CC BY
27
I
Лкарю, що практикуе
To General Practitioner
Травма
УДК 616.71-006-059+577.1:615.03 DOI: 10.22141/1608-1706.2.18.2017.102571
Проценко В.В.1, Туз С.В.2
1ДУ «1нститут травматологи та ортопедИ НАМН Укра1ни», м. Кит, Укра'на
21нститут експериментально!патологИ онкологи iрадюбюлогИiM. Р.С. Кавецького НАН Укра!ни, м. Кит, Украна
Результати мошторингу бюх1м1чних маркер1в кюткового метабол1зму у хворих ¡з пухлинами к1сток пicля ендопротезування та лкування
бicфоcфонатами
Резюме. В стат пов'домляеться про монторинг бюх'тчних маркер'в кюткового метаболзму псля за-стосування препарату групи бюфосфонатв при комбнованому лкуванн хворих i3 пухлинами кюток. Пор'внюються двi групи хворих: група практично здорових пацентв i група хворих i3 доброяксними та злояксними пухлинами ксток, яким виконано ендопротезування та лкування бсфосфонатами. В результат досл'дження маркер'в ксткового метабол'аму (Ca2+, TRAP-5b, ендостатин) у хворих iз пухлинами ксток встановлено, що нормал/'зац/'я вмсту Ca2+ в кровь а також нтенсивне зниження активност TRAP-5b та концентрацИ ендостатину свiдчать про довгострокову активацю остеобласт i прискорену мнерал'аацю ксткового матриксу.
Ключовi слова: бюх'тчн'! маркери ксткового метаболзму; бсфосфонати; пухлини ксток
Вступ
У структурi онкозахворюваност населення Укра!-ни питома вага первинних злояисних пухлин исток становить 1,5 % [4]. Злояисш пухлини исток спосте-ртаються у будь-якому вщ, але найчастше у П—ГУ де-сятирiччях життя, у бтьш старшому вщ переважають вторинш метастатичнi ураження, що спостерiгаються у 4—6 разiв частiше [11]. Пухлини локатзуються в будь-якому вщдш скелета людини, але переважно в довгих трубчастих истках i истках таза [3, 11].
Хiрургiчне л^вання первинних злоякiсних i мета-статичних пухлин исток у 90 % випадив передбачае проведення ендопротезування [2, 10, 15].
Позитивною стороною ендопротезування е одно-часне видалення пухлини истки i ранне вiдновлення опороздатност та функци оперовано! кiнцiвки [10], але у певно! кiлькостi хворих тсля ендопротезування виникае ускладнення у виглядi асептично! нестабшь-ностi шжки ендопротеза, а також рецидивування та метастазування пухлин. При метастатичних пухли-
нах исток зазвичай спостертаеться лiзис истки, що призводить до патолопчних переломiв. З метою профилактики ускладнень та лiкування метастатичного ураження исток застосовуються препарати групи 6ic-фоcфонатiв [6, 13].
Важливу роль у визначенш резорбци истково! тка-нини мають пухлиннi маркери. Bone TRAP-5b — iзо-форма тартрат-резистентно! кисло! фосфатази — фермент, який видiляeтьcя остеокластами в процеci резорбци кicтки [12, 16].
Збiльшення вмюту Bone TRAP-5b у кровi при роз-витку метаcтазiв у истковш тканинi можна виявити за 2—6 мюящв до !х пiдтвердження за допомогою радю-iзотопних технологiй дiагноcтики [8, 17].
За Bone TRAP-5b вдаеться об'ективно оцiнити ефект протипухлинно! терапи метаcтазiв у кicтках при призначенш бicфоcфонатiв, коли знижуеться концен-трацiя цього маркера в кровi [12]. При неефективноcтi терапи вщзначають збiльшення вмicту Bone TRAP-5b у кровi [7].
© «Травма», 2017 © Trauma, 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Проценко Володимир Вiкторович, доктор медичних наук, провщний науковий спiвробiтник, ДУ «1нститут травматологй' та ортопедй' НАМН Укра'ни», вул. Бульварно-Кудрявська, 27, м. Ки'в, 01601, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: V. Protsenko, MD, PhD, Leading Research Fellow, State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics NAMS of Ukraine", Bulvarno-Kudriavska st., 27, Kyiv, 01601, Ukraine; e-mail: [email protected]
Ендостатин — C-термiнальний фрагмент кола-гену типу XVIII, що мае вагу 20 kDa, пригшчуе picT i мiгpацiю ендотелiальних клгтин (ECs) i здатний стри-мувати анпогенез. Ендостатин вважають iдеальним пухлинним маркером. Сеpеднi концентрац!! ендоста-тину в зразках сироватки кров!, отриманих в!д здоро-вих доноpiв, дещо ваpiюютьcя, але становлять близько 20 нг/мл [14].
В оpганiзмi здорово! людини мicтитьcя 1—2 кг каль-цiю, з них 98 % — у cкладi истково! тканини. Лише 0,5 % загального кальцш кicтки вiльно обмiнюетьcя з кальщем позаклгтинно! piдини. Поcтiйна змiна кальцш пов'язана з Ph плазми кpовi, станом кишечника та нирок i контролюеться мiнiмум трьома гормонами. В!домо, що при патологiчних станах не сл!д брати за основу piвень загального кальцiю кpовi, що складаеть-ся з 3 фракцш: 40 % його пов'язано з бшками, 10 % — надюшзоваш iони та половина — Ca2+. Тiльки Ca2+ е поcтiйною величиною i змiнюетьcя при захворюваннях ыстково! тканини [5]. Порушення гомеостазу кальцш спостертаеться при злоякicних пухлинах практично будь-яко! локал!зац!!, переважно у фоpмi гшеркаль-щеми, тае! чи шшо! мipи виpаженоcтi та здебiльшого з'являються при показниках кальцiю вище 3 ммоль/л.
