CC BY
16
HoBiTHi досягнення /
Latest Developments
БШЬ.
СуГЛОБИ. JOINTS. I ХРЕБЕТ SPINE I
DOI: 10.22141/2224-1507.9.1.2019.163055
Agnieszka Rusinska1, Pawet Ptudowski2, Mieczystaw Walczak3, Maria K. Borszewska-Kornacka4, Artur Bossowski5, Danuta Chlebna-Sokot1, Justyna Czech-Kowalska6, Anna Dobrzanska6, Edward Franek7, Ewa Helwich8, Teresa Jackowska9, Maria A. Kalina10, Jerzy Konstantynowicz11, Janusz Ksiqzyk12, Andrzej Lewinski13, Jacek tukaszkiewicz14, Ewa Marcinowska-Suchowierska15, Artur Mazur16, Izabela Michatus1, Jarostaw Peregud-Pogorzelski17, Hanna Romanowska3, Marek Ruchata18, Piotr Socha19, Mieczystaw Szalecki20,21, Mirostaw Wielgos22, Danuta Zwolinska23 and Arkadiusz Zygmunt13
Рекомендаци 3i споживання В1тамшу D для здорового населення Польщ1 й груп ризику дефщиту в1тамшу D
Рекомендаци ПольськоТасощацп педiатричноТ ендокринологм й дiабету, ЕкспертноТ групи за y4acTi нащональних консультантiв та представникiв наукових асоцiацiй: редакцiя 2018 р.
For cite: Bol', sustavy, pozvonocnik. 2019;9(1):2-27. doi: 10.22141/2224-1507.9.1.2019.163055
Вступ
Кальцитрюл [1,25-дигщроксихолекальциферол (1,25(ОН)^)] е активною (гормональною) формою вггамшу D. За своею дiею вш належить до широко! групи гормональних речовин, транскрипцшних факторiв генiв бглюв-мшеней. На вiдмiну вщ iнших гормошв, що належать до ще! групи (андрогешв, естрогенiв, глюкокортикощв, мшералокортикощв та прогестерону), синтез кальцитрюлу обмежуеться наявшстю/вщсутнютю його субстрату, 25-гщрокси-вiтамiну D (25(OH)D). 25(OH)D е найбгльш поши-реним метаболiтом вiтамiну D. Його концентрацiя в сироватцi кровi визначае статус вггамшу D в ор-
гашзмь Тому вггамш D вважаеться прогормоном, а назва вживаеться як на позначення ергокальцифе-ролу (вггамш D2), так i холекальциферолу (вггамш D3), продуктiв перетворення ергостеролу й 7-деп-дрохолестеролу (7-DHC). Бiологiчна дiя кальцитрь олу реалiзуеться за посередництва внутршньокль тинного, вузькоспецифiчного рецептора вггамшу D (VDR), транскрипцiйного фактора, що модулюеть-ся лiгандом i3 родини геномних рецепторiв стерог-дГв, тиреоГдних гормошв i ретинощв.
Огляд лгтератури показуе, що дефГцит вГтамГну D е проблемою в уах крагнах та групах пацГентГв не-залежно вГд мГсця гх проживання, вжу, статГ й ра-
'Department of Paediatric Propedeutics and Bone Metabolic Diseases, Medical University of Lodz, Lodz, Poland,2Department of Biochemistry, Radioimmunology and Experimental Medicine, The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland, 3Department of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, Metabolic Diseases and Cardiology of the Developmental Age, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland,4Neonatal and Intensive Care Department, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland, 5Department of Pediatrics, Endocrinology and Diabetology with Cardiology Divisions, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland, 6Department of Neonatology and Neonatal Intensive Care Unit, The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland, 7Mossakowski Medical Research Center, Polish Academy of Sciences, Department of Internal Diseases, Endocrinology and Diabetology, Central Hospital MSWiA, Warsaw, Poland, 8Department of Neonatology, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland, 9Department of Pediatrics, The Medical Centre of Postgraduate Education, Warsaw, Poland,10Division of Clinical Genetics, Department of Molecular Biology and Genetics, School of Medicine in Katowice, Medical University of Silesia, Katowice, Poland, ''Department of Pediatric Rheumatology, Immunology, and Metabolic Bone Diseases, Medical University of Bialystok, Bialystok, Poland, '2Department of Pediatrics, Nutrition and Metabolic Diseases, The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland,13Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Medical University of Lodz, Polish Mother's Memorial Hospital - Research Institute, Lodz, Poland,14Faculty of Pharmacy with Laboratory Medicine, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland, '5Department of Geriatrics, The Centre of Postgraduate Medical Education, Warsaw, Poland, '62nd Department of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, University of Rzeszow, Rzeszow, Poland,17Department of Pediatrics and Pediatric Oncology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland, '8Department of Endocrinology, Metabolism and Internal Diseases, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland,19Department of Gastroenterology, Hepatology, Nutritional Disorders and Pediatrics, The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland, 20Clinic of Endocrinology and Diabetology, The Children's Memorial Health Institute, Warsaw, Poland, 2'Faculty of Medicine and Health Sciences, Jan Kochanowski Univeristy, Kielce, Poland, 22'st Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland, 23Department of Pediatric Nephrology, Wroclaw Medical University, Wroclaw, Poland
© «Бшь. Суглоби. Хребет» / «Боль. Суставы. Позвоночник» / «Pain. Joints. Spine» (<8оГ, susta^, pozvonocnik»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
сово! належностi [1—3]. У Польщi дефщит вiтамiну D рiзного ступеня тяжкосп дiагностований у 90 % дорослих, дгтей та пiдлiткiв [4—7]. Дефщит вггамь ну D мае як широко вщомий кальцieмiчний ефект, так i бгльш рiзноманiтний плейотропний. Останнш став об'ектом безлiчi сучасних дослщжень. Таким чином, проблема дефiциту вггамшу D, а також за-безпечення його оптимального рiвня е актуальною для клшчно! практики й загалом системи охоро-ни здоров'я населення. Рекомендацп щодо спо-живання вггамшу D редагують через кожнi кглька рокiв, бо результати новiтнiх дослщжень змiнюють парадигму наукового сприйняття дано! проблеми. Опублжоваш в 2016 р. Всесвгтш рекомендацп щодо профглактики й лiкування алiментарного рахiту [8] викликали жваву дискусiю через незб1г !х даних iз рекомендацiями лiкарiв Центрально! бвропи [9] та бгльш раннiми польськими рекомендацiями [10] й були розкритиковаш представниками багатьох спещальностей, зокрема пед1атрами-ендокриноло-гами й дiабетологами. Тому у 2017 р. Керiвництво Польсько! асощацп пед1атрично! ендокринолог!! й дiабету запропонувало переглянути iснуючi рекомендаций щодо профiлактики й л1кування дефiциту вiтамiну D у здорових ос1б та груп ризику. Разом iз бвропейською асоцiацiею вiтамiну D (EVIDAS) та iншими асоцiацiями й нащональними консуль-тативними осередками вони сформували експерт-ну групу зi створення ново! редакц!! рекомендацiй щодо споживання вiтамiну D, лiкування його де-фiциту згiдно з найновшими даними лiтератури, клiнiчним досвiдом й ухваленими пiд час дискус!! ршеннями.
Методи
Експертна група за учасп нацiональних кон-сультативних осередкiв i представникiв медичних асоцiацiй пропонуе вашш увазi нову версiю реко-мендацш щодо лiкування й профглактики дефщиту вiтамiну D у здорових ос1б та груп ризику, що засно-вана на найновiших теоретичних даних, шдкршле-них перевiреними й пщтвердженими доказами.
Щодо кожного пункту рекомендацш пропону-еться свiй рiвень доказовосп, який ми позначили так: 1 — рекомендацп з високим рiвнем доказовостi (обов'язковi до застосування в бгльшосп випадкiв будь-якими суб'ектами за умови, що користь наба-гато переважае ризик) та 2 — рекомендацп з низь-ким рiвнем доказовосп (рiшення робочо! групи, що пщдаеться змiнам; оптимальнiсть залежить вщ обставин; користь i ризик або приблизно рiвнi або недоведенi). Ощнювалася також i якiсть доказiв: ФФФ — висока якiсть (проспективна когорта, рандо-мiзоване контрольоване дослщження (РКД) iз низь-ким ризиком похибки); ФФ — середня якiсть (об-сервацiйнi або клiнiчнi дослiдження, в яких наявш методологiчнi недолiки, непослщовнють, недостат-ня доказовiсть); Ф — низька яюсть (опис клiнiчних випадюв або !х сер!!, несистематизований клтчний
пiдхiд). Експертна група запевняе, що споживання вггамшу D, а також л1кування його дефiциту не шкодять, а т!льки покращують стан здоров'я, коли вщбуваються зг!дно з рекомендацгями, що мають високий рiвень доказовостг Рекомендацп з низьким р1внем доказовост1 вимагають перегляду в кожному конкретному випадку застосування, проте загалом також не шкодять, а лише приносять користь.
Рекомендацп: редакц1я 2018 р.
Загальн рекомендацп
1. Профглактичш дози вггамшу D для здорового населення повинш пiдбиратися шдивщуально з огляду на в1к, масу тгла, 1нсоляц1ю (сезон, пори року), перебування на сонц1, харчов1 звички, спос16 життя (1ФФ).
2. Профшактичш дози вггамшу D для груп ризику щодо його дефщиту (табл. 1) пщбираються так само, як г для здорового населення; якщо немае спещаль-них вказ1вок, максимально припустимою вважа-еться найвища доза вггамшу D у вщповщнш в1ков1й груп1 здорового населення (2ФФ).
3. Якщо результати лабораторних анал1з1в пока-зують деф1цит, п1дбирати дозу вггамшу D необх1дно з огляду на концентращю 25(OH)D у сироватщ кро-в1, хронолог1чний (календарний) в1к, а також масу т1ла (2ФФ).
