CC BY
207. Seftel A. D. Rasch Analysis of the Premature Ejaculation Diagnostic Tool (PEDT) and the International Index of Erectile Function (IIEF) in an Iranian Sample of Prostate Cancer Patients.// J Urol. - 2017. - Vol. 197(6). - P.1534-1535.
8. Abu El-Hamd M, Abdelhamed A. Comparison of the clinical efficacy and safety of the on-demand use of paroxetine, dapoxetine, sildenafil and combined dapoxetine with sildenafil in treatment of patients with premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. //Andrologia. -2017. - doi: 10.1111/and.12829
9. Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Ахвледиани Н.Д. Значимость вибрационной чувствительности гландулярной части пениса в каузальном генезе преждевременного семяизвержения //Медицинский вестник Башкортостана. -2011. - Т.6, № 2. - С.219-221
Работа поступила в редакцию 03.07.2017 года.
Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
УДК 618. 146-002.446:615.37
О. М. Носенко, А. А. Пацков, Н. А. Апанасенко
1МУНОГ1СТОХ1М1ЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ p16INK4A, Ki-67, p53 В Д1АГНОСТИЦ1 ЗАХВОРЮВАНЬ ШИЙКИ МАТКИ НА ТЛ1 ПАШЛОМАВ1РУСНО1 1НФЕКЦП
Одесский национальный медицинский университет
Summary. Nosenko O. M., Patkov A. O., Apanasenko N. A. IMMUNOGHISTOCHEMICAL DETERMINATION of p16INK4a, Ki-67, p53 IN THE DIAGNOSIS OF UTERINE CERVICAL DISEASES OWING TO PAPILLOMAVIRAL INFECTION. - Odessa National Medical University, e-mail:office@odmu.edu.ua. The use of molecular biological methods has confirmed the involvement of human oncogenic human papillomavirus (HPV) in cell proliferation, initiation of dysplasia, carcinogenesis, and progression of cervical cancer. The purpose of the study was to assess the diagnostic significance of the determination of markers p16INK4a, Ki-67, p53 in cervical biopsy in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in the context of HPV infection. A total of 60 women with a CIN owing to HPV infection were surveyed. 25 patients were with CIN I, 20 with CIN II, and 15 with CIN III. All women had a simple and expanded colposcopy, a cervical biopsy, an immunohistochemical study of biopsy specimens. It has been established that in comparing the features of expression of markers Ki-67, p53 and p16INK4A in homologous structures in most cases the coincidence of the results of immunohistochemical reactions, that is, the direct dependence of the intensity of reactions, was noted. In this case, in the normal epithelium, the expression of Ki-67 was always observed in the parabasal layer, while expression of p16INK4A was not determined. The authors conclude that p16INK4A is a highly informative marker of dysplastic or neoplastic changes in the visually unchanged epithelium, and by immunohistochemical reaction with Ki-67 and p53, it is possible to characterize the proliferation of cells of the epithelial layer of the cervix and to adequately classify the stages of the dysplastic process.
Key words: cervix, cervical intraepithelial neoplasia, human papillomavirus, immunohistochemical diagnosis, Ki-67, p53, p16INK4A.
© О. М. Носенко, А. А. Пацков, Н. А. Апанасенко
Реферат. Носенко Е. Н., Пацков А. А, Апанасенко Н. А. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ р161МК4а, К1-67, р53 В ДИАГНОСТИКЕ В ДИАГНОСТИКЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ НА ФОНЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ. Применение молекулярно-биологических методов позволило подтвердить участие онкогенных вирусов папилломы человека (ВПЧ) в процессах клеточной пролиферации, инициации дисплазии, канцерогенезе и прогрессии рака шейки матки. Целью исследования стало оценка диагностической значимости определения маркеров р16ЮК4а, К1-67, р53 в биоптатах шейки матки у женщин с наличием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) на фоне ВПЧ-инфекции. Обследовано 60 женщин с наличием ЦИН на фоне ВПЧ- инфекции. 25 пациенток были с ЦИН I, 20 - с ЦИН II, 15 - с ЦИН III. Всем женщинам была проведена простая и расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки, иммуногистохимическое исследование биоптатов. Установлено, что при сравнении особенностей экспрессии маркеров К1-67, р53 и р16ЮК4А в гомологичных структурах в большинстве случаев отмечено совпадение результатов иммуногистохимических реакций, то есть прямую зависимость интенсивности реакций. При этом в нормальном эпителии экспрессия К1-67 всегда наблюдалась в парабазального слое, в то же время экспрессия р^^^ не определялось. Авторы пришли к выводу, что р16ЮК4А является высокоинформативным маркером диспластических или неопластических изменений в визуально неизмененном эпителии, а с помощью иммуногистохимической реакции с К1-67 и р53 можно охарактеризовать выраженность пролиферации клеток эпителиального слоя шейки матки и адекватно классифицировать стадии диспластического процесса.