У дашй cтаттi ми наводимо результати мониторингу бiохiмiчних маpкеpiв к1сткового метаболiзму у хворих iз пухлинами кусток пicля ендопротезування та лшу-вання бicфоcфонатами.
Матер1али та методи
У вщдшенш ортопед!! Ки!всько! мicько! клШч-но! лiкapнi № 12 проведено комбшоване (ендопротезування та бюфосфонати) лiкувaння 92 хворих !з доброяысними та злояысними пухлинами стегно-во! ыстки. Доброякюш пухлини зустр!чалися у 31 (33,7 %) хворого, злояысш (в тому числ! метастатич-ш — 33) пухлини — у 61 (66,3 %) хворого. Чоловтв було 42 (45,7 %), жшок — 50 (54,3 %). Середнш вш хворих становив 52,1 ± 1,2 року.
Ендопротезування кульшового суглоба при добро-яысних i злояисних пухлинах проксимального в!ддту стегново! истки виконано 68 пащентам, ендопротезування колшного суглоба при пухлинах дистального вщдшу стегново! кустки — 24 пащентам.
При ендопротезуванш використовували ендопроте-зи кульшового суглоба (V. Link, «1нмед», ZMR, Vagner, Kent Hip) та колшного суглоба (V. Link, Sryker, «1нмед»).
У передоперацшному та шсляоперацшному перюд! у пащентав застосовували препарат !з групи бюфосфо-напв для симультанно! остеоштеграц!! ендопротезу та превентивно! терап!! рецидивування та метастазування пухлин.
Препарат групи бюфосфонапв (меб!фон) використовували внутршньовенно краплинно у доз! 300 мг (1 ампула) у 180 мл !зотошчного (0,9%) розчину натрш хлориду 1 раз на добу. Розчин уводили протягом 40 хвилин. Курс лшування — 5 даб. Курсова доза стано-вила 1,5 г. Кльысть куршв — в!д 3 до 5. 1нтервал м!ж курсами — 3 тижн!
До контрольно! групи увшшло 75 пaцiентiв з шдозрою на пухлини исток, яким не виконувалося ендопротезування та лiкувaння бюфософонатами.
Контроль за ефективнicтю терапи препаратом групи бюфофонатав проводили на пiдcтaвi доcлiдження бюх!м!чних мapкеpiв исткового метaболiзму. Шсля застосування препарату визначали показники тартрат-резистентно! кисло! фосфатази в зразках плазми або сироватки кров!, ендостатину та юшзованого кaльцiю в кров!.
Для кшьысного визначення активно! !зоформи 5b тартрат-резистентно! кисло! фосфатази (TRAP-5b) у зразках плазми або сироватки кров! застосовували метод !муноферментного анал!зу за допомогою набору Bone TRAP® Assay. Довжина хвил! вим!рюван-ня — 405 нм. Д!апазон вим!рювання — 0,5—10 Е/л. Чутливють — 0,5 Е/л. Верхня межа норми TRAP-5b для ж1нок: вшом до 45 роыв — 1,1—3,9 од/мл, 45—55 роив — 1,1—4,2 од/мл, у перюд менопаузи — 1,4— 4,2 од/мл. Для чоловшв верхня межа норми становить 1,5—4,7 од/мл.
Для кшьысного визначення людського ендостатину в зразках супернатанпв клгтинних культур, сироватки, плазми кров! та слини застосовували метод !муноферментного анал!зу за допомогою набору Human Endostatin Quantikine ELISA Kit. Д!апазон ви-м!рювання — 0,063—10 нг/мл. Аналгтична чутливють — 0,063 нг/мл. Середш концентрац!! ендостатину в зразках сироватки кров!, отриманих в!д здорових донор!в, дещо варшються i становлять 10—50 нг/мл.
Для визначення р!вня кальцш використовувався клшчний анал!затор (E-lite 5, High Technology Inc, США).
Для визначення концентрац!! загального кальцш застосовувався метод колориметр!! з О-крезолфтале!-ном. Референтш значення для дорослих — 2,15— 2,55 ммоль/л.
При визначенш р!вня юшзованого кальцш застосовувався метод вим!рювання юнселективними елек-тродами. Референтш значення для дорослих — 1,13— 1,32 ммоль/л.
Шсля ендопротезування та застосування препарату групи бюфосфонатав хвор! продовжували л!кування в онколопчних установах !з застосуванням х!мютерап!!, гормонотерап!!, !мунотерап!!.
Результати
П!д час досл!дження бюх1м!чних маркер!в ыстково-го метабол!зму (Ca2+, TRAP-5b, ендостатину) у 75 паць енпв контрольно! групи з шдозрою на пухлини исток отримаш результати, що вщображеш в табл. 1.
Середш (за групами) р!вш TRAP-5b зб!льшувалися з вшом: в!д 1,21 ± 0,19 од/л (для жшок вшом 21—35 роыв) до 3,86 ± 0,23 од/л (у жшок старше 56 роыв). Зг!дно з наведеними даними, у жшок контрольно! групи ос-теол!зис починае актив!зуватися вже шсля 30 роыв.