4. У групах ризику доза вггамшу D за наявного дефщиту, п1дтвердженого результатами лабораторних аналгз1в, визначатиметься згщно з концентрац1ею 25(ОН^ у сироватц1 кров1, в1ком, наявними захво-рюваннями, л1куванням, а також масою т1ла (1ФФ).
5. Показання щодо перев1рки концентрац!! 25(OH)D у здорового населення не розроблеш, а тому така перев1рка не рекомендуеться (1ФФ).
6. У групах ризику перев1рка концентрац!! 25(OH)D задля ощнки статусу в1там1ну D не рекомендована (1ФФ).
Рекомендацй'щодо споживання втамну й для здорового населення
Новонароджет (доношет) й немовлята
I. 0—6 мюящв: 400 МО/добу з перших дшв життя, незалежно в1д виду годування (1ФФФ).
II. 6—12 мюящв: 400—600 МО/добу, залежно вщ денного споживання в1там1ну D з !жею (1ФФФ).
Дти (1—10ротв)
I. Для здорових дгтей, як1 перебувають на сонц1 з непокритими верхшми та нижн1ми кшщвками що-найменше протягом 15 хв мгж 10:00 1 15:00 й не корис-туються сонцезахисним кремом гз травня до вересня, додаткове споживання вггам1ну D е необов'язковим, хоча бажаним 1 безпечним (1ФФФ).
II. Якщо вищенаведеш норми шсоляци не ви-конуються, необхщне додаткове споживання 600— 1000 МО/добу, залежно вщ маси тгла й кглькост1 в1там1ну D, що надходить 1з !жею, протягом усього року (1ФФФ).
Шдмтки (11—18pouie)
I. Для здорових пщлижгв, що перебувають на сонщ з непокритими верхнiми та нижшми кiнцiвками що-найменше протягом 15 хв м1ж 10:00 i 15:00 й не корис-туються сонцезахисним кремом i3 травня до вересня, додаткове споживання вiтамiну D е необов'язковим, хоча бажаним i безпечним (1ФФФ).
II. Якщо вищенаведенi норми шсоляцп не ви-конуються, необхщне додаткове споживання 8002000 МО/добу, залежно вiд маси тiла й юлькосп вiтамiну D, що надходить iз гжею, протягом усього року (1ФФФ).
Дороani (19-65 pouie)
I. Для здорових дорослих, що перебувають на сонщ з непокритими верхшми й нижшми кшщвками що-найменше протягом 15 хв. м1ж 10.00 i 15.00 й не корис -туються сонцезахисним кремом з травня до вересня, додаткове споживання вггамшу D е необов'язковим, хоча бажаним i безпечним (1ФФФ).
И.Якщовищенаведеншормищсоляцпневиконують-ся, необхщне додаткове споживання 800-2000 МО/добу, залежно вщ маси тша й кшькосп втамщу D, що над-ходять 1з 1жею, протягом усього року (1ФФФ).
Особи лтнього eiuy (> 65—75pouie) i особи 3i сма-глявою штрою
I. Оскгльки синтез вггамшу D у шкiрi знижений, необхщне додаткове споживання 800-2000 МО/до-
бу, залежно вщ маси Tina й кглькостг вггамшу D, що надходить гз гжею, протягом усього року (1ФФФ).
Особи старечого вку (> 75 ротв)
I. Оскгльки синтез вггамшу D у шкгрг знижений, гснуе ризик мальабсорбщг й порушеного метаболгзму вггамшу D, необхщне додаткове споживання 2000— 4000 МО/добу, залежно вщ маси тгла й кглькостг вгта-мгну D, що надходить гз гжею, протягом усього року (2ФФФ).
Вагтт жнки й жнки-годувалънищ
I. Жнки, якг планують ваптшсть, повиннг спожива-ти вгтамгн D в обсягах, адекватних тим, що вимагають-ся для здорового дорослого населення. Бажана також перевгрка концентраций 25(OH)D у кровг (1ФФФ).
II. Коли отримане пщтвердження ваггтносп, спо-живання вгтамгну D повинне бути скориговане з урахуванням концентраций 25(OH)D у кровг. Оптимальною е концентращя > 30—50 нг/мл (1ФФФ).
III. Якщо перевгрка концентраций 25(OH)D у кро-вг неможлива, рекомендуеться споживати 2000 МО вгтамгну D на добу протягом ваггтностг й годування груддю (1ФФФ).
Недоношет немовлята
Народилися на < 32-му тижт виношування
I. Рекомендуеться споживання 800 МО вгтамг-ну D на добу з перших днгв життя (якщо можливе
Патологи Ймовiрний дiагноз
Захворювання опорно-рухового апарату Рахiт, остеомаляцiя, остеопороз, болi в кiстках, деформацп кiсток, порушення статури, повторы остеопоротичш переломи, асептичний остеонекроз
Порушення кальцм-фосфорного метаболiзму Кальцieмiя, кальцiурiя, фосфатемiя, фосфатурiя, гiпофосфатазiя, гiперфосфатазiя
Хронiчнi захворювання, що передбача-ють прийом певних препарата Терапiя глюкокортикощами, кетоконазолом Антиретровiрусне, антиепiлептичне лiкування
Розлади травлення Синдром мальабсорбцп, розлад травлення, цистофiброз, хронiчне запальне захворювання кишечника
Захворювання печiнки ПечЫкова недостатнiсть, холестаз, посттрансплантацiйний стан, неалкогольний жировий гепатоз
Захворювання нирок Ниркова недостатнють, посттрансплантацмний стан, нефрокальциноз
Ендокринш порушення Гiпер- i гiпопаратиреоз, гiпер- i гiпотиреоз, дiабет першого типу, дефiцит гормона росту, анорекая, автоiмуннi полiгландулярнi синдроми
Порушення соматичного розвитку Низький (високий) зрют, ожирiння, кахексiя
Затримка розвитку Затримка психомоторного розвитку, розумовi вiдхилення
Алерпя Захворювання нервово( системи: церебральний паралiч, хрошчна iммобiлiзацiя, аутизм, розсiяний склероз, епшепая, судоми незрозумто( етюлогп, мiопатiя, м'язова дистрофiя, астма, атопiчний дерматит
Автоiмуннi захворювання Колагенасоцшоваш захворювання, ревмато'дний артрит, шкiрнi автоiмуннi захворювання, дiабет першого типу, хвороба Хашiмото
lмуннi захворювання Частi респiраторнi захворювання, астма, рецидивуючi й хронiчнi запалення систем
Злоякiснi новоутворення Рак кровь злояшсш ураження лiмфатичноi системи й iнших органiв, пухлини, вiдновлення пiсля хiмiотерапii
Серцево-судиннi захворювання Артерiальна гiпертензiя, iшемiчна хвороба серця
Метаболiчнi хвороби Дiабет другого типу, порушення жирового обмЫу, ожирЫня, метаболiчний синдром
Таблиця 1. Показання для перев'рки концентрац'й25(OH)Dу сироватц кров'ч для груп ризику щодо деф'щиту в'там'шу D
ентеральне годування), незалежно вiд виду годуван-ня (1ФФФ).
II. Додаткове споживання вггамшу D рекомен-дуеться за умови перевiрки концентраций 25(OH)D у кровi пiд час перебування в лжарш (перша пере-вiрка через 4 тижш пiсля додагкового споживання вггамшу D) або амбулаторГ! (1ФФФ).
III. Коли досягнута доза 1000 МО/добу шляхом по-еднання доз, що надходять iз харчуванням i препаратами, необидно остерГгатися передозування, особливо в новонароджених iз масою тГла < 1000 г (1ФФФ).
Народилися на 33-36-му тижт виношування
I. 400 МО/добу з перших дшв життя, незалежно вгд виду годування (1ФФФ).
II. Немае потреби в регулярнш перевГрцГ концен-тращ! 25(OH)D у кровГ (1ФФФ).
III. Додаткове споживання вГтамГну D за умови перевГрки концентраций 25(OH)D у кровГ рекомен-дуеться дгтям, якГ належать до груп ризику (парен-теральне годування > 2 тижш, лГкування кетокона-золом > 2 тижш, антиконвульсантами, холестаз або маса тгла < 1500 г) (2ФФ).
Додаткове споживання в'/там'ну D у вигляд'1 препарат!в групами ризику
I. Окрема група ризику включае оаб з ожирш-ням, яю потребують подвшно! дози вГгамшу D по-рГвняно з особами того самого вжу, проте нормальною масою (1ФФФ); ожиршня в дГтей та падлигав дГагностуеться в разГ, якщо IMT > 90-го перценти-лю вГку й стаи; ожиршня в дорослих i оаб лгтньо-го вГку дГагностуеться в разГ, якщо IMT становить 30+кг/м2.
II. У груп ризику щодо дефщиту вГгамшу D (табл. 1) споживання препарапв вГтамГну D повин-не здшснюватися за умов перевГрки концентраций 25(OH)D у кровГ. Метою е тдтримання оптимально! концентраций > 30—50 нг/мл (2ФФ).
III. Якщо перевГрка концентраций 25(OH)D у кровГ е неможливою, необидно виходити з показниюв максимально! дози вщповщно! вжово! групи здорового населення (2ФФ).
Додаткове споживання в'/там'шу D у вигляд'1 препарат!в групами ризику тдвищено)' чутливост'1 до в'/там'шу D
I. Перш, нГж виписувати пащентовГ препарати вГтамГну D, необхГдно пГдтвердити (якщо це мож-ливо) вщсутшсть шдвищено! чутливостГ (виникае внаслщок гшеркальщемГ!, гшеркальшурГ!, нефро-кальцинозу, нефролтазу, мутацш гешв CYP24A1 та SLC34A1) або анамнезу шших форм пщвищено! чутливостГ до вГтамГну D у пацГента та членГв його родини. Ця рекомендацГя стосуеться усГх вжових груп, а також оаб Гз ризиком дефщиту вГтамГну D (1ФФФ).