Ключевые слова: шейка матки, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вирус папилломы человека, иммуногистохимическая диагностика, Ю-67, р53, р^^4^
Реферат. Носенко О. М., Пацков А. А., Апанасенко Н. А. ШУНОГ1СТОХШ1ЧНЕ ВИЗНАЧЕННЯ р161МК4А, К1-67, р53 В Д1АГНОСТИЦ1 ЗАХВОРЮВАНЬ ШИЙКИ МАТКИ НА ТЛ1 ПАП1ЛОМАВ1РУСНО1 ШФЕКЦП. Застосування молекулярно-бiологiчних методiв дозволило пiдтвердити участь онкогенних вiрусiв папiломи людини (ВПЛ) в процесах клиинно1 пролiферацil, шщацп дисплази, канцерогенезi та прогресп раку шийки матки. Метою дослвдження стало оцшка дiагностичноl значущостi визначення маркерiв р16ЮК4А, К1-67, р53 в бюптатах шийки матки у ж1нок з наявшстю цервшально1 iнтраепiтелiальноl неоплазп (Ц1Н) на тлi ВПЛ-шфекцп. Обстежено 60 жшок з наявнiстю цервшально1 iнтраепiтелiальноl неоплазп на тлi пашломаирусно1 шфекцп. 25 пацieнток були з Ц1Н I, 20 - з Ц1Н II, 15 - з Ц1Н III. Усiм ж1нкам була проведена проста та розширена кольпоскопiя, бюпая шийки матки, iмуногiстохiмiчне дослiдження бюптаттв. Встановлено, що при порiвняннi особливостей експреси маркерiв Кi-67, р53 та р16ЮК4А в гомологiчних структурах в бшьшосп випадк1в вiдзначено збiг результата iмуногiстохiмiчних реакцiй, тобто пряму залежшсть iнтенсивностi реакцiй. При цьому в нормальному ештелл експресiя К1-67 завжди спостерiгалася в парабазальному шарi, у той же час експреая р^^^ не визначалася. Автори дiйшли до висновку, що р16ЮК4А е високошформативним маркером диспластичних чи неопластичних змш у вiзуально незмiненому епiтелil на тлi ВПЛ, а за допомогою iмуногiстохiмiчноl реакцil з К1-67 та р53 можна характеризувати виразнiсть пролiферацil клiтин епiтелiального шару шийки матки й адекватно класиф^вати стадil диспластичного процесу.
Ключовi слова: шийка матки, цервiкальна iнтраепiтелiальна неоплазiя, вiрус папiломи чоловiка, iмуногiстохiмiчна дiагностика, К1-67, р53, р16:МК4А.
Введення. У тепершнш час доведена ведуча роль вiрусiв папiломи людини (ВПЛ) в етiопатогенезi диспластичних i злояшсних захворювань шийки матки. Застосування молекулярно-бюлопчних методiв дозволило п1дтвердити участь онкогенних ВПЛ в процесах клиинно! пролiферацil, iнiцiацil дисплазil, канцерогенезi та прогресп раку шийки матки. ВПЛ виявляеться в бiльшостi усiх преiнвазивних та швазивних цервiкальних епiтелiальних неоплазм [1-13].