Дискримшацшш р!вш, тобто верхш меж! норми, TRAP-5b у жшок-донор!в, розраховаш за цими даними для вшових груп до 35 роив, в!д 36 до 55 роыв i стар-
ше 56 рокiв, становили вiдповiдно 1,82, 3,39 i 4,56 од/л. Цими величинами керувалися при подальшому аналiзi результатiв.
Вмiст юшзованого кальцiю Са2+ (ммоль/л) у перюд до та пiсля операци i в процесi лiкування мебiфоном визначали у 20 хворих з 4 нозолопчними формами до-броякiсних пухлин стегново! кустки (табл. 2).
Для хворих iз доброякiсними пухлинами дина-мiка рiвня Са2+ пiсля операци мала такий вигляд: 1-ша доба — вiрогiдне збiльшення рiвня Са2+ (1,65 ± ± 0,08 ммоль/л) порiвняно з концентрацieю Са2+ у до-
операцiйному перiодi (Р < 0,05); 10-та доба — рiзке зменшення концентраций Са2+ до 1,04 ± 0,06 ммоль/л — вiрогiдне порiвняно з показником 1-! доби (Р < 0,01); 30-та доба — нормалiзацiя концентрац!! Са2+.
Вмют iонiзованого кальцiю визначено також у 26 хворих з 8 нозолопчними формами злояисних пухлин стегново! истки в перюд до та тсля операци i в процеш лшування препаратом групи бiсфосфонатiв (табл. 3).
Для хворих зi злояисними пухлинами порiвняно з хворими iз доброяисними пухлинами характерна тд-вищена концентращя Са2+ (Р < 0,05). Динамша концен-
Таблиця 1. Залежнсть вд в'1ку i стат б'юх'/м'чних показниюв кров1 у пац1ент1в контрольноI групи
Вдовий перюд, вш, роки, стать Ктьюсть пацieнтiв Са2+, ммоль/л TRAP-5b, од/л Ендостатин, нг/мл
Зртий, I перюд: — 22-35,чоловки — 21-35, жЫки 12 11 1,22 ± 0,05 1,18 ± 0,06 0,89 ± 0,08 1,21 ± 0,19 19,7 ± 1,3 23,1 ± 1,2
Зртий, II перюд: — 36-60,чоловки — 36-55, жЫки 14 13 1,23 ± 0,06 1,21 ± 0,05 1,07 ± 0,15 2,72 ± 0,19 20,9 ± 1,2 24,8 ± 1,1
Похилий: — 61-74, чоловки — 56-74, жЫки 13 12 1.19 ± 0,06 1.20 ± 0,05 2,54 ± 0,22 3,86 ± 0,23 23,4 ± 1,2 24,2 ± 1,3
М ± т: — чоловки — жiнки 39 36 1,21 ± 0,06 1,20 ± 0,05 1,50 ± 0,15 2,45 ± 0,19 21,33 ± 1,2 24,03 ± 1,2
Таблиця 2. Динамика р1вня Са2+ (ммоль/л) у хворих ¡'з доброяюсними пухлинами до та тсля ендопротезування I в процес! л!кування препаратом групи б^фосфона^в
Пухлини До операцП Пiсляоперацiйний перiод, доба
1-ша 10-та 30-та
Аневризмальна кiсткова кюта (п = 5) 1,24 ± 0,08 1,62 ± 0,07 1,02 ± 0,05 1,20 ± 0,06
Гiгантоклiтинна пухлина (п = 9) 1,32 ± 0,07 1,75 ± 0,09 1,09 ± 0,06 1,18 ± 0,05
Хондробластома (п = 3) 1,25 ± 0,08 1,69 ± 0,09 1,04 ± 0,07 1,15 ± 0,06
Остеобластома (п = 3) 1,28 ± 0,07 1,54 ± 0,08 0,99 ± 0,07 1,17 ± 0,06
М ± т 1,27 ± 0,07 1,65 ± 0,08 1,04 ± 0,06 1,18 ± 0,06
Таблиця 3. Динамика р1вня Са2+ (ммоль/л) у хворих з/' злояксними пухлинами юстки до та тсля ендопротезування i в процес л!кування препаратом групи б^фосфона^в
Пухлини До операцГ| Пюляоперацшний перiод, доба
1-ша 10-та 30-та
Остеогенна саркома (п = 4) 1,40 ± 0,06 1,49 ± 0,07 0,94 ± 0,05 1,14 ± 0,05
Параостальна остеосаркома (п = 4) 1,36 ± 0,05 1,47 ± 0,06 0,98 ± 0,05 1,08 ± 0,04
Фiбросаркома (п = 3) 1,39 ± 0,06 1,52 ± 0,07 0,90 ± 0,05 1,13 ± 0,05
Злоякюна гiгантоклiтинна пухлина юстки (п = 2) 1,44 ± 0,06 1,60 ± 0,06 0,93 ± 0,04 1,05 ± 0,04
Хондросаркома(п = 4) 1,39 ± 0,05 1,49 ± 0,05 0,97 ± 0,05 1,16 ± 0,04
Перюстальна остеосаркома (п = 4) 1,54 ± 0,07 1,65 ± 0,06 0,95 ± 0,05 1,15 ± 0,04
Саркома Ю'шга (п= 3) 1,47 ± 0,06 1,63 ± 0,06 0,89 ± 0,04 1,11 ± 0,05
Злоякiсна лiмфома кютки (п = 2) 1,52 ± 0,06 1,72 ± 0,07 0,93 ± 0,04 1,09 ± 0,04
М ± т 1,44 ± 0,06 1,57 ± 0,06 0,94 ± 0,05 1,11 ± 0,04
траци Са2+ у хворих тсля операци характеризуеться так: 1-ша доба — незначне невiрогiдне збтьшення показ-ника (Р > 0,05) порiвняно з вмiстом до операци (1,44 ± ± 0,06 ммоль/л та 1,57 ± 0,06 ммоль/л вiдповiдно); 10-та доба — рiзке зменшення концентраци Са2+ до 0,94 ± 0,05 ммоль/л вiрогiдне порiвняно з концентра-цiею в 1-шу добу (Р < 0,01); 30-та доба — в цiлому вiро-гiдна тенденцiя до нормалiзацii показниив (Р < 0,05).