II. У груш ризику пГдвищено! чутливостГ до вГта-мГну D прийом препаратГв повинен вГдбуватися пГд наглядом лГкаря, причому доза пГдбираеться ГндивГ-
дуально, бажано з урахуванням кальцГй-фосфорних змшних (зокрема, кальщемГГ, кальшурГ!, паратгор-мона (PTH), 25(OH)D та 1,25(OH)2D) (1ФФ).
Основн'1 принципа призначення додаткового споживання втамну D у вигляд'1 препарат!в та б'юдобавок, а також вiтамiн-D-терапiя залежно в!д концентрацн 25(OH)D у кров!
I. У ПольщГ не рекомендують призначати пащен-там препарати вГтамГну D у дозГ насичення (2ФФ).
II. Доза вГтамГну D визначаеться залежно вщ концентраций 25(OH)D у кровГ й попереднГх профГлак-тичних заходГв (2ФФ).
III. ДГагностичнГ стандарти включають одночасну перевГрку 25(OH)D2 Г 25(OH)D3 [25(OH)D TOTAL], причому варГатившсть результатГв < 5 % та < 10 % пщлягае пГдтвердженню системою DEQAS (2ФФ).
Токсична концентраця > 100 нг/мл (1ФФФ)
I. При досягненш токсично! концентрацГ! спожи-вання вГтамГну D повинне припинитися. НеобхГдно провести лабораторне дослГдження на кальцГемГю й кальцГурГю, а потГм щомГсячно перевГряти концен-трацГю 25(OH)D, аж доки не буде досягнутий рГвень < 50 нг/мл (1ФФФ).
II. ЫтоксикацГя визначаеться як стан, за якого концентрацГя 25(OH)D > 100 нг/мл супроводжуеть-ся кальцГемГею, кальцГурГею й значним пригнГчен-ням паратгормона (PTH) (1ФФФ).
III. У разГ клГнГчних симптомГв ГнтоксикацГ! необ-хГдно одразу ж розпочинати лжування (1ФФФ).
IV. Необхщно перевГрити й скоригувати процес споживання вГтамГну D (регулярнГсть, дозу, препарат або шлях потрапляння в оргашзм) (2ФФ).
V. Iснуе ймовГршсть поновленого споживання вГтамГну D у дозах, рекомендованих здоровим представ-никам вГдповГдно! вжово! групи, якщо буде досягнута нормокальцГемГя, нормокальцГурГя та концентрацГя 25(OH)D < 50 нг/мл, а також пГдтверджена вщсутшсть пГдвищено! чутливостГ до вГтамГну D (2ФФ).
Висока концентрация > 50—100 нг/мл (1ФФФ)
I. НеобхГдно перевГрити й скоригувати процес споживання вГтамГну D (регулярнГсть, дозу, препарат або шлях потрапляння в оргашзм) (2ФФ).
Концентращя > 75—100 нг/мл (2ФФ)
I. НеобхГдно призупинити споживання вГтамГ-ну D на 1—2 мюящ (2ФФ).
II. У новонароджених, немовлят та маленьких дГ-тей необхГдно провести лабораторне дослГдження на кальцГемГю й кальщурго, пГдтвердити вГдсутшсть пГдвищено! чутливостГ до вГтамГну D, а також пере-вГрити концентрацГю 25(OH)D (2ФФ).
III. кнуе ймовГршсть поновленого споживання вГтамГну D у мГнГмальних дозах, рекомендованих здоровим представникам вГдповГдно! вГково! групи, через 1—2 мюяш або, як у випадку новонароджених, немовлят та маленьких дГтей, по досягненш концентрацГ! 25(OH)D < 50 нг/мл (2ФФ).
Концентращя >50—75нг/мл (2®®)
I. Якщо споживання вггамшу D вщбуваетася згщ-но до рекомендацш, необхщно зменшиги дозу на 50 % i запропонуваги пащентовг повгорну nepeBipKy конценграцИ 25(OH)D через 3 мгсящ (2®®).
II. Якщо доза вггамшу D перевищувала рекомендо-вану, споживання необидно припиниги на 1 мгсяць, а пог1м вгдновиги дози вггамшу D, виписуваш здоровим предсгавникам вщповщно! вжово! групи (2®®).
Оптимальна концентрация > 30—50 нг/мл (1®®®)
I. Продовжувата згщно з обраною сграгепею (1®®®).
Субоптимальна концентрация > 20—30 нг/мл (1®®®)
I. Необхщно перевгриги й скоригувата процес споживання вггамгну D (регулярнгсгь, дозу, препа-раг або шлях пограпляння в органгзм) (2®®).
II. Якщо споживання вггамшу D вщбуваетася зггдно до рекомендацгй, необхгдно збгльшиги дозу на 50 % г запропонуваги пацгенговг повгорну пере-вгрку конценграцИ 25(OH)D через 6 мюящв (2®®).
III. Якщо пашет досг не огримував додатеовий вггамгн D, необхгдно розпочаги його споживання в дозах, що вщповщаюгь рекомендованим для вщпо-вщно! вжово! групи здорових суб'екпв (2®®).
Дефщит > 10-20нг/мл (1®®®)
I. Необхщно перевгриги й скоригувата процес споживання вггамгну D (регулярнгсгь, дозу, препа-раг або шлях пограпляння в оргашзм) (2®®).
II. Якщо споживання вггамшу D вщбуваетася зггдно до рекомендацгй, необхгдно збгльшиги дозу на 100 % i запропонуваги пащентовг повгорну пере-вгрку конценграцИ 25(OH)D через 3 мюящ (2®®).
III. Якщо пашет дос не огримував додатаовий вь тамш D, необидно розпочата його споживання в дозах, що вгдповгдаюгь максимально рекомендованим для вщповщно! вжово! групи здорових оаб, й перевь риги конценграцго 25(OH)D через 3 мюящ (2®®).
IV. У пащенпв, яю маюгь порушення скелетао-м'язового апарагу (деформацИ исток, бгль у юстках, анамнез остеопоротачних переломгв), рекомендуегь-
ся перевгриги кальцш-фосфорний метаболгзм [Ca, PO4, акгившстъ лужно! фосфатази (ALPL), PTH, ств-вгдношення Са/креатанин у сечг], а також, якщо це можливо, мшеральну щгльшсть юсток за допомогою двофотонно! ренпенабсорбцюмегрИ (DXA) (2®®).
Значний дефщит 0-10 нг/мл (1®®®)
I. Необхщно перевгриги й скоригувата процес споживання вггамгну D (регулярнгсгь, дозу, препа-раг або шлях пограпляння в оргашзм) (2®®).
II. Призначиги герапевтачш дози вггамшу D з огляду на вж й масу гла; провести повгорну перев1р-ку конценграцИ 25(OH)D через 1—3 мюящ (2®®).
A. Вщ народження до року: 2000 МО/добу (1®®®).
Б. 1-10 роюв: 3000-6000 МО/добу (1®®®).
B. > 10 роюв: 6000 МО/добу (1®®®).
III. Лжування значного дефщигу вггамшу D пови-нне гривата 3 мюящ або до того часу, як буде досягну-та конценграцгя 25(OH)D > 30-50 нг/мл. Пюля цього рекомендуегься продовжиги прийом пгдгримуючих доз вггамшу D, тобто профглакгичних доз для здорового населения з огляду на вж й масу пла (1®®®).
IV. У пащенпв, яю маюгь порушення скелегно-м'язового апарагу (деформацИ кюгок, бгль у кюгках, анамнез остеопоротачних перелом1в), рекомеидyеть-ся перевгриги кальцгй-фосфагний мегаболгзм [Ca, PO4, акгившстъ лужно! фосфатази (ALPL), PTH, ств-вщношення Са/креатанин у сечг], а також, якщо це можливо, мшеральну щгльшсть кюток за допомогою двофотонно! ренпен-абсорбщомегрй (DXA) (2®®).
Основш принципи споживання кальц'ю
nid час прийому в'там'шу D у вигляд'1 препарат'в
та б'одобавок
I. Пщ час прийому вггамшу D у виглядг препарата га бюдобавок необхщно забезпечиги адекваг-не надходження кальцго з продуктами харчування (табл. 2) (2®®).
II. Якщо огримата достатаю дозу кальцго з харчу-ванням не вдаегься, необх1дно приймата бюдобавку гз солями кальцго, бажано кглькома окремими дозами разом ¡з !жею (2®®).
Таблиця 2. Ал'тентарш джерела кальцю, що в'дпов'дають 1 склянц/порцн молока (240 мг)
Основне джерело Е^валент
1 середня склянка молока (240 мг кальцто) 1 маленька баночка йогурту (150 г)
1 склянка кефiру
1 склянка пахти
350 г зернистого сиру
2 маленьк трикутнички плавленого сиру
2 шматочки твердого сиру
2 пачки домашнього сиру
100 г сардин
100 г мигдалю
130 г люових горiхiв
150 г бобiв (сушених)
260 г шпинату
350 г капусти
Доказова база новоТ редакцГт' польських рекомендацш
Джерела втамну D
Синтез втамту D у шкiрi
Бшьшють вггамшу D синтезуеться в шкiрi, а саме в кератиноцитах епщермального зародкового шару, з 7-DHC пщ впливом сонячно! радiащ! з хвилями довжиною 280—315 мм (ультрафiолетовi променi типу B (UVB)). Пд впливом отримано! сонячно! енер-rii 7-DHC перетворюеться на провiтамiн D3, а поим шляхом термоконверси — на вггамш D3. Останнш проникае в кров i вступае в реакцго з вггамш^-зв'язуючим бiлком (DBP). Пдраховано, що синтез вiтамiну в шкiрi забезпечуе 80—100 % добових потреб органiзму. У Польщi синтез вiтамiну D е ефек-тивним лише навеснi й улику (з травня до вересня) з 10:00 до 15:00, тобто в таку пору року й такий час, коли сонячш промеш падають пiд оптимальним кутом, температура дозволяе приймати сонячш ванни, а небо не затягнуте хмарами [12, 13]. Якщо за подiбних умов мшмум 18 % тша (а саме верхш й нижнi кiнцiвки) залишати вщкритими приблизно на 15 хвилин, внаслщок природного синтезу лю-дина отримае 2000-4000 МО/добу [12-14]. Це половина мшмально! еритемно! дози (MED; 1 MED викликае легке порожевшня шкiри). Вiдповiдно, оголення майже 100 % людського тiла в дорослого суб'екта призведе до отримання 10 000 МО/добу. Дос не було опублжовано дослiджень, що доводили б ризик токсичних доз вiтамiну D внаслщок надмiр-ного перебування на сонщ (принаймнi в здорових суб'екпв). Надлишок вiтамiну D i провггамшу D (безпосереднього попередника, що виробляеться шляхом бiосинтезу холестеролу), ймовiрно, фото-розкладаеться (iзомеруе) до неактивних метаболь тiв — тахистеролiв, люмiстеролiв, супрастеролiв i 5,6-транс-вiтамiну D3. У перюд iз жовтня до березня у мiсцевостях, що розмiщенi вище 35° швшчно! ши-роти (серед них i Польща: 49°N-54°N), синтез вггамшу D у шюр1 вважаеться неефективним [12-15].