Рiзнi ВПЛ-субтипи мають рiзний онкогенний потенщал i класифiкуються на двi категорil: низького та високого ризику. Iнтеграцiя ВПЛ високого ризику в геном клиини
рушенням вважаеться важливим моментом в прогресп цервжально! iнтраепiтелiально! неоплазп (Ц1Н), яка викликана порушеннями гену Е2. Це може бути результатом понадекспресп вiрусних онкогенiв Е6 i Е7, котрi вiдповiдно анулюють функцiю супреси пухлин бiлками р53 i рRb, що призводить до втрати контролю клгшнного циклу. р53 i рRb шляхи контролюються CDKN2A (INK4A/ARF) локусом, що кодуе пухлинний супресорний проте!н р^™*-4". Особливо важливими в розвитку Ц1Н е типи ВПЛ 16 та 18. Численш дослвдження показали, що у 15-28% пащенток з наявшстю ДНК ВПЛ (навiть при наявносл нормально! цитологи) протягом двох рошв розвиваеться цервiкальна iнтраепiтелiальна неоплазiя (Ц1Н) [1, 8].
Цитологiчний скринiнг е високоефективним методом ранньо! дiагностики дисплазп шийки матки у безсимптомних хворих, однак юнуе необхiднiсть бiльш точно! дiагностики як сквамозних iнтраепiтелiальних ушкоджень в цитологiчних зразках, так i цервiкально! неоплазi! в гiстологiчних препаратах [1]. Помилковонегативш результати складають 1550%, тодi як помилковопозитивнi - 30%. Морфолопчш ознаки преiнвазивно! цервiкально! неоплазi! (Ц1Н 11/111) звiснi, але невщповщне та невiрне застосування морфолопчних критерi!в веде до варiабельностi штерпретаци результатiв дослiдження та вiдсутностi едино! точки зору в оцшщ дослвднишв. Окрiм того, iснуе багато доброяшсних змiн, як1 iмiтують неоплазш в цервжальному епiтелi!, включаючи цервiкальну неоплазш та незрiлу цервiкальну дисплазш [13].
Останшм часом намiтилося деяке просування на шляху вирiшення проблеми ранньо! та коректно! дiагностики диспластичних та неопластичних процесiв шийки матки завдяки використанню ряду маркерiв.
Бiлки людини, котрi в нормi не експресуються в кл1тинах цервiкального епiтелiю, але синтез яких значно збiльшуеться внаслвдок неконтролюемо! експресi! вiрусних онкогенiв, е одним з джерел пошуку ефективних маркерiв [11]. До таких бiлкiв ввдноситься p16INK4a -iнгiбiтор циклш-залежних кiназ [3, 7], як1 регулюють G1 фазу клiтинного циклу i !! переход в S-фазу. У незмшених дисплазiею та неоплазiею клтгинах p16INK4a експресуються на дуже низькому рiвнi i не визначаеться при iмуногiстохiмiчному забарвленнi. р^^^ виявляеться при диспластичних та неопластичних змшах в клгтинах вiзуально незмiненого епiтелiю як при цитолопчному, так i пстолопчному дослiдженнi, а також допомагае вiдрiзняти диспластично змiненi кл1тини вiд дистрофiчних та атрофiчних [1]. У той же час I. Galmiche et а1. (2006) вважають, що надмiрна експрес1я p16INK4a не корелюе при Ц1Н I з високим ризиком шфжування ВПЛ-iнфекцiею. Найбiльш важливим, на думку авторiв, е те, що негативне р^™^" iмунозабарвлення не виключае того, що Ц1Н I асоцшовано з високим ризиком ВПЛ-iнфiкування [10].
Антиген Ю-67 (також вiдомий як МК167) являе собою маркер клтганно! пролiферацi! кл1тин як нормально!, так i пухлинно! тканини [1]. Кь67 строго пов'язаний з кл1тинною прол1феращею. У iнтерфазi, Кi-67 антиген може бути виявлений лише в ядрi кл1тини, тодi як в мп^ найбiльша к1льк1сть бiлка перемiщуеться на поверхню хромосом. К1-67 присутнiй у вах активних фазах клiтинного циклу ^1, S, G2, i мгтозу), але вiдсутнiй у кл1тинах в фазу G0. В даний час вш найбiльше широко використовуються для визначення числа клiтин, як1 розмножуються. Однак вiн нiяк не вiдрiзняе диспластичнi та неопластичнi пролiферувальнi клгшни ввд нормальних. Антиген К1-67 використовуеться як прогностичний фактор при оцшщ переб^ дисплазi! i раку шийки матки, його гшерекспреая корелюе з несприятливим перебiгом Ц1Н та швазивних ракiв шийки матки.