У перюд до та пiсля операци i в процесi лiкування препаратом групи бюфосфонапв також визначено вмiст юшзованого кальщю у 14 жiнок, хворих на рак грудно! залози з метастатичним ураженням исток (табл. 4).
Порiвняно з показниками пащенпв контрольно! групи концентращя Са2+ у жшок, хворих на рак
грудно! залози з метастатичним ураженням исток, вища, але рiзниця не е вiрогiдною (Р > 0,05). Через 1 добу шсля видалення пухлини та ендопротезування суглоба вщзначаеться невiрогiдне збшь-шення концентраци Са2+ (Р > 0,01). На 10-ту добу вiдмiчаеться вiрогiдне зниження показника в 1-му зршому ввд (Р < 0,05) та невiрогiдне — у 2-му зрь лому та похилому ввд. На 30-ту добу спостерна-еться нормалiзацiя показниив у хворих усiх вшо-вих груп.
У перюд до i тсля операщ! та в процеш лшуван-ня препаратом групи бюфосфонатав визначено вмют TRAP-5b у 20 хворих iз 4 нозологiчними формами до-брояисних пухлин стегново! истки (табл. 5).
Таблиця 4. Динамка р1вня Са2+ (ммоль/л) у жнок, хворих на рак грудно! залози з метастатичним ураженням юсток, до та тсля ендопротезування i в процес! л!кування препаратом групи
б^фосфоналв
XBOpi, BiK, роки До операцП Пюляоперацмний перюд, доба
1-ша 10-та 30-та
1-й зрлий BiK
28 1,27 1,39 1,06 1,27
30 1,32 1,48 1,16 1,28
31 1,35 1,39 1,07 1,27
33 1,33 1,49 1,16 1,25
M ± m 1,32 ± 0,05 1,28 ± 0,06 1,1 ± 0,06 1,27 ± 0,05
2-й зрлий BiK
41 1,34 1,39 1,29 1,28
47 1,35 1,40 1,28 1,27
51 1,36 1,49 1,28 1,27
52 1,34 1,48 1,26 1,27
54 1,32 1,49 1,27 1,28
M ± m 1,34 ± 0,06 1,45 ± 0,07 1,28 ± 0,05 1,27 ± 0,05
Похилий BiK
59 1,33 1,50 1,28 1,29
63 1,35 1,48 1,27 1,28
65 1,35 1,42 1,29 1,28
71 1,34 1,48 1,29 1,30
74 1,36 1,41 1,30 1,29
M ± m 1,35 ± 0,07 1,46 ± 0,07 1,29 ± 0,06 1,29 ± 0,06
Пухлини До операцП Пюляоперацшний перюд, доба
1-ша 10-та 30-та
Аневризмальна юсткова юста (n = 5) 2,93 ± 0,18 2,51 ± 0,19 2,34 ± 0,17 2,12 ± 0,19
Пгантокл^инна пухлина (n = 9) 3,27 ± 0,19 2,67 ± 0,18 2,49 ± 0,17 2,23 ± 0,18
Хондробластома (n = 3) 3,03 ± 0,17 2,73 ± 0,19 2,43 ± 0,18 2,09 ± 0,19
Остеобластома (n = 3) 3,12 ± 0,18 2,53 ± 0,17 2,37 ± 0,19 2,29 ± 0,18
М ± m 3,09 ± 0,18 2,61 ± 0,18 2,41 ± 0,17 2,18 ± 0,18
Таблиця 5. Динам/'ка концентраци ТЯАР-БЬ (од/л) у хворих ¡'з доброяюсними пухлинами до та тсля ендопротезування i в процес л!кування препаратом групи б^фосфоналв
Концентрaцiя TRAP-5b у хворих з доброяшсними пухлинами практично не вiдрiзняеться вiд вщповщ-ного показника оаб контрольно! групи. На 1-шу добу пiсля ендопротезування концентрaцiя ТКАР-5Ь вiрогiдно знижуеться лише у хворих з пгантокль тинною пухлиною та остеобластомою (Р < 0,05). На 10-ту добу зменшення концентраций ТКАР-5Ь про-довжуеться та стае вiрогiдним з аневризмальною кiстковою кiстою та хондробластомою (Р < 0,01). На 30-ту добу зниження концентраций продовжуеться.
До операцп та в шсляоперацшному перiодi ви-значено вмiст ТКАР-5Ь у 26 хворих з 8 нозолопч-
ними формами злоякiсних пухлин стегново! кiстки (табл. 6).
Концентрaцiя TRAP-5b у хворих зi злояисними пухлинами вiрогiдно вища за вiдповiдну в ошб контрольно! групи (Р < 0,05). Видалення злояисного новоутво-рення та ендопротезування суглоба викликае вiрогiдне зменшення концентраций TRAP-5b, що спостерпаеться в 1-шу, 10-ту та 3-ту добу (Р < 0,01).