Властивi певнш мiсцевостi характеристики, такi як хмаршсть, забруднення повиря, iнтенсивна шг-ментац1я шири коршного населення, переважан-ня серед ii жителiв оаб литого вжу, популяршсть сонцезахисно! косметики з фактором захисту вище 15, перешкоджають оптимальному споживанню вь тамiну D. Так само вони можуть повшстю блокувати його синтез, навиъ у випадку достатнього перебування на сонщ у весняний i литой час. Серед населення присутш суб'екти, яю уникають виконання рекомендацш або мають протипоказання до перебування на сонщ. Дни й шляпки багато часу про-водять у примщенш, а не на дворГ, те саме можна сказати й про працююче доросле населення. Ново-народженим, немовлятам та маленьким дням перебування на сонщ без сонцезахисних засобiв забо-ронене (http://pediatrics.aappublications.org/content/ pediatrics/early/2011/02/28/peds.2010-3501.full.pdf). Серед шших причин уникання сонця можна на-
звати хронiчнi хвороби, що тримають людину при-кутою до л1жка, онкофобiю й страх передчасного старiння шкiри [6, 14, 15].
Харчування
Харчовi продукти е альтернативним джерелом вiтамiну D, однак у природнгх умовах, принаймнi Польщi, це джерело е значно менш ефективним, ашж синтез вiтамiну D у шюрь Пщраховано, що зба-лансована дiета компенсуе до 20 % добово! потреби у вiтамiнi D. Вiтамiн D наявний у харчових продуктах у двох формах: в продуктах тваринного походження у виглящ домшантно! форми — холекальциферолу (або вггамшу D3), а в продуктах рослинного походження й грибах — ергохолекальциферолу (або вггам^ D2). Природним джерелом вггамшу D в основному вважаеться риба (вугор, дикий лосось, оселедець), меншою мiрою — жовток, сир, молоко та деяю гриби (табл. 3). Дослiдження алiментарних звичок i харчових про-дукпв рiзних груп населення показали, що за умови дефщиту вiтамiну D, отриманого шляхом синтезу в шюр^ алiментарний вiтамiн D навiть у межах збалан-совано! й рiзноманiтно! дiети не компенсуе дефiцит. У такому разi рекомендують доповнювати харчування прийомом бюдобавок [3, 5, 16].
Задля профглактики дефiциту вггамшу D на рiвнi населення кра!ни в деяких державах регулятивни-ми актами обумовлене збагачення харчових про-дукпв (молоко, молочнi продукти, сухi снщанки, помаранчевий сiк, маргарин, паста) [17]. Стушнь збагачення вiдрiзнятиметься на рiвнi регiонiв, за-лежно вщ регулятивно! полiтики й системи охорони здоров'я. Тим часом як на рiвнi свиу, так i в межах Польщi практика збагачення харчових продукпв достатньою мiрою не прижилася, в результата чого дефщит вiтамiну D набув характеру пандемп [1—3]. Виключенням е лише дитяче харчування, що стандартно збагачуеться вггамшом D (табл. 3). 1 лир молочного дитячого харчування компенсуе добову потребу у вггамт D, принаймнi в межах програми профiлактики дефiциту вiтамiну D й алiментарного рахiту. Необхiдно зазначити, що додаткове спожи-вання бiодобавок з вггамшом D е обов'язковим пщ час годування груддю. Вмiст вггамшу D у материн-ському молощ невеликий (приблизно 40 МО/л), вш постiйно коливаеться. Для зростаючого оргашзму його недостатньо, навiть якщо мати споживае впа-мiн D згщно з рекомендованою нормою [18, 19].
Фармакологiчнi препарати вШамшу Б
Холекальциферол (або вiтамiн D3) е найбгльш поширеною формою бiодобавки й препарату для л^вання дефiциту вiтамiну D у Польщi та iнших европейських кра!нах. Тим часом у США найчасть ше застосовують ергохолекальциферол (або вггамш D2). У Польщi вггамш D3 вiдпускаеться без рецепта в дозах 400 , 500 , 800, 10(30 , 2000 , 4000 МО/добу. Вь тамш D3 також входить до складу мультивггамшних комплексiв, кальцiевих бiодобавок, риб'ячого жи-
ру (печшка трiски) та, рщше, застосовуеться для збагачення харчових продуктiв. Застосування йо-го в комбшацп з кальщем або вiтамiном К (МК7) останнiм часом не рекомендуеться. Доведена ефек-тивнiсть одночасного прийому вггамшв К i D за-для профшактики кальцифжацп судин й м'яких тканин та оптимiзацi! юстково! мiнералiзацi!. Вь тамiн D не можна споживати разом iз зерновими, багатими клгтковиною (овес, висiвки), смолами, що зв'язують стерощи (холестирамiн), проносними та пом'якшуючими випорожнення засобами.
Кальцифедiол (25(ОН)Б3) — це комплексний препарат для оптимiзацi! споживання вiтамiну D, проте його виписують переважно пацiентам iз пору-шеннями печiнкового метаболiзму вггамшу D, хро-нiчними хворобами печшки, холестазом або пацi-ентам, що довгий час приймають глюкокортико!ди й антиконвульсанти [9].
Активш метабол1ти й аналоги вггамшу Б, так1 як альфакальцидол (1аОНБ3), каль-цитр1ол [1а,25(ОН)2Б3] й парикальцитрюл [19пог1а25(ОН)2Б2], не повинн1 вживатися як аль-тернативи 61одобавок вггамшу Б. Вщповщно, контроль дп активних метабол1т1в 1 аналог1в, заснований на проспективному принцип регулярно! перев1р-ки концентрацп 25(ОН)Б, мае обмежену ефектив-н1сть. Альфакальцидол найчаст1ше рекомендують у випадках порушення ниркового метабол1зму вь там1ну Б, пригн1чено! активносп 1а-г1дроксилази внасл1док нирково! недостатност1, нефротичного синдрому, хрошчного захворювання нирок, гшо-фосфатемного рах1ту та 1нших форм вггамш-Б-резистентного рах1ту, а також гшопаратиреозу.
Кальцитр1ол застосовуеться в аналопчних випадках, хоч 1 рщше (в Польщ1 в1н майже недоступний). Парикальцитрюл — це новостворений аналог вггамшу Б, що застосовуеться для профшактики й ль кування вторинного гшерпаратиреозу, що розви-нувся внасл1док хрон1чно! нирково! недостатност1 [20—22]. Необидно ще раз п1дкреслити, що прийом аналопв й активних метаболтв в1там1ну Б не при-зводить до оч1кувано! зм1ни концентрацп 25(ОН)Б й не може вважатися альтернативною опшею в1та-м1ну Б (а в деяких випадках 1 кальцифедюлу). Разом 1з ними необх!дно застосовувати вггамш Б, хоча б 1з плейотропною метою.
Метабол'зм втамну й
Холекальциферол, що виробляеться в шюр^ й холекальциферол (а також ергохолекальциферол), що абсорбуеться тонким кишечником iз продуктiв харчування й фармакологiчних препарапв, потра-пляють у печiнку, де й приеднуеться до вггамш-Б-зв'язуючого бглка. Таким чином, у печшщ роз-починаеться перший етап бюсинтезу активного вiтамiну Б. Пiсля цього шд час ензимно! г!дроксила-цп вуглецю-25 утворюеться 25-гiдроксивiтамiн Б — 25(ОН)Б. Каталiзатором при цьому виступае 25-пд-роксилаза, група гiдроксилаз, що е частиною цито-хрому Р450 (CYP27A1, CYP3A4 i CYP2R1) [23, 24]. Концентрацiя 25(ОН)Б у сироватш кровi е найкра-щим шдикатором статусу вiтамiну Б, переважним чином через бгльшу стабiльнiсть i довший нашв-розпад 25(ОН)Б (2—3 тижш), так само як i досить значну концентрацго (що вимiрюеться в нг/мл або нмоль/л) порiвняно з 1,25(ОН)2Б, що регулюеться
Таблиця 3. Вмкт втамну D у деяких польськиххарчових продуктах [9,11]
Продукт Вмкт BiTaMiHy D (40 МО = 1 иг)
Свiжий вугор 12 000 М0/100 г
Свiжий дикий лосось 600-1000 М0/100 г
Оселедець у оли 808 М0/100 г
Маринований оселедець 480 М0/100 г
Лосось (смажений, запечений) 540 М0/100 г
Свiжий фермерський лосось 100-250М0/100г
Консервована риба (тунець, сардини) 200 М0/100 г
Макрель (смажена, запечена) 152 М0/100 г
Свiжа трюка 40 М0/100 г
Гриби шптаке 100 М0/100 г
Жовток 54 М0/100 г
Сир 7,6-28 М0/100 г
Материнське молоко 1,5-8 М0/100 г
Материнське молоко пщ час прийому вп"амЫу D ~ 20 М0/100 г
Коров'яче молоко 0,4-1,2 М0/100 г
Дитяче харчування (0-6 мю.) 40-60 М0/100 г
Дитяче харчування (7-12 мю.) 56-76 М0/100г
Дитяче харчування (2-3 роки) 70-80 М0/100 г
численними змшними й мае набагато нижчу кон-центрац1ю (що вим1рюеться в пг/мл або пмоль/л).