р53 е основним регулятором апоптозу, вш може шгибувати кл1тинну пролiферацiю шляхом блокування входу в S фазу клгшнного циклу. Описано чiтку кореляцiю м1ж кинетикою пухлинних клiтин та показниками експресп Кi-67 i статусом р53 гена в деяких пухлинах [1].
Метою дослвдження стало оцiнка дiагностично! значущостi визначення маркерiв р16INK4A, ^-67, р53 в бiоптатах шийки матки у жшок з наявнiстю цервшально! iнтраепiтелiально! неоплазi! на тлi папшомаырусно! iнфекцi!.
Матерiал i методи
Обстежено 60 жшок з наявшстю цервшально! штраештел1ально! неоплазi! на тл1 папшомаырусно! шфекцп. 25 пацiенток були з Ц1Н I, 20 - з Ц1Н II, 15 - з Ц1Н III. Усiм ж1нкам була проведена проста та розширена кольпоскотя, бiопсiя шийки матки.
Отриманi при кольпоскопи бiоптати шийки матки розмщали в нейтральний
забуферений розчин формальдепду (pH 7,4) i фксували протягом 24 годин. Шсля депдратацп бiоптати заливали в парафш. На ротацiйному мiкротомi Microm HM325 з системою переносу зрiзiв STS (Carl Zeiss, Шмеччина) виготовляли сершш гiстологiчнi зрiзи товщиною 3-4 мкм, як1 потiм фарбували гематоксилiном та еозином. Для iмуногiстохiмiчного дослвдження зрiзи розташовували на покритi адгезивом стекла Super Frost Plus (Menzel, Шмеччина)). Для «демаскування» антигешв регiдратованi зрiзи пiддавали термiчнiй обробцi в розчиш Target Retrieval Solution (DAKO, Дашя) з використанням мжрохвильово! пiчки. Шсля блокування неспецифiчного зв'язування бiлкiв проте!новим блоком DAKO, Данiя) i ендогенно! пероксидазно! активностi пероксидазним блоком (DAKO, Дашя) наносили первинш антитiла. Пролiферативну активнiсть клiтин оцiнювали за допомогою використання кролячих моноклональних антитiл (МАТ) до Ki-67 (Clone SP6, Thermo Fisher Scientific Anatomical Pathology, Великобриташя), мишачих МАТ до p53 (Mo a Hu p53 Protein, Clone DO-7 , DAKO, Данiя) i до мишачих МАТ p16 (Clone D25, Chemi-con, США). Вiзуалiзацiю первинних антитш проводили за допомогою високочутливо! полiмерноi системи детекцп. В якосл субстрата для пероксидази хрону застосовували DAB+ (DAKO, Данiя). Препарати дофарбовували гематоксилiном Майера. Далi пофарбованi зрiзи заключали в напiвсинтетичне середовище „Permanent Mounting Medium" (DAKO, Дашя).
Мжроскопш препарапв i морфометричнi дослiдження проводили на мшроскош Olympus AX70 Provis (Olympus, Японiя) за допомогою програми аналiзу зображень Analysis 3.2 Pro (Soft Imaging, Шмеччина) вщповщно рекомендащям виробника програмного забезпечення.
При оцiнцi експресп Ki-67, p53 та p16INK4A як позитивну, враховували реакцiю у клиинах епiтелiального шару, як диспластично i неопластично змiнених, так i нормальних. При оцiнцi iмуногiстохiмiчного фарбування позитивна iмуногiстохiмiчна реакцiя з Ki-67 та р53 антитiлами виявлялася коричневим фарбуванням ядер клiтин рiзного ступеня штенсивносп. Позитивна реакцiя на p16^4A була у виглядi коричневого забарвлення цитоплазми або ядер i цитоплазми разом (змшана позитивна реакцiя).