До операцп та в шсляоперацшному перiодi ви-значено вмiст ТКАР-5Ь у 14 жiнок, хворих на рак грудно! залози з метастатичним ураженням шсток (табл. 7).
Таблиця 6. Динамика вмсту ТЯАР-5Ь (од/л) у хворих з/' злояксними пухлинами до та псля ендопротезування i л!кування препаратом групи б^фосфоналв
Пухлини До операцП П1сляоперац1йний перюд, доба
1-ша 10-та 30-та
Остеогенна саркома (п = 4) 3,39 ± 0,16 3,08 ± 0,15 2,65 ± 0,14 2,40 ± 0,14
Параостальна остеосаркома (п = 4) 3,35 ± 0,17 3,13 ± 0,16 2,75 ± 0,14 2,50 ± 0,15
Фiбросаркома (п = 3) 3,41 ± 0,15 3,03 ± 0,14 2,63 ± 0,15 2,25 ± 0,14
Остеобластокластома з мал^ызащею (п = 2) 3,65 ± 0,16 3,25 ± 0,15 2,75 ± 0,14 2,19 ± 0,15
Хондросаркома(п = 4) 3,54 ± 0,15 3,05 ± 0,14 2,85 ± 0,14 2,430,15
Перюстальна остеосаркома (п = 4) 3,72 ± 0,14 3,35 ± 0,13 2,90 ± 0,13 2,54 ± 0,13
Саркома Ю'шга (п = 3) 4,01 ± 0,16 3,59 ± 0,16 2,87 ± 0,15 2,48 ± 0,13
Злояюсна лiмфома кiстки (п = 2) 3,85 ± 0,14 3,45 ± 0,16 2,95 ± 0,13 2,49 ± 0,14
М ± т 3,62 ± 0,15 3,24 ± 0,14 2,79 ± 0,14 2,41 ± 0,14
Хвор1, в1к, роки До операцП Пюляоперацмний перюд, доба
1-ша 10-та 30-та
1-й зрлий вк
28 4,6 2,5 2,7 2,8
30 4,5 2,3 2,4 2,6
31 4,9 2,7 2,4 2,8
33 5,1 2,9 2,8 2,9
М ± т 4,78 ± 0,90 2,65 ± 1,05 2,58 ± 0,82 2,78 ± 0,11
2-й зрлий вк
41 6,3 4,1 4,0 4,3
47 6,5 3,9 3,8 4,2
51 6,2 4,2 3,9 4,3
52 7,1 4,4 4,3 4,5
54 6,9 4,5 4,2 4,6
М ± т 6,63 ± 1,05 4,22 ± 0,30 4,04 ± 0,25 4,34 ± 0,18
Похилий в1к
59 7,4 4,9 5,0 5,2
63 7,9 5,2 5,1 5,3
65 7,3 5,0 5,2 5,3
71 7,8 5,1 4,9 5,4
74 7,6 5,3 5,4 5,5
М ± т 7,60 ± 1,11 5,10 ± 0,29 5,12 ± 0,18 5,34 ± 0,15
Таблиця 7. Динамика вмсту ТЯАР-5Ь (од/л) у ж1нок, хворих на рак грудноI залози з метастатичним ураженням юсток, до та тсля ендопротезування i л!кування препаратом групи б^фосфоналв
Концентрaцiя TRAP-5b у жшок з метастатични-ми пухлинами стегново! кiстки виявилась залежною вiд вшу в усьому вшовому дiапазонi та вiрогiдно пе-ревищувала концентрацiю у жшок контрольно! гру-пи вщповщних вiкових перiодiв. На 1-шу та 10-ту добу пiсляоперацiйного перiоду вщзначаеться вь рогiдне зниження концентрацi! ТКАР-5Ь (Р < 0,05 та Р < 0,01 вщповщно). На 30-ту добу концентрацiя TRAP-5b практично не вiдрiзнялась вiд вiдповiдно! на 10-ту добу.
У перюд до та шсля операци визначено вмiст ен-достатину у 20 хворих з 4 нозолопчними формами доброякiсних пухлин стегново! кiстки (табл. 8).
До операци концентрацiя ендостатину вiрогiдно перевищувала вiдповiдний показник у осiб контрольно! групи лише у хворих iз пгантоклггинною пухлиною (Р < 0,01). Хiрургiчне видалення пухли-ни та ендопротезування забезпечувало зменшення концентраци ендостатину та нормалiзацiю показ-ника на 30-ту добу шсляоперацшного перюду.
Вмiст ендостатину визначено у 26 хворих з 8 нозолопчними формами злояисних пухлин стегново! истки до та шсля операци i лшування препаратом групи бiсфосфонатiв (табл. 9).
До лшування концентрацiя ендостатину у хворих зi злояисними пухлинами стегново! кiстки вь ропдно перевищувала вiдповiдний показник у ошб контрольно! групи (Р < 0,001). На 1-шу добу шсляоперацшного перюду в ушх спостереженнях вщзна-
чалось зменшення концентрацi! ендостатину, яке продовжувалося на 10-ту та 30-ту добу. На 30-ту добу концентрашя ендостатину практично зрiвня-лася з вщповщною в оаб контрольно! групи.
Вмют ендостатину визначено у 14 жшок, хворих на рак грудно! залози з метастатичним ураженням исток, у перюд до та шсля операци (табл. 10).