25(ОН)Б, приеднавшись до втамш-Б-зв'язуючого б1лка, переноситься з печшки до нирок (а також ш-ших тканини, орган1в 1 кл1тин), де активна форма вггамшу D, 1a25(OH)2D, утворюеться завдяки на-ступному важливому ферменту — 1а-гщроксилаз1 (CYP27B1). Активн1сть 1а-гщроксилази (CYP27B1) регулюеться багатьма зм1нними, включаючи кон-центрацго кальц1ю, РТН, фактор росту ф1броблас-т1в 23 (FGF-23) й Клото, а також самою 1a25(OH)2D шляхом негативно! петл1 зворотнього зв'язку [24, 25]. Обидв1 активн1 форми [1а,25(ОН)^2 й 1a,25(OH)2D3] позначен! аналог1чними властивос-тями. Через природн1 характеристики й доступнють фармацевтичних препарат1в на його основ1 в Поль-щ1 представлений лише холекальциферол (або в1-тамш D3). Таким чином, вим1рюеться в основному один циркулюючий активний метабол1т — 1а,25-диг1дроксихолекальциферол або кальцитрюл.
Концентрац!! 25(OH)D 1 1,25(OH)2D ч1тко регу-люються ферментативним розщепленням п1д час реакц!! 24-г1дроксилази (CYP24A1), що виступае катал1затором пдроксилац!! кальцид1олу й кальци-тр1олу до метабол1т1в низько! бюлопчно! активнос-т1 й у результат! перетворюеться на 24,25^Н)^ й кальцитрюнну кислоту в1дпов1дно. Кальцитр1ол ш-дукуе експрес1ю 24-г1дроксилази, що наявна практично в ус1х кл1тинах-м1шенях в1там1ну D. Це система оберненого регулювання концентрац!! активних метаболтв, що запоб1гае г1перв1там1нозу [25]. Ви-щеописаний метабол1чний ланцюжок може бути по-рушеним внаслщок хибного катабол1зму 25(OH)D 1 1,25(OH)2D (мутац1й гена СУР24Л1, що кодуе 24-г1дроксилазу) [25] або надлишкового синтезу 1,25^Н)^, викликаного мутац1ею гена SLC34Л1, який кодуе натр1ево-фосфорний сп1втранспортер (NаPi-IIA) у нирках [26]. В обох випадках ризик п-первггамшозу пщвищуеться, нав1ть якщо вггамш D споживаеться в проф!лактичних дозах.
КальцЫм'тний ефект втамну й
Так само, як 1 РТН, кальцитонш, вггамш D в1-домий в основному своею роллю регулювальника гомеостазу кальцго й фосфору. Основш ефекторш органи, задгяш в регулюванн1 гомеостазу кальцго й фосфору за допомогою вггамшу D, — це кишечник, к1стки й нирки. В кишечнику п1д впливом 1,25(OH)2D в1дбуваеться синтез б1лку, що зв'язуе кальцш, 1нтенсиф1куеться абсорбцгя кальц1ю, в к1стках вивгльнюються кальц1й 1 фосфати (у раз1 п-покальшем!!), а в нирках в1дбуваеться реабсорбцгя кальц1ю п1д впливом РТН. Основною прокальше-м1чною д1ею кальцитр1олу е пригн1чення секрец!! РТН п!д час реакц!! оберненого зв'язку, що призво-дить до зб!льшення вм1сту кальц1ю й фосфат1в у си-роватц1 кров1 [27].
Вплив в1там1ну D на кютковий метабол1зм в!д-буваеться за посередництва рецептора-активатора
ядерного фактора NF-kB (RANK)/RANK лпанд (RANKL), що викликае остеокластогенез. Кальци-грюл збгльшуе експресго RANKL в остеобластах, що, з1 свого боку, акгивуе RANK рецептори в попе-редниках остеокласпв г призводшъ до формування зрглих остеобласпв. Резорбцшна дгя остеобласпв вившьнюе кальцш г фосфата з1 скелета в кров [28].
Регулюючи кальцш-фосфорний метаболгзм, вь гамгн D вгдгграе визначальну роль в основному в тах теанинах й органах, де щ мшерали переважаюгь (скелетаа система, зуби). Дефщиг вггамшу D у дигя-чому вщ1 е класичним ризик-факгором виникнення алгментарного рахггу, хвороби, яка викликае юстко-в1 деформацИ ргзного ступеня гяжкосгг, порушення мшералгзащ! й зниження юстково! маси. В дорос-лих г пгдлггкгв пгсля закриггя зони росгу дефгциг вггамшу D може призвесги до остеомалящ! га осте-опорозу. В уах вжових групах значний дефщиг ви-кликае болг в кгсгках ргзного сгупеня гнгенсивносгг й ргзно! локалгзацИ (в основному це нижш кшщвки чи ступш) га пщсилюе схильшсть до переломгв. Роз-винений алгменгарний рахгг г осгеомаляцгя можугь загрожуваги жиггю пацгенггв, оскгльки викликаюгь не ггльки деформащ! исток, а й гшокальшем1чш су-доми [29, 30], правець [31, 32], сильш 6ол1 в юстках г слабюсть м'яз1в [33, 34], гшокальшем1чну кардю-мгопаггю й погенцгйне порушення кровообггу [3538], а також порушення психомоторного й фгзично-го розвигку [39], зокрема й низький зрюг [4, 40].
У разг дефщигу вггамшу D вступае в дго гристу-шнчатай регуляторний мехашзм. На першому етап вщбуваетася компенсаторне збгльшення секрещ! PTH, аби шдгримата нормокальщемго. Поза там PTH схильний до саморегулящ!, в оргашзмг роз-виваегься вщносна резистентнiсть до нього, внаслщок чого знижуегься конценграцгя кальцго й збшьшуегься — фосфагу (гак само, як у разг резис-тентностi до PTH за псевдогшопаратареозу). На ц1й стадИ виникаюгь таповг симптоми гшокальщемщ таю як правець i судоми. Остеопенгя стае помггною на радгографг, хоч рахггнг пошкодження ще вгдсуг-н1. На наступнш стадщ коли дефщиг продовжуе по-силювагися, а секрецгя PTH гнгенсифгкуегься, ре-зистенгшсть до PTH долаегься шляхом оптамгзащ! кальщемщ а також гшофосфатемгею, кл1н1чними га ренггенолопчними появами рахггу. Ргвень лужно! фосфатази знижуегься, а конценграцгя 1,25(OH)2D залишаегься нормальною або пщвищеною. На останнш стадИ, коли дефщиг вже дуже значний, а синтез 1,25(OH)2D помГгно пригшчений, конценграцгя кальцигрюлу знижуегься, абсорбцгя кальцго й фосфору поступово попршуегься, а PTH разом ¡з лужною фосфагазою продовжуе прогресивно зрос-гаги [18].
Вищеописаний мехашзм доводигь, що, зважаючи на гяжк1сгь дефгцигу, 61ох1м1чн1 аналгзи можугь по-казуваги р1зн1 результата. Таким чином, гзольоване вимгрювання конценгращ! 1,25(OH)2D може даги хибний результат При помгрному дефгцигг, а також
пГд час лГкування кальцитрiол то збгльшуеться, то перебувае в межах норми, а при передозуванш вггамшу D вш може залишатися як нормальним, так i зменшуватися [41, 42]. Щ коливання мало що дають для клГшчно! картини, адже метаболiт е нестабгль-ним i пщдаеться численним впливам, зокрема гор-мошв.
Плейотропна д'я втамну D
Молекулярш дослГдження дозволили виявити вггамш^-зв'язуючий бглок у багатьох тканинах, яю не беруть безпосередню участь у кальцш-фос-форному метаболiзмi. Таким чином, розпочалася ера вивчення некласичних, позаскелетних функцш вiтамiну D [43-46]. 1,25(OH)2D потрапляе до сиро-ватки кровГ з нирок, запускаючи кглька ендокрин-них процесiв. Ферментативна дгяльнють позанир-ково! 1-альфа-гiдроксилази, зокрема, спрямована на перетворення 25(OH)D на 1,25(OH)2D в органах, тканинах та клгтнах, уможливлюе важливi локальнi автокриннi й паракринш до «позаниркового» каль-цитрюлу. Позанирковий метаболГзм вГтамГну D (ана-болГзм i катаболГзм) регулюеться незалежно вщ PTH та фактора росту фГбробластГв 23 (FGF-23). Необхгд-но пГдкреслити, що експресГя вiтамiн-D-зв'язуючого бглка й позанирково! 1-альфа-ггдроксилази в майже всГх тканинах людського тГла доводить важливють вГтамГну D для загального стану здоров'я.
ДГяльшсть вГтамГну в ефекторних клГтинах перед-бачае як геномш, так i позагеномнГ впливи. Активна форма приеднуеться до вггамш^-зв'язуючого бглка в ядрГ клГтин, утворюючи гетеродимер Гз рецептором 9-цисретиноево! кислоти (RXR). Даний комплекс виявляе ознаки транскрипцГйного фактора, розпочинаючи геномну дго. Вважаеться, що таким чином кальцитрюл регулюе кГлька сотень гешв людського генома [47, 48]. Позагеномна дГя передбачае активацГю рецептора клиинно! мембра-ни, що вгдрГзняеться вГд рецептора ядра й запускае внутрГшньоклгганний метаболГзм, модулюючи на-слгдки експресГ! гена [49, 50]. Швидка позагеномна реакцгя на кальцитрГол уможливлюе регулювання Гонних каналГв, фосфатази, фосфолшази, кГназних сигнальних факторГв, здатних регулювати генну експресГю та Г! наслщки самотужки [49-52].