Результати та обговорення
У вах випадках диспластичш змiни багатошарового плоского епiтелiю виникали на фонi залозисто! ектопп шийки матки й були розташованi на межi з поверхнею ектопп та в дшянках ii епiдермiзацii. В двох випадках вогнища тяжко! дисплазп спiвiснували з лейкоплаюею i початковим ^азивним плоскоклiтинним раком шийки матки.
При Ц1Н I вiдзначалося збереження стратифiкацii та анiзоморфностi поверхневого i промiжного шарiв. Основнi змiни спостерталися в базальному та парабазальному шарах. Була вiдмiчена базальна гiперактивнiсть нижньо! третини епiтелiального пласта за рахунок пролiферацiй епiтелiальних клiтин. Базальнi та парабазальш клiтини були орieнтованi перпендикулярно вщносно базально! мембрани, мали приблизно однаковий розмiр. У бiльшоi частина клиин рееструвалася кругла або овальна форма, однак, зустрiчалися клiтини витягнуто! форми (рис.). В частинi випадшв (12 (48%) з 25) в промiжному та поверхневому шарах ештелш виявлялися клiтини з маленькими, зморщеними, гiперхромними ядрами та ободком перинуклеарного просвiтлення в цитоплазмi, тобто койлоцитарш клiтини (койлоцити), появу яких пов'язують з вiрусним ураженням епiтелiю.
При iмуногистохiмiчному дослiдженнi бiоптатiв шийки матки iз застосуванням мишиних антитiл до Ki-67 и р53 у пащенток з Ц1Н 1 позитивнi клгтини визначалися в базальному та парабазальному шарах багатошарового плоского ештелш. При цьому аналогiчна картина спостерiгалася й в патолопчно незмiнених вiддiлах епiтелiального пласта. При iмунозабарвлення p16^4A в нижнш третинi епiтелiального пласта при Ц1Н I рееструвалися поодинош позитивш клiтини або групи клiтин, яш розташовувалися переважно в базальному та парабазальному шарах, що вiрогiдно тдтверджувало наявнiсть дисплазп.
При помiрнiй дисплазп патолопчш змiни захоплювали приблизно половину товщини пласта багатошарового плоского ештелш. У всiх випадках було ввдзначене порушення вертикально! анiзоморфностi i стратифшацп нижнiх шарiв пласта за рахунок тотально! базально-клиинно! гiперактивностi. Ядра б№шо! частини клiтин були збiльшенi в розмiрах, частiше округло-овально! чи витягнуто! форми. Ядерно-цитоплазматичне вщношення було помiрно зсунуте в бiк ядра. В поодиноких клiтинах можна було побачити
зменшеш округл ядра. Бiльшiсть гiперплазованих базальних та парабазальних клiтин були гшерхромними, але зустрiчалися поодинок1 нормо- й гшохромш.
Рис. Експресiя тканинних маркерiв бiологiчних властивостей тканин шийки матки при дисплазiя рiзного ступеня вираженосп на фонi ВПЛ-шфекци. 1ГХ МАТ до Кь67, р53 та
р16МК4А. х150.
При iмуногiстохiмiчному забарвленнi бюптапв шийки матки ввд пацieнток з Ц1Н II характерним було зростання числа Кi-67 - позитивних ядер у рiзних шарах епiтелiю, при цьому значна частина клiтин, що мiстили Кi-67-позитивнi ядра, локалiзувалася в центральних дiлянках покривного епiтелiю. При Ц1Н II площа та штенсивнють iмунозабарвлення р16ЮК4А збiльшувалася, в цш групi ми ввдзначали переважно цитоплазматичне забарвлення в майже усiх кттинах парабазального та базального шарiв.
У вах випадках тяжко! дисплазii (ЦШ III) вiдзначено порушення стратифiкацii й вертикально! ашзоморфносп на значнiй частиш епiтелiю завдяки порушенню дозрiвання та диференцшвання клiтин. Майже весь епiтелiальний пласт був представлений ввдносно мономорфними, щшьно розташованими клiтинами округло-овально! й витягнуто! форми, за виключенням дешлькох поверхневих шарiв iз зрiлих клтин, як1 зберегли нормальну побудову. Ядра бшьшо! частини клiтин мали округлу або витягнуту форму, зустрiчалася невелика шльшсть трикутних ядер. Бiльшiсть з них були гшерхромними, з вщносно рiвномiрним розташуванням хроматину, але зус^чалися нормо- i гiпохромнi з тонкодисперсним хроматином. В деяких ядрах можна було побачити одне чи два ядерця. Ядерно-цитоплазматичне спiввiдношення помiтно здвигалося в бж ядра.