До лшування концентрашя ендостатину у жь нок, хворих на рак грудно! залози з метастатичним ураженням исток, вiрогiдно перевищувала аналопчний показник у жшок контрольно! групи (Р < 0,001). На 1-шу добу шсляоперацшного перюду вщзначено рiзке вiрогiдне зменшення концентраций ендостатину, що зберталось на 10-ту та 30-ту добу шсляоперацшного перюду (Р < 0,001).
У результат проведеного лшування 92 пашенпв з пухлинами исток ускладнення у виглядi асептично! нестабiльностi нiжки ендопротеза спостер^алося у 5 (5,4 %) хворих, рецидиви пухлин виявлеш у 8 (8,7 %) пашенпв, метастази — у 15 (16,3 %) пашенпв. По-казники трирiчно! виживаносп хворих на злояисш пухлини исток становили 43,56 ± 9,94 %. Показники трирiчно! безрецидивно! виживаностi хворих на злояисш новоутворення исток — 23,70 ± 6,38 %.
У 92 хворих iз доброяисними, злоякiсними та метастатичними пухлинами стегново! истки та у 75 оаб контрольно! групи визначеш iнформативнi показники бiохiмiчних маркерiв кiсткового метаболiз-му (ендостатин, Са2+, TRAP-5b).
Таблиця 8. Динамика вмсту ендостатину (нг/мл) у хворих Iз доброяюсними пухлинами юстки до та шсля ендопротезування I л!кування препаратом групи б^фосфона^в
Пухлини До операцП Пюляоперац1йний пер1од, доба
1-ша 10-та 30-та
Аневризмальна юсткова юста (п = 5) 27,4 ± 1,09 25,4 ± 1,05 24,5 ± 1,01 22,2 ± 1,04
Пгантокл^инна пухлина (п = 9) 34,5 ± 1,12 29,3 ± 1,0 27,4 ± 1,05 24,5 ± 1,07
Хондробластома (п = 3) 26,1 ± 1,04 24,8 ± 1,05 22,2 ± 1,05 21,8 ± 1,05
Остеобластома (п = 3) 28,4 ± 1,06 26,5 ± 1,0 23,1 ± 1,03 22,3 ± 1,06
М ± т 29,1 ± 1,08 26,5 ± 1,02 24,3 ± 1,03 22,7 ± 1,05
Таблиця 9. Динамка вм'юу ендостатину (нг/мл) у хворих з/' злояксними пухлинами до та шсля ендопротезування i л!кування препаратом групи б^фосфона^в
Пухлини До операцГ| П1сляоперац1йний пер1од, доба
1-ша 10-та 30-та
Остеогенна саркома (п = 4) 39,4 ± 1,8 31,9 ± 1,7 27,5 ± 1,6 22,0 ± 1,7
Параостальна остеосаркома (п = 4) 56,3 ± 2,1 47,8 ± 1,9 29,1 ± 1,8 24,5 ± 1,6
Фiбросаркома (п = 3) 51,5 ± 2,0 44,4 ± 1,8 36,4 ± 1,6 24,1 ± 1,7
Злоякюна гiгантоклiтинна пухлина кiстки (п = 2) 49,0 ± 1,9 42,5 ± 1,7 33,0 ± 1,8 25,7 ± 1,5
Хондросаркома(п = 4) 46,8 ± 1,8 37,8 ± 1,9 30,1 ± 1,5 24,8 ± 1,4
Перюстальна остеосаркома (п = 4) 59,7 ± 2,4 42,8 ± 1,8 34,7 ± 1,4 29,3 ± 1,6
Саркома Ю'шга (п = 3) 46,9 ± 1,7 40,5 ± 1,8 32,7 ± 1,7 28,1 ± 1,5
Злоякюна лiмфома кiстки (п = 2) 53,6 ± 2,1 43,2 ± 1,9 31,8 ± 1,0 26,7 ± 1,7
М ± т 50,4 ± 1,8 41,4 ± 1,8 31,9 ± 1,5 25,7 ± 1,5
Таблиця 10. Динам'1ка вм'юу ендостатину (нг/мл) у ж1нок, хворих на рак грудноI залози з метастатичним ураженням юсток, до та тсля ендопротезування
Хвор1, в1к, роки До операцП Пюляоперац1йний перюд, доба
1-ша 10-та 30-та
1-й зрший вк
28 63 35 37 40
30 61 31 32 38
31 69 43 39 37
33 75 46 41 39
М ± т 67,0 ± 2,9 38,7 ± 2,1 37,3 ± 2,0 38,5 ± 1,9
2-й зрлий вк
41 56 40 37 41
47 49 38 35 36
51 64 41 31 33
52 71 45 34 37
54 58 39 34 36
М ± т 59,6 ± 2,8 40,6 ± 2,2 34,2 ± 1,9 36,6 ± 2,0
Похилий в1к
59 61 41 37 39
63 57 35 34 39
65 72 33 35 36
71 47 31 33 39
74 66 41 40 40
М ± т 60,6 ± 2,8 36,2 ± 2,1 35,8 ± 2,0 38,6 ± 2,1
Обговорення
Змша мaркерiв кiсткового метaболiзму при за-стосувaннi бiсфосфонaтiв е важливим методом оцшки ефективностi антирезорбтивного лiкувaння при пухлинах кiсток. З урахуванням мaркерiв шст-кового метaболiзму (ендостатин, Са2+, TRAP-5b) можно судити про ризик переломiв кiсток на фонi пухлинного процесу та вiдновлення структури шст-ки. За даними деяких дослщниыв [1], асептична нестaбiльнiсть ендопротеза шсля ендопротезування суглобiв спостерiгaеться в 10—18 % випадыв, рецидиви пухлини — в 10—13 % випадшв. За даними нашого дослщження, асептична нестaбiльнiсть ендопротеза спостерiгaлaсь у 5,4 % випадшв, а рецидиви пухлини — у 8,7 % випадшв, що показало ефектившсть застосування бюфосфонапв при ком-бшованому лiкувaннi пaцiентiв з пухлинами шсток. У лiтерaтурi [9] повiдомляеться, що комбшоване лiкувaння первинних злоякiсних пухлин кiсток дозволило збiльшити рiвень п'ятирiчно! виживaностi хворих з 10 до 60 %. За даними нашого дослщження, показники трирiчноi виживаност хворих на зло-якiснi пухлини шсток становили 43,56 %, але в цю групу увiйшли пащенти з метастатичними пухлинами исток, тому виживашсть хворих дещо нижча вщ лiтерaтурних даних.