Результати дослГджень свщчать про те, що кальцитрГол бере участь у численних фГзюлопчних процесах, активуе пролГферацГю й диференцГацГю Гмунних клГтин [52, 53]. ВГн також шдукуе апоптоз неопластичних клГтин, пригшчуючи !х подГл [52, 53], посилюе видГлення кателГцидГну й бетадефен-сину [51, 54-56], модулюе дгяльнють лГмфоципв [51], спГввГдношення лГмфоцитГв Th-1 i -2 [51, 57], зменшуе концентращю прозапальних цитокГнГв (IL-1, TNF-а), одночасно збГльшуючи кглькють протизапальних цитокГнГв (IL-4, -5 i -10) [51, 58], зменшуе секрещю ренГну, таким чином послаблю-ючи ренГн-ангГотензин-альдостеронову систему [59, 60], пригшчуе ангГогенез [61-63] й позитивно
впливае на процеси кальцифжацп кровоносних судин [64—67], стимулюе синтез нейротрофiчних факторiв [68, 69] i пригшчуе фiброз нирок [70, 71]. Дефщит вiтамiну призводить до зменшень секрецГ! iнсулiну [72]. Також вггамш Б мае потужну iмуно-модулюючу дiю [58, 73]. Велика кшьюсть вiтамiн-Б-зв'язуючого бглка в клгганах iмунокомпетентного зразка, зокрема в макрофагах, дендритах i лiмфоци-тах Т i В, пiдтверджуе гiпотезу про те, що вггамш Б е активним чинником протшнфекцшного iмунiтету в разi як гострих i хрошчних запальних процесiв, так i автоiмунних захворювань [45, 46, 58, 73].
Плейотропна дiя вiтамiну була вщзначена ба-гатьма спостереженнями, що свщчить про iсную-чий зв'язок м1ж низькою концентрацiею 25(ОН)Б i пщвищеним ризиком онкологiчних (зокрема, раку кишечника, молочних залоз, яечникiв, про-стати, пщшлунково! залози, шкiри, нирок, мозку, численних рiзновидiв мiеломи й лейкемп) [74—78], iмунологiчних захворювань (розсiяного склерозу [79—82], астми [83, 84], неспецифiчного запального захворювання кишечника [85, 86] й системного чер-воного вовчака [87, 88]), автоiмунних ендокринних порушень ^абет I типу [89, 90], хвороба Ададсона [91, 92], хвороба Хашiмото [93, 94], Базедова хвороба, хвороба Грейвса [95, 96] й автоiмуннi полiендо-криннi синдроми [97]), iмунодефiциту й рецидиву-ючих iнфекцiй [98] (зокрема, туберкульозу й грипу), компонентiв метаболiчного синдрому (артерiальноi гiпертензi!, серцево-судинних хвороб, атеросклерозу, iшемiчноi хвороби серця, дiабету I типу, ожи-рiння) [99—105], псииатричних порушень (депресiя [106], шизофрен1я [107, 108]), нейродегенеративних хвороб (деменц1я [109—111], хвороба Альцгейме-ра [112, 113], порушення когнiтивно! функцП [109, 110, 114]). Дефщит вггамшу асощюеться з пщвищеним ризиком смертносп в усгх групах населення [115—117], зокрема в пащенпв вiддiлень iнтенсив-но! терапй [118—120] й пацiентiв iз онкологiчними захворюваннями [121]. Оптимiзацiя споживання вiтамiну, що виявляеться в концентрацп 25(ОН)Б, полегшуе iнвазивнiсть неопластичного процесу, мь крометастазування й покращуе загальний прогноз, обмежуючи ризик рецидивiв [122]. Однак рандомь зованi контрольованi дослщження (РКД) не показали послщовних результатiв, ймовiрно, через короткий перюд подальших спостережень, рiзнi курси й рiвнi споживання вiтамiну [123, 124]. Бгльшють уче-них погоджуеться з тим, що додаткове споживання вiтамiну Б чинить позитивний вплив на здоров'я людини. Однак однозначних до^зГв того, що дефщит спричинюе виникнення порушень не юнуе, а отже, на перший план виходить гшотеза, продиктована системним метааналiзом г РКД, щодо ревер-сивно! каузацГ! [125, 126]. ДослГдження, що ведуться сьогоднГ, вказують на потенцГйну користь Г мГнГ-мальний ризик додаткового споживання вггамшу, пщтримання оптимально! й безпечно! концентрацП 25(ОН)Б, рекомендуеться проводити профглактику
дефщигу в популяцгях, як1 незда™ сингезувата до-стагньо вггамшу в ширь
Безпечн'сть втам''ну D
Конценграцгя 25(OH)D у межах 100 нг/мл вва-жаегься безпечною для здорових дорослих i дггей, хоча у недоношених немовляг (особливо! групи) пщвищений ризик гшеркальщемИ прогнозував-ся при р1вш 25(OH)D > 80 нг/мл [127]. При цьому досг не доведена ймовгрнгсгь перевищення дози за умови адекватаого споживання вггамшу. Симптоми токсичносп спостерггаюгься в реальному жит над-звичайно рщко. До них вщносягь гшеркальщемш й гшеркальшурго, пов'язаш ¡з надмгрним i неконг-рольованим споживанням вггамгну D, у резульгагг чого конценграцгя 25(OH)D у сировагц кровг сяга-ла за 150-200 нг/мл [42, 128]. У винятеових випад-ках спостерпалися шдивщуальна гшерчугливюгь до вггамгну D, а гакож гдгопагична дигяча ггперкальцг-емгя (1ДГ) [24, 26], синдром Вгльямса [129], грану-льоматозш захворювання [130] га деяю ргзновиди лгмфом. Пщвищена чутаивюгь до вггамшу D може розвинугися внаслгдок порушення мегаболгзму кальцидголу й кальцигрголу або надмгрного син-гезу кальцигрюлу, що не вргвноважуегься оберне-ною реакцгею (на мгсцевому або сисгемному ргвнг) [24]. Доведений взаемозв'язок мгж мугащею гена CYP24A1 й автосомною рецесивною 1ДГ [25]. Також було показано, що вграга функцш 24-гщроксилази в дорослому вщ1 може буги результатом ранньо! мута-ц!! CYP24A1 [131, 132]. Гшервггамшоз виникае також унаслщок надмгрного синтезу 1,25(OH)2D, викли-каного муташею гена SLC34A1, що кодуе нирковий нагргево-фосфагний ствгранспортер (NaPi-IIA) [26]. Вщомо, що ендокринш процеси в нирках, синтез кальцигрюлу за учасп CYP27B1 га його розпад за учасгг CYP24A1 гакож регулююгься факгором росту фгбробласпв 23 (FGF-23). Порушення гоме-остазу фосфору внаслщок мутацИ SLC34A1 призво-дигь до зниження актавносп FGF-23; з1 свого боку, FGF-23 за фгзюлопчно! норми обмежуе акгившсть 1-альфа-гiдроксилази (CYP27B1), стимулюючи 24-гщроксилазу (CYP24A1). Зниження актовнос^ FGF-23 внаслщок мутащ! SLC34A1, а також подаль-ша ггперфосфагургя й ггпофосфагемгя непрямо сги-мулююгь синтез 1,25(OH)2D, що може призвести до гшеркальшемИ, гшеркальцгур!! га нефрокальцинозу
[133]. Якщо ж пщвищена чугливюгь дгагностована пгд час прийому препараггв для лгкування дефгци-гу вггамшу D, бажано тдгримуваги конценгращю 25(OH)D на нижшй меж норми (20-25 нг/мл), ангж на буцгмго опгимальному ргвнг (30-50 нг/мл)
[134].
Слщ пщкреслиги, що в представниюв здорово! популяцИ споживання вггамшу D в дозах, що вщ-повщаюгь рекомендацгям за в1ком i масою пла, е розумним i безпечним, тод1 як пщвищена чугливюгь зустргчаегься лише в поодиноких випадках, якг необхгдно додагково вивчиги. До гого ж верхня
межа норми (ВМ) була запропонована для обме-ження неконгрольованого споживання вггамшу. Верхня межа норми — це не ге саме, що рекомендована доза для лгкування дефщигу. Вона була ви-знана безпечною уама мгжнародними асощацгями (серед них 1нстшут медицини (IOM, США) [135], Ендокринолопчна асощацгя (США) [136] га бвро-пейська агенцгя безпеки продукпв харчування (6С) [137]). У здоровш популящ! новонароджених i немовляг ВМ становигь 1000 О/л, дггей вжом 1-10 рокгв — 2000 О/л, у пгдлггкгв вгком 11-18 рокгв га дорослих — 4000 О/л.