При ЦЩ III к1льк1сть клiтин з ядрами, що позитивно реагували на Кь67, коливалася вiд 50 до 80-90%, при цьому позитивно реагуючi клиини виявлялися переважно у зовнiшнiх шарах ештелш. По мiрi зростання неопластичних процесiв в епiтелii шийки матки ввд ЦIН I до ЦШ III зб№шувалася експрес1я продуктiв гену р53 i позитивне забарвлення в ядрах клтган з ознаками атипп виявлялося в усiх епiтелiальних шарах При ЦЩ III спостер^али найбшьш суттеву iнтенсивнiсть iмунореакцii з р16ЮК4А. У бiльшостi випадк1в переважала штенсивна реакцiя з одночасним фарбуванням ядер i цитоплазми (так звана змшана
реакщя) в клиинах ycix шарiв ештелш.
При порiвняннi особливостей eKcnpecii' MapKepiB Ki-67, р53 та p16INK4A в гомолопчних структурах в бiльшостi випадшв ввдзначено 36ir резyльтaтiв iмyногiстохiмiчних реакцш, тобто пряму зaлежнiсть iнтенсивностi реакцш. При цьому в нормальному ештелп експресiя Ki-67 завжди спостерiгaлaся в парабазальному шaрi, у той же час експреая p16INK4A не визначалася.
Висновки
Визначення експресii p16^4A дозволяе виявляти дiлянки, пiдозрiлi на диспластичш чи неоплaстичнi змiни у вiзyaльно не змiненомy ештелп, допомагають вiдрiзняти диспластично змiненi клiтини вiд дистрофiчних i aтрофiчних та визначати пухлин з вираженими злояк1сними i швазивними властивостями. За допомогою iмyногiстохiмiчноi реакцп з Ki-67 та р53 можна характеризувати вирaзнiсть пролiферaцii клiтин епiтелiaльного шару й адекватно клaсифiкyвaти стади диспластичного процесу.
Список лтератури
1. Дорохова О.В. Експре^ р16INK4A, Ki-67 та p53 як показник онкогенно! трaнсформaцii та ймовiрностi прогресii цервi кальних iнтрaепiтелiaльних неоплaзiй. Морфологiя. 2007; 1 (1): 45-55.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Паппилломавирусная инфекция. М.: Мед. Книга, 2002. 32 с.
3. Крупкова Е.1. Клшжо-патогенетичне обгрунтування комплексно1' терапп ендоцервiкозiв, ускладнених пaпiломaвiрyсною iнфекцiею: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.01. К., 2004. 22 с.
4. Методология организации скрининга рака шейки матки: Пособие для врачей. Москва , 2004. 32 с.
5. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки:В помощь практикующему врачу. Изд.2-е, испр.и доп. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2008:7-11,42-124.
6. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н. и др. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки. Гинекология. 2000; 1(2): 4-8.
7. Holladay E.B., Logan S., Arnold J. et al. A comparison of the clinical utility of p16(INK4a) immunolocalization with the presence of human papillomavirus by hybrid capture 2 for the detection of cervical dysplasia/neoplasia. Cancer. 2006;108 (6): 451-461.
8. Vinokurova S., Wentzensen N., Einenkel J. et al. Clonal history of papillomavirus-induced dysplasia in the female lower genital tract. J. Natl. Cancer. Inst. 2005; 97(24): 1816-1821.
9. Bekkers R.L., van der Avoort I.A.,. Melchers W.J et al. Down regulation of estrogen receptor expression is an early event in human papillomavirus infected cervical dysplasia. Eur.J. Gynaecol. Oncol. 2005;. 26(4): 376-382.
10. Galmiche I. The expression of p16 is not correlated with HPV status in CINI.Histopathology. 2006; 48: 764-765.
11. Yildiz I.Z., Usubutun A., Firat P. et al. Efficiency of immunohistochemical p16 expression and HPV typing in cervical squamous intraepithelial lesion grading and review of the p16 literature. Pathol. Res. Pract. 2007: 203(6): 445-449.