Висновки
Таким чином, з урахуванням отриманих нами даних, можно говорити про те, що застосування бюфосфоналв сприяло вщновленню юстково! тканини в мiсцi iмплaн-таци ендопротеза, що привело до зменшення випадюв асептично! нестaбiльностi н1жки ендопротеза, зменшення кiлькостi рецидивiв i метaстaзiв пухлин кiсток, а також виникнення нових метастатичних вогнищ в кiсткaх при солiдних злояисних пухлинах вiсцерaльних оргaнiв.
Анaлiз найбтьш iнформaтивних бiохiмiчних марке-рiв ысткового метaболiзму показав позитивний вплив мебiфону на кiстку, яке полягало в ранньому створенш основи до формування кiсткового регенерату в тсля-операцшному перiодi, що проявлялося нормaлiзaцiею активност TRAP-5b, зниженням концентраций ендостатину, а також тдвищенням вмiсту Са2+.
Конфлiкт iнтересiв. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв при шдготовщ дано! стaттi.
Список л1тератури
1. Амирасланов А.О. Эндопротезирование крупных костей и суставов у онкологических больных: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — М., 2007.
2. Антонов А.К. Хирургическое лечение первичных и вторичных опухолей костей и адаптивная иммунокоррек-
ция / А.К. Антонов //Паллиативная медицина и реабилитация. — 2009. — № 2. — С. 36-39.
3. Зацепин С.Т. Костная патология взрослых: руководство для врачей/ С.Т. Зацепин. — М.: Медицина, 2001. — 640 с.
4. Злоякюш новоутворення шсток та суглобових хря-щiв//Бюл. Нац. канцер-реестру. — № 17. — Рак в УкраШ, 2014-2015. — С. 40-41.
5. Кокиашвили В. С. Нарушение кальциевого обмена и его коррекция у детей с синдромом мальабсорбции: Авто-реф. дис... канд. мед. наук. — М, 2011. — 27с.
6. Костный обмен и его коррекции при местно-распро-страненном раке простаты / П.В. Глыбочко, Ю.Т. Аляев, А.З. Винаров и др. // Андрология и генитальная хирургия. — 2011. — № 2. — С. 82-85.
7. Ожегов А.М. Бисфосфонаты в терапии вторичного остеопороза у детей с острым лимфобластомным лейко-зом/А.М. Ожегов, С.М. Дунаев//Проблеми остеологи. — 2006. — № 4, Додаток. — С. 83-84.
8. Покуль Л.В. Клиническая оценка костной резорбции у больных раком шейки и тела матки после противоопухолевого лечения /Л.В. Покуль, Н.А. Чугунова //Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. 60, № 6. — С. 62-69.
9. Практические рекомендации по лечению первичных злокачественных опухолей костей (остеосаркома, саркома Юинга) / А.А. Феденко, А.Ю. Бохян, В.А. Горбунова и др. //Злокачественные опухоли. — 2016. — № 4. Спецвыпуск 2. — С. 186-199.
10. Проценко В.В. Переваги модульного ендопротезування колшного суглоба у хворих з пухлинами шсток /
B.В. Проценко, Б.С. Дуда // Онкология. — 2015. — Т. 17, № 2. — С. 129-133.
11. Справочник по онкологии [Справочное издание] /
C.А. Шалимов, Ю.А. Гриневич, А.Ф. Возианов и др.; под ред. С.А. Шалимова, Ю.А. Гриневича, Д.В. Мясоедова. — 2-е изд., перераб. и доп. — К.: Здоров'я, 2008. — 576с.
12. Тартрат-резистентная кислая фосфатаза как маркер метастазов в кости у больных раком молочной и предстательной железы / Н.В. Любимова, М.В. Пашков, С.А. Тюляндин и др. // Бюллетень экспериметальной биологии и медицины. — 2004. — Т. 138, № 7. — С. 91-93.
13. Факторы костного обмена, определяющие эффективность зометы у больных диссеминированным раком предстательной железы / Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, В.М. Шелепова и др. // Онкоурология. — 2009. — № 3. — С. 48-52.
14. Эндостатин-плацентарный фактор роста и факторы роста фибробластов первого и второго типа в сыворотке крови больных первичными опухолями костей / И.В. Бабкина, Д.А. Осипов, Ю.Н. Соловьев и др. // Бюллетень экспериметальной биологии и медицины. — 2009. — Т. 148, № 8. — С. 218-222.