Якщо ж спостерггаюгься симптоми огруення, викликаного передозуванням, необхщно промиги шлунок ф1з1олог1чним розчином, п1сля чого вдатася до пегльових сечопнних, а гакож глюкокортако!-д1в, бюфосфонапв, кальцитоншу або кегоконазолу як препарапв друго! лш!!. Дгевими виявляюгь себе гакож ангиконвульсанги. Ангиконвульсанги/анги-епглепгичш засоби погужно шдукуюгь цигохром P450 га його гзоформу CYP3A4. 1ндукування дано-го ферменгу печгнки й кишечника призводигь до прискореного розщеплення мегаболгггв вггамгну D — 25(OH)D га 1,25(OH)2D [138]. Полярш продукта вггамшу D, що формуюгься внаслщок надмгрно! гщроксилащ!, швидко виводягься з оргашзму [138, 139]. Якщо стагус вггамшу D нормальний, вище-описанг процеси призводягь до дефгцигу й мгне-ральних порушень [138-140]. Керуючись даним принципом, здшснили дв1 усп1шн1 спроби виведен-ня надлишкового вггамгну з органгзму новонаро-джених (7 га 1,5 мюяця), що посграждали вщ помил-кового передозування [128, 141]. В обох випадках, окргм гнших препараггв, засгосовувалися ангикон-вульсанги (фенггош у доз1 5 мг/кг/добу прогягом 17 д16, фенобарбггал у доз1 5 мг/кг/добу прогягом 133 д16 у першому випадку й фенобарбггал у доз1 3 мг/ кг/добу прогягом 4 мюящв у другому випадку). В обох випадках по закгнченню лгкування конценгра-цгя 25(OH)D знизилася з приблизно 400 до 40 нг/мл га з1 160 нг/мл до норми. Спроби вщмшита фенобарбггал (на 14 д16 п1сля 44 д16 прийому) призвели до повторно! штоксикащ! [128]. У подальшому в обох випадках показники мгнерального мегаболгзму до-сягли норми.
Термшолог'я
Група запропонувала сисгемагизуваги гермг-ни й номенклагуру, що застосовуегься в щоденнш медичнгй пракгицг польськими лгкарями. Зггдно з учасниками групи не варто вживаги термш «гшовь тамшоз D» лише з огляду на конценгращю 25(OH)D у дгапазош показниюв дефщигу. Було зауважено, що клгнгчнг симпгоми можугь (або нг) виникаги як за вищих (дефгциг), гак г за нижчих (значний дефг-циг) показниюв (< 10-20 i 0-10 нг/мл вщповщно). Цей феномен може буги наслщком шдивщуально! чугливосгг до вггамгну га його дефгцигу, гривалосгг дефгцигу, сгагусу мгнерального мегаболгзму, вклю-
чаючи кальцГевий обмГн [8]. ТермГни «симптома-тичний вггамшодефщит», «гГповГтамГноз Б» та «не-симптоматичний (субклГнГчний) дефГцит вггамшу Б» повиннГ вживатися з огляду на наявшсть/вщ-сутнГсть клГнГчних, бюхГмГчних Г/або радГологГчних даних. 1х не можна обмежувати наявним статусом (концентращею 25(ОН)Б), хоч клГнГчнГ симпто-ми спостерГгаються й розвиваються разом Гз його погГршенням (зменшенням концентрацп). Таким чином, вщкритою клГнГчною формою «симптоматичного вггамшодефщиту» або «гГповГтамГнозу Б» вважаеться стан, при якому клшГчш симптоми су-проводжуються зниженням концентрацп 25(ОН)Б. «Симптоматичний гГпервГтамГноз Б» або «отруення вГтамГном Б» визначаються за умови дуже високо! концентрацп 25(ОН)Б (зазвичай > 150 нг/мл), що супроводжуеться нормальним або трохи пщвище-ним рГвнем 1,25(ОН)2Б, гГперкальцГемГею, гшер-кальцГурГею й пригнГченою секрецГею РТН. Кль нГчними ознаками отруення, окрГм гшеркальщемп, е втомлюванГсть, ослабленГсть, сплуташсть думок, складнГсть концентрацп уваги, сонливють, апатя, блювання, закреп, полГур1я, полщипс1я, порушення на кардГограмГ (зменшення штервалу Q—T) та Гн.
Огляд кнуючих рекомендацiй
Серед наявних документГв найбГльш цитованими й обговорюваними вважаються рекомендацГ! 1нсти-тутГв медицини (ЮМ, США) 2010 р. [135], ЕндокринологГчно! асощацп (США) 2011 р. [136].
Зпдно Гз даними, зГбраними на часГ, рекоменда-цГ! 1нститутГв медицини стосувалися в основному кальщево-фосфорного метаболГзму та користГ для юстково! тканини. У результата для здорового на-селення встановлено мету досягти концентрацп 25(ОН)Б > 20 нг/мл [135]. На противагу рекоменда-цГ! ЕндокринологГчно! асощацп стосувалися як здо-рових, так Г хворих з хрошчними захворюваннями; до того ж ш рекомендацГ! мГстили комплекс фактГв щодо класично! й плейотропно! дГ! вггамшу Б. Мь нГмальна концентрац1я 25(ОН)Б згГдно з цГлями ЕндокринологГчно! асощацп була 30 нг/мл, а показ-ники < 30 та < 20 нг/мл вщповщно вважалися недо-статнГстю й дефГцитом [136].
РекомендацГ! щодо оптимально! концентрацп 25(ОН)Б та додаткового споживання вггамшу Б рГзняться у европейських кра!нах: так, скандинав-ськГ держави (Дан1я, Фшлянд1я, 1сланд1я, Норвепя, Швец1я) взяли собГ за мету досягти концентрацп 25(ОН)Б > 20 нг/мл [142]. ПодГбний рГвень був ви-знаний оптимальним у Шмеччиш, АвстрГ!, Швей-царГ! [3].
РекомендацГ! для Центрально! бвропи наслщува-ли швидше пропозицГ! ЕндокринологГчно! асощацп [9]. Вони Грунтувалися на дослГдженнях бвропей-сько! агенцГ! безпеки продуктГв харчування 2012 р., а також на результатах дискусГ!, проведено! даною ор-ганГзацГею, щодо валГдностГ й адаптацГ! стандартГв 1нститутГв медицини та ЕндокринологГчно! асоща-
цГ!. РекомендацГ! для Центрально! бвропи вважають оптимальною концентрацго 25(ОН)Б 30—50 нг/мл, бо вона приносить потенцшну користь усьому орга-нГзмовГ [9].
ОскГльки метою додаткового споживання вГтамГну Б е досягнення й пГдтримання оптимально! концентрацп 25(ОН)Б, субстрату нирково! й позанирково! 1а-пдроксилацп (СУР27В1), а також у кшцевому пГдсумку синтезу кальцитрюлу, реко-мендацГ! щодо ендокринно!, паракринно! й авто-кринно! дГ! 1,25(ОН)2Б вГдображають унГверсальне бачення дефГциту вггамшу Б Г його впливу на люд-ський оргашзм. ПГдтримання оптимально! концентрацп 25(ОН)Б (> 30—50 нг/мл) пщтверджуеться результатами численних перехресних та епщемю-логГчних дослГджень, а також кглькох проспектив-них дослГджень, що свщчать про безпечшсть дано! концентрацп, вщсутшсть ризику гГперкальцГемГ! та гшеркальщурп. Ще одним аргументом на користь концентрацп (> 30—50 нг/мл) е кшетика 25-гщро-ксилази, 50 % активностГ яко! виявляеться з кон-центрацГею 40 нг/мл [143, 144]. Важливим доказом також став пстоморфометричний аналГз бГопсГ! клубового гребня 675 суб'екпв, здГйснений Priemel et а1., що показав остеомаляцГйнГ ушкодження в 26 % осГб, включаючи 21 % тих, у кого концентра-ц1я 25(ОН)Б перебувала в дГапазош 21—29 нг/мл [145]. Ознаки остеомаляци в осГб Гз концентращею 25(ОН)Б > 30 нг/мл були вГдсутнГ [145]. ДослГдження серед ваптних показали, що додаткове споживання вггамшу Б е корисним як для матерГ, так Г для дитини, а оптимальна концентрац1я 25(ОН)Б повинна сягати 40 нг/мл [146—148].
СвгтовГ рекомендацГ! 2016 р. встановили опти-мальну концентрацГю 25(ОН)Б на рГвнГ > 20 нг/мл [8]. У всГх вГкових групах пропонувалися значно нижчГ дози препаратГв вГтамГну Б порГвняно з ре-комендац1ями ЕндокринологГчно! асоцГацГ! [136] та нормами Центрально! бвропи [9]. У результат^ зокрема в ПольщГ, лГкарГ змушенГ обирати м1ж свгш-вими й локальними пропозиц1ями. Слщ пГдкресли-ти, що свГтовГ рекомендацГ! розглядають додаткове споживання вГтамГну лише як засГб профГлактики й лГкування алГментарного рахГту й не описують шшГ шляхи застосування, хоч вони визнаш повсюдно, про що й пишуть автори [8]. Щкаво, що доза, рекомендована свгшвим консенсусом для лГкування дефГциту й пщтверджена результатами лабораторних дослГджень, практично не вщрГзняеться вГд про-позицш для Центрально! бвропи. Для новонаро-джених дози навГть вищГ (згГдно з рекомендац1ями для Центрально! бвропи — 1000 МО/добу, згГдно зГ свГтовими — 2000 МО/добу (табл. 4)). СвГтовГ реко-мендацГ! щодо споживання едино! дози насичення (50 000—300 000 МО за один прийом) для лГкування дефГциту в осГб, старших вщ 3 мюящв, видаються сумнГвними. Виникае питання: чи варто повертати-ся до юторично! практики лГкування однГею мега-дозою? Навряд. Доза насичення може бути виправ-
даною лише в окремих сигуацгях, коли регулярне споживання вггамгну неможливе гз соцгоекономгч-них причин, обмежень системи охорони здоров'я й шфрасгрукгури, що покликана забезпечувата споживання. Якщо ршення про дозу насичення все-гаки прийняге, необхщно зважаги на ризик гшер-кальщемщ що спостер1гався в дггей, як1 приймали велику дозу вггамшу [8].
Глобальний консенсус вимагае придглиги осно-вну увагу досигь незначним дозам кальцго, що реко -мендуюгься для споживання з Гжею, оск1льки його може не вистачиги для профГлакгики ал1менгарно-го рахггу. Для дггей рекомендуются гак1 дози кальцго: до 6 мюящв — 200 мг, 6-12 мюящв — 260 мг, тсля року — 500 мг. Рекомендаций для Ценгрально'Г бвропи 2013 р. не включали споживання кальцго, хоч у польських 2009 р. це пигання фяурувало [10]. Тодгшнг рекомендованг дози були значно вищими, особливо в грут ос16 л1гнього в1ку, й збГльшувались з в1ком в1д 500 до 1300 мг/добу (габл. 4). Американ-ськг гнсгигуги медицини даюгь подгбнг рекоменда-цГх щодо дози кальцго 700-1300 мг/добу для ос16 1-18 рок1в залежно в1д в1ку [135].
Обговорення
Рекомендаций щодо споживання вггамшу D впро-довж рокгв змгнювалися, слгдуючи найостанн1шим розробкам i клшгчним спостереженням. Однак навггь у рекомеидацiях наукових асоцгацгй, що були створе-нг одночасно, поняггя опгимально'Г дози вгдрГзняегъ-ся в дгапазонг вгд 200 до 2000 МО/добу [149]. Це мож-на насамперед поясните розбгжностями м1нГмальних цгльових конценграцгй 25(OH)D (вгд 10 до 40 нг/мл), поглядами науково'Г спгльнохи на важливюгь дИ вГхамгну D [135-137]. Бгльшгсть еидокринологiчних асоцгацгй, зокрема Ендокринолопчна асоцгацгя США, а гакож спглок, що опгкуюгься здоров'ям юстковоГ системи, зокрема Мгжнародна асоцгацгя остеопоро-зу, визнаюгь конценгращю 25(OH)D понад 30 нг/мл корисною для здоров'я. Ця величина гакож була ви-знана мгнгмально опгимальною Рекомендацгями для Ценгрально'Г бвропи 2013 р. i прийняга як гака поль-ськими клшщистами [9, 134-137, 150].
Експергна група зважилася на перегляд рекомен-дованих добових доз для здорового населення й груп ризику щодо дефгцигу, незважаючи на ге, що вони дгогь у Польщ1 з 2013 р. Група гакож включила ряд новоугворених цгльових осередкгв, що погребуюгь додагкового споживання в1гамшу D, серед яких пгд-л1гки 11-18 рок1в, особи л1гнього в1ку > 75 рок1в, i адапгувала попередн1 дози для недоношених немов-ляг, якг фггурували в рекомендацгях для Ценграль-но'Г бвропи.
Без сумн1ву, особи в1ком 11-18 рок1в належагь до групи пгдвищеного ризику дефгцигу, оскгльки швидко набираюгь масу, маюгь швидкий юстко-вий мегабол1зм га моделювання. ïх скелег приско-рено росге, а юльюсть м'язово'Г й жирово'Г гканини переживае зм1ни, викликан1 б1олог1чними й б1хе-
вгоральними проявами пубергагу. Таким чином, низьке споживання вГгамГну D стае для пГдлГгкГв акгуальною проблемою. Кр1м гого, цей важливий пергод зросгання ризику дефгцигу й негагивних насл1дк1в для здоров'я супроводжуегься сидячим способом жиггя, гривалим перебуванням у примь щеннях, нездоровим харчуванням або застосуван-ням обмежувальних д1ег. Ус1 перел1чеш факгори ризику вир1зняюгь дану групу як особливо про-блемну, погребуючу збГльшення рекомендовано! добово! дози в1гамшу D до 800-2000 МО, зважаючи на масу гГла й пору року. РКД, проведене у Велико-бриганщ включало групу Гз 110 д1гей i пГдлГгкГв Гз нормальною масою гГла в1ком 14-18 рок1в й оц1-нювало ефекгивнгсгь споживання вггамгну в дозах 0, 400 г 800 МО/добу з жовгня до березня (20 гиж-н1в), аби розробиги сисгему необх1дних заход1в для падгримання 25(OH)D конценграц1й у межах > 10 й > 20 нг/мл. Анал1з огриманих даних показав, що в ос1б европеощно'Г раси для падгримання концен-грац1й у межах > 10 й > 20 нг/мл (97,5 % обсгежених дггей) знадобилися дози вггамгну в 400 й 1200 МО/ добу вгдповгдно. Як не дивно, жоден учасник дослг-дження не досяг концеиграцИ 25(OH)D у 40 нг/мл [151]. РКД, проведене в ШгсбурзГ (США), включало 96 д1гей i пГдлГгкГв в1ком 8-18 рок1в й показало, що для пiдтримання концеиграцИ 25(OH)D на р1вш
> 20 нг/мл у перюд Гз жовгня до кв1гня 90 % ос1б ви-магали 1543 МО/добу, а для 97,5 % ос1б знадобило-ся 2098 МО/добу [152]. Ще в одному РКД, спрямо-ваному на поргвняння ефекгивносгг доз 600, 1000 й 2000 МО/добу вГгамшу D, як1 огримували прогягом твроку 685 школяр1в, була показана найвища ефеетившсгь дози 2000 МО/добу, що, з1 свого боку, призводила до пщвищення р1вня 25(OH)D на р1вн1
> 30 нг/мл. Даний показник концепграцИ був до-сягнугий у 60 % д1гей вже через 3 м1сяц1, а середня конценграцГя сгановила 33,1 нг/мл [153]. Осган-не досл1дження за участ! 1007 польських д1гей [6], гостгалГзованих унасл1док наявносг1 симпгом1в скелегних розлад1в, всгановило, що деф1циг вГгамГну D, включаючи гяжку його форму (< 10 нг/мл), част1ше виникав у пубергагний пер1од, ангж у ди-хинсхвi й препубергагному в1ц1, незважаючи на на-явш нац1ональн1 рекомендации
В ос1б л1гнього в1ку (> 75 рок1в) в1гамш D повинен споживагися прогягом року в дозах 20004000 МО/добу залежно в1д маси ггла. Осганн1й показник видаегься максимально придагним для досягнення цГльово'Г концеиграцИ 25(OH)D на р1вн1
> 30-50 нг/мл принаймш у 90 % польських ос1б. Група ос1б л1гнього в1ку е ще одшею проблемною з гочки зору дефщигу групою, що гакож мае ризик падшь й осгеопорогичних перелом1в. Наявн1 РКД й мегааналгзи свгдчагь, що конценграцгя 25(OH)D на р1вн1 > 24-50 нг/мл, що е резульгагом додагкового споживання вГгамшу D, асоцговалася з1 значно зни-женим ризиком падшь (на 19 %) [154] га перелом1в проксимального в1ддГлу стегново'Г к1сгки (на 37 %)
[155], а також шших ввддв переломiв (на 31 %) порГв-няно з контрольною групою. Хоча бшьшють досль джень пропонують дозу вггамшу D > 800 МО/добу, ïï виявилося недостатньо для понад половини осГб литого й старечого вГку. Тому тсля тривалих дис-кусш експертна група запропонувала для повного викоршення дефГциту дотримуватися дози в 2000—
4000 МО/добу, аби досягти й утримати оптимальну концентрацш 25(OH)D й забезпечити плейотроп-ний ефект виамшу D. Описаш вище рекомендаций знайшли свое вщображення в документ Американ-сь^ геpiатpичнoï асoцiацïï [156].
З огляду на теоретичш джерела i проведет РКД експертна група виршила внести змши до евро-
Таблиця 4. Порiвняння рекомендованих доз кальцю й втамну D у Польщ '1 [10], ЦентральнШ €врот [9] й CBimi для проф'лактики й лкування ал'тентарного paximy, 2016 р. [8]
Рекомендацм в Польщi Рекомендацм в Центральнш €врош, 2013 р. Cbïtobï рекомендацм, 2016 р.
Визначення статусу вггамшу D з огляду на концентращю 25(OH)D у сироватцi KpoBi (1 нг/мл = 2,5 нмоль/л)
Оптимальна концентра^я (достатнють) Дп"и й тдлти: 20-60 нг/мл Дороош й лiтнi люди: 30-80 нг/мл > 30-50 нг/мл > 20 нг/мл
Субоптимальна концентра^я (недостатнють) Не визначена > 20-30 нг/мл 12-20 нг/мл
Дефщит < 10 нг/мл 0-20 нг/мл < 12 нг/мл
Токсична концентра^я (отруення) Не визначена > 100 нг/мл > 100 нг/мл
Рекомендована доза втамну D для додаткового споживання (40 МО = 1 уг)
0-6 мюя^в 400 МО/добу 400 МО/добу 400 МО/добу
6-12 мюя^в 400 МО/добу 400-600 МО/добу 400 МО/добу
2-18 рошв 400 МО/добу 600-1000 МО/добу 600 МО/добу
>18 рошв 800-1000 МО/добу 800-2000 МО/добу 600 МО/добу
Ваптнють i годування груддю 800-1000 МО/добу 1500-2000 МО/добу 600 МО/добу
Рекомендована доза втамну D для лкування дефциту (40 МО = 1 уг)
< 1 мюяця 1000 МО/добу 1000 МО/добу -
< 3 мюя^в - - 2000 МО/добу
1-12 мюя^в 1000-3000 МО/добу 1000-3000 МО/добу -
3-12 мюя^в - - 2000 МО/добу
2-19 рошв До 5000 МО/добу 3000-5000 МО/день -
2-12 рошв - - 3000-6000 МО/добу
>19 рошв До 7000 МО/добу 7000-10 000 МО/день -
>12 рошв - - 6000 МО/добу
Рекомендована доза втамну D для додаткового споживання (40 МО = 1 уг)
< 3мюя^в Не рекомендуеться Не рекомендуеться Не рекомендуеться
3-12 мюя^в Не рекомендуеться Не рекомендуеться 50 000 МО/3 мюяц
2-12 рошв Не рекомендуеться Не рекомендуеться 150 000 МО/3 мюяц
> 12 рошв Не рекомендуеться Не рекомендуеться 300 000 МО/3 мюяц
Рекомендована (елементарна) доза кальцю
0-6 мюя^в 300 мг/добу - 200 мг/добу
6-12 мюя^в 400 мг/добу - 260 мг/добу
1-3 роки 500 мг/добу - > 500 мг/добу
4-6 рошв 700 мг/добу -
7-9 рокiв