12. Nair H.B., Luthra R., Kirma N. et al. Induction of aromatase expression in cervical carcinomas: effects of endogenous estrogen on cervical cancer cell proliferation. Cancer Res. 2005;65(23): 11164-73.
13. Kalof N.A., Evants M.F., Simmons-Arnold L., Beatty B.G. p16^4a Immunoexpression and HPV in Situ Hybridizition Signal Patterns. Am.J. Surg. Pathol. 2005;29: 674-679.
References
1. Dorokhova OV. Експре^ р16ШК4А, Ki-67 and p53 as display of oncogenous
transformation of the dentistry of the progress of the church of the cervical intraepitelial neoplasms. Morphology. 2007; 1 (1): 45-55.
2. Bashmakova MA, Savicheva AM. Papillomavirus infection. M .: Honey. The book, 2002. 32 pp.
3. Крупкова E.I. Клшжо-патогенетичне обгрунтування комплексно!' терапп ендоцервiкозiв, ускладнених пaпiломaвiрyсною iнфекцiею: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.01. К., 2004. 22 с.
4. Methodology of screening for cervical cancer: A Manual for Physicians. Moscow, 2004. 32 p.
5. Rogovskaya SI. Papillomavirus infection in women and cervical pathology: To help a practicing doctor. M.: GEOTAR-Media, 2008: 7-11,42-124.
6. Kulakov VI, Apolikhina IA, Prilepskaya VN et al. Modern approaches to the diagnosis of papillomavirus infection of genitalia in women and their significance for screening of cervical cancer. Gynecology. 2000; 1 (2): 4-8.
7. Holladay EB, Logan S, Arnold J et al. A comparison of the clinical utility of p16(INK4a) immunolocalization with the presence of human papillomavirus by hybrid capture 2 for the detection of cervical dysplasia/neoplasia. Cancer. 2006;108 (6): 451-461.
8. Vinokurova S, Wentzensen N, Einenkel J et al. Clonal history of papillomavirus-induced dysplasia in the female lower genital tract. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(24): 1816-1821.
9. Bekkers RL, van der Avoort IA, Melchers WJ et al. Down regulation of estrogen receptor expression is an early event in human papillomavirus infected cervical dysplasia. Eur J Gynaecol Oncol. 2005;. 26(4): 376-382.
10. Galmiche I. The expression of p16 is not correlated with HPV status in CINI. Histopathology. 2006; 48: 764-765.
11. Yildiz IZ, Usubutun A, Firat P et al. Efficiency of immunohistochemical p16 expression and HPV typing in cervical squamous intraepithelial lesion grading and review of the p16 literature. Pathol. Res. Pract. 2007: 203(6): 445-449.
12. Nair HB, Luthra R, Kirma N. et al. Induction of aromatase expression in cervical carcinomas: effects of endogenous estrogen on cervical cancer cell proliferation. Cancer Res. 2005;65(23): 11164-73.
13. Kalof NA, Evants MF, Simmons-Arnold L., Beatty B.G. p16^4a Immunoexpression and HPV in Situ Hybridizition Signal Patterns. Am.J. Surg. Pathol. 2005; 29: 674-679.
Работа поступила в редакцию 08.08.2017 года.
Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования
УДК 618.145-089.87-06:618.14-006.6
А. И. Рыбин, В. В. Музыка
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РАКА ТЕЛА МАТКИ ПОСЛЕ ГИСТЕРОРЕЗЕКТОСКОПИЧЕСКОЙ АБЛЯЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ
Одесский национальный медицинский университет
Summary. Rybin A. I., Muzyika V. V. CLINICAL CASES OF ENOMETRIAL CANCER AFTER HYSTEROREZECTOSCOPIC ENOMETRIAL ABLATION. - Odessa National Medical University, e-mail: andriv.rybin@gmail.com. The article presents clinical cases of endometrial cancer in patients after hysteroscopic resection of the uterine mucosa. Clinical and anamnestic characteristics and long-term results of treatment of such patients are described in detail. The authors express the opinion that the effectiveness of ablation / resection of the
© А. И. Рыбин, В. В. Музыка