15. Bullough P.G. Orthopaedic Pathology/P.G. Bullough. — 5th ed. — St. Louis: Mosby-Elsevier, 2010. — 583p.
16. Eriksen E.F. Cellular mechanisms of bone remodeling / E.F. Eriksen//Rev. Endocr. Metab. Disord. — 2010. — Vol. 11, № 4. — P. 219-227.
17. Greenspan A. Differential Diagnosis in Orthopaedic Oncology / A. Greenspan, G. Jundt, W. Remagen. — 2nd ed. — Lippincott: Williams & Wilkins, 2007. — P. 458-478.
Отримано 20.03.2017 ■
Проценко В.В.1, Туз Е.В.2
1ГУ «Институт травматологии и ортопедии НАМН Украины», г. Киев, Украина
2Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев, Украина
Результаты мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма у больных с опухолями костей после эндопротезирования и лечения бисфосфонатами
Резюме. В статье сообщается о мониторинге биохимических маркеров костного метаболизма после применения бисфос-фонатов при комбинированном лечении больных с опухолями костей. Сравниваются две группы больных: группа практически здоровых пациентов и группа больных с доброкачественными и злокачественными опухолями костей, которым выполнено эндопротезирование и лечение бисфосфонатами. В результате исследования маркеров костного метаболизма
(Са2+, ТИАР-5Ь, ендостатин) у больных с опухолями костей установлено, что нормализация содержания Са2+ в крови, а также интенсивное снижение активности ТИАР-5Ь и концентрации эндостатина свидетельствуют о долгосрочной активации остеобластов и ускоренной минерализации костного матрикса.
Ключевые слова: биохимические маркеры костного метаболизма; бисфосфонаты; опухоли костей
V.V. Potsenko1, Ye.V. Tuz2
1State Institution "Institute of Traumatology and Orthopaedics of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
2R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Results of monitoring of biochemical markers of bone metabolism in patients with bone tumors after
arthroplasty and bisphosphonate treatment
Abstract. The article presents the monitoring of biochemical mar- patients, who have not been treated, the biochemical markers ofbone
kers of bone metabolism after arthroplasty and mebifon application metabolism were defined (endostatin, Ca2+, tartrate-resistant acid
in the combined treatment of 92 patients with bone tumors. In pa- phosphatase 5b (TRAP-5b)). Change in markers ofbone metabolism
tients with benign, malignant and metastatic tumors of the femur during the application ofbisphosphonates is an important method of
after arthroplasty and mebifon treatment and in control group of 75 evaluating the effectiveness of antiresorption treatment of bone tu-
mors. Considering the bone metabolism markers (endostatin, Ca2+, TRAP-5b), we can evaluate the risk of fractures on the background of the tumor process and restoration of bone structure, as well as the recurrence and metastasis of tumors. The upper limit of TRAP-5b for women under 45 years is 1.1—3.9 U/ml, for women aged 45— 55 years — 1.1—4.2 U/ml, and for women in menopause — 1.4— 4.2 U/ml. In men, the upper normal level is 1.5—4.7 U/ml. Endostatin concentration > 100 ng/ml and tumor necrosis factor P < 30 pg/ml are criteria of early disease recurrence (p = 0.02). Average serum concentrations of endostatin in patients with benign and malignant tumors amount: 64.2 ± 14.8 ng/ml and 107.8 ± ± 14.1 ng/ml, respectively (p = 0.043). In the preoperative period in patients with benign tumors (aneurysmal bone cyst, chondroblas-toma, osteoblastoma), the concentration of Ca2+, TRAP-5b was not significantly different from the control group; only in patients with giant cell tumor, the concentration of endostatin was significantly higher than that of the control group. In patients with malignant tumors, the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin was significantly higher than that of the control group. In women with metastatic breast cancer tumors, the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin was significantly higher than that of the control group. In the postoperative period after surgical removal of the tumor, arthroplasty and mebifon therapy, the following changes in bone metabolism were observed. In patients with benign tumors: on the 1st day — a significant increase in Ca2+ concentration, reducing the level of TRAP-5b (significant only in patients with giant cell tumor
and osteoblastoma) and the concentration of endostatin (significant only in patients with giant cell tumor); on the 10th day — significant decrease in the content of Ca2+, TRAP-5b, endostatin; on the 30th day — the normalization of Ca2+, TRAP-5b, endostatin levels. In patients with malignant tumors: on the 1st day — Ca2+ concentration was not significantly increased, the content of TRAP-5b and end-ostatin tends to decrease; on the 10th day — the concentration ofCa2+, TRAP-5b, endostatin significantly reduced to the preoperative level; on the 30th day — significant normalization of Ca2+, TRAP-5b, en-dostatin content. In women with metastatic tumors: on the 1st day — Ca2+ concentration has a tendency to increase, levels of TRAP-5b and endostatin significantly reduced; on the 10th day — the concentration of Ca2+, TRAP-5b, endostatin significantly reduced; on the 30th day — Ca2+ level normalized, TRAP-5b concentration normalized only in patients of the first mature age, endostatin concentration is reduced to levels significantly lower than preoperative, but exceeding the values in the control group. Analysis of the most informative biochemical markers of bone metabolism (endostatin, Ca2+, TRAP-5b) has shown a positive effect of mebifon on the bone, contributing to the restoration of bone tissue, reducing aseptic loosening of the endoprosthesis leg and the number of relapses and metastasis of bone tumors, which was demonstrated by normalization of TRAP-5b activity, decreased endostatin concentration and increased levels of Ca2+.
Keywords: biochemical markers of bone metabolism; bisphospho-nates; bone tumors
