють (79,17%) дiагностики ЦШ 2-3, але низьку специфiчнiсть (53,57%). Загалом вiдповiднiсть мiж цитолопчним та гiстологiчним дiагнозом е невисокою (к=0,097), що зменшуе дiагностичнi можливосп методу для виявлення тяжко! дисплазп шийки матки.

2. Iмуноцитохiмiчний бюмаркер р16 мае високу чутливють дканостики ЦIН 2 (0,92; 95% Д! 0,76-0,98) при добрих показниках специ-фiчностi (0,78; 95% ДО 0,67-0,82), для дiагнос-тики ЦШ 3 чутливють (0,93; 95 % ДО 0,82-0,98) та специфiчнiсть (0,93; 95% ДО: 0,82-0,98) висою. Iмуноцитохiмiчний бюмаркер Ю-67 мае високу чутливють дiаностики ЩН 2 (0,92; 95% ДТ 0,650,99), але недостатню специфiчнiсть (0,62; 95% ДI: 0,54-0,64), для дiагностики ЩН 3 чутливють дуже висока (0,96; 95% ДО 0,80-0,99) при добрих показниках специфiчностi (0,78; 95% ДО 0,69-0,81).

3. Поеднане використання iмуноцитохiмiчних бiомаркерiв р16 та Ю-67 може значно шдвищити

21/ Том XXVI/ 2

85

дiагностичнy точшсть виявлення тяжко1' перед-раково1' патологiï шийки матки, обгрунтувати тдходи до вчасного xiрyргiчного втручання. Такий пiдxiд для диференцшно1' дiагностики легко1' i тяжко1' дисплази буде сприяти, з одного боку, зменшенню ризику розвитку раку шийки

матки, а з другого - дозволить уникнути зайвих операцш та зберегти репродуктивну фyнкцiю жiнок при зменшенш економiчниx витрат на лiкyвання.

Конфлшт iнтересiв. Автори заявляють про вщсутшсть конфлiктy iнтересiв.

СПИСОК ЛIТЕPAТУPИ

1. Антомонов М. Ю. Математическая обработка и анализ медико-биологических данных. 2-е изд. Ки!в: МИЦ «Мединформ». 2018. 579с. ISBN978-966-409- 202-6

2. Гнатко О. П., Скурятша Н. Г., Бережна Т. А. Д1агностичне значення маркер1в прол1ферацИ у визначенш ступеня важкосп передракових сташв шийки матки. Актуальнi питання педгатрИ, акушерства та ггнекологИ. 2018. № 1. С. 56-61. URL: https://ojs.tdmu.edu.ua/index.php/act-pit-pediatr/article/view/8736

3. Нацюнальний консенсус щодо ведення па-щенток з цервшальними 1нтраеп1тел1альними неопла-згями, зумовленими папшомав1русною шфекщею / В. М. Запорожан та ш. Здоров

2017. Т. 123, № 7. С. 16-24.

URL: https://ecopharm.ua/wp-

content/uploads/2016/10/ZZH-7_Consensus-2.pdf

4. Сингер A., Хан A. Предраковые заболевания шейки матки, влагалища, вульвы: диагностика и лечение. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 312 c. ISBN: 9785-9704-4296-8

5. Туманський В. А., Пирогова З. А. Особливосп 1муног1стох1м1чно! експреси Ki-67, p16INK4a, HPV16 у цервжальнш 1нтраеп1тел1альн1й неоплазп та карцином1 шийки матки. Патологгя. 2017. Т. 14, № 2(40). С. 202-208.

URL: http://pat.zsmu.edu.ua/article/view/109298

6. Chen C. C., Huang L. W., Bai C. H., Lee C. C. Predictive value of p16/Ki-67 immunocytochemistry for triage of women with abnormal Papanicolaou test in cervical cancer screening: a systematic review and meta-analysis. Annals of Saudi medicine. 2016. Vol. 36, No. 4. P. 245-251. DOI: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2016.245

7. Comparison Between Two Detection Methods for HPV16, HPV18 and P16Ink4a Biomarkers in Diagnosis of Abnormal Cervical Cytology / S. Khazaei et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol. 17, No. 12. P. 5223-5227. DOI: https://doi.org/10.22034/APJCP.2016.17.12.5223

8. Comparison of the performance in detection of HPV infections between the high-risk HPV genotyping real time PCR and the PCR-reverse dot blot assays / L. Zhang et al. J Med Virol. 2018. Vol. 90, No. 1. P. 177183. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.24931

9. Comparing SurePath, ThinPrep, and conventional cytology as primary test method: SurePath is associated with increased CIN II+ detection rates / K. Rozemeijer et al. Cancer causes & control: CCC. 2016. Vol. 27, No. 1. P. 15-25. DOI: https://doi.org/10.1007/s10552-015-0678-1

10. Immediate referral to colposcopy versus cytological surveillance for minor cervical cytological abnormalities in the absence of HPV test / M. Kyrgiou et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. No. 1. Art. No.: CD009836.

DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009836.pub2

11. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease / M. Kyrgiou et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017. Vol. 11, No. 11. CD012847. Published 2017. 2 Nov.

DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012847

12. Role of p16/Ki-67 Dual Immunostaining in Detection of Cervical Cancer Precursors / D. Das et al. J Cytol. 2018. Vol. 35, No. 3. P. 153-158. DOI: https://doi.org/10.4103/JOC.JOC_4_17

13. Verma L, Shamsunder S, Malik S, Arora R. To Evaluate the Role of p16Ink4a Immunocytochemistry for Detection of CIN2+ in Women Detected Screen Positive by Visual Inspection Using Acetic Acid. J Cytol. 2020. Vol. 37, No. 2. P. 82-86.

DOI: https://doi.org/10.4103/JOC.JOC_89_18

14. Ziemke P, Griesser H. p16-/Ki-67 in der Zervix-Zytologie: Indikationen [Indications for p16/Ki-67 in cervical cytology]. Pathologe. 2017. Vol. 38, No. 1. P. 3844. DOI: https://doi.org/10.1007/s00292-016-0262-9

REFERENSES

1. Antomonov M. [Mathematical processing and analysis of biomedical data]. 2nd ed. Kyiv: MIC «Med-inform». 2018. p. 579. Russian. ISBN 978-966-409-202-6

2. Hnatko OP, Skuriatina NH, Berezhna TA. [Diagnostic value of markers of proliferation in determination of the degree of severity of cervical precancerous lesions]. Aktalni pytannia pediatrii, akusherstva ta hinekologii. 2018;1:56-61. Ukrainian. Available from:

https://ojs.tdmu.edu.ua/index.php/act-pit-pediatr/article/-

view/8736

3. Zaporozhan VM, et al. [National consensus in management of patients with cervical intraepithelial neoplasia caused by papillomaviral infection]. Zdorovia zhinky. 2017;123(7):16-24. Ukrainian. Available from: https://ecopharm.ua/wp-content/uploads/2016/10/ZZH-7_Consensus-2.pdf

MEffHHHI nEPCnEKTHBH / MEDICNIPERSPEKTIVI

4. Singer A, Khan A. [Cervical and lower genital tract precancer: diagnosis and treatment]. Moskow: HEOTAR-Media; 2017. p. 312 Russian. ISBN: 978-59704-4296-8

5. Tumanskii VA, Pyrohova ZA. [Specifics of Ki-67, p16ink4a, HPV16v immune histochemical expression in cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma]. Patolohiia. 2017;14(2):202-8. Ukrainian. Available from: http://pat.zsmu.edu.ua/article/view/109298

6. Chen CC, Huang LW, Bai CH, Lee CC. Predictive value of p16/Ki-67 immunocytochemistry for triage of women with abnormal Papanicolaou test in cervical cancer screening: a systematic review and metaanalysis. Annals of Saudi medicine. 2016;36(4):245-1. doi: https://doi.org/10.5144/0256-4947.2016.245

7. Khazaei S, Izadi B, Mirbahari SG, et al. Comparison Between Two Detection Methods for HPV16, HPV18 and P16Ink4a Biomarkers in Diagnosis of Abnormal Cervical Cytology. Asian Pac J Cancer Prev. 2016;17(12):5223-7. Published 2016 Dec 1. doi: https://doi.org/10.22034/APJCP.2016.17.12.5223

8. Zhang L, Dai Y, Chen J, et al. Comparison of the performance in detection of HPV infections between the high-risk HPV genotyping real time PCR and the PCR-reverse dot blot assays. J Med Virol. 2018;90(1):177-83. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.24931

9. Rozemeijer K, Penning C, Siebers AG, Naber SK, Matthijsse SM, van Ballegooijen M, van Kemenade FJ, de Kok IM. Comparing SurePath, ThinPrep, and conventional cytology as primary test method: SurePath is associated with increased CIN II+ detection rates.

Cancer causes & control: CCC. 2016;27(1):15-25. doi: https://doi.org/10.1007/s10552-015-0678-1

10. Kyrgiou M, Kalliala IEJ, Mitra A, Fotopoulou C, Ghaem-Maghami S, Martin-Hirsch PPL, Cruickshank M, Arbyn M, Paraskevaidis E. Immediate referral to colposcopy versus cytological surveillance for minor cervical cytological abnormalities in the absence of HPV test. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017;1:CD009836.

doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD009836.pub2

11. Kyrgiou M, Athanasiou A, Kalliala IEJ, et al. Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;11(11):CD012847. Published 2017 Nov 2.

doi: https://doi.org/10.1002/14651858.CD012847

12. Das D, Sengupta M, Basu K, Tirkey M, Datta C, Chatterjee U. Role of p16/Ki-67 Dual Immunostaining in Detection of Cervical Cancer Precursors. J Cytol. 2018;35(3):153-8.

doi: https://doi.org/10.4103/J0C.J0C_4_17

13. Verma L, Shamsunder S, Malik S, Arora R. To Evaluate the Role of p16Ink4a Immunocytochemistry for Detection of CIN2+ in Women Detected Screen Positive by Visual Inspection Using Acetic Acid. J Cytol. 2020;37(2):82-86.

doi: https://doi.org/10.4103/J0C.J0C_89_18

14. Ziemke P, Griesser H. p16-/Ki-67 in der Zervix-Zytologie: Indikationen [Indications for p16/Ki-67 in cervical cytology]. Pathologe. 2017;38(1):38-44. doi: https://doi.org/10.1007/s00292-016-0262-9

Crana Haginmga go pega^ii' 29.04.2020

♦

21/ TOM XXVI/ 2

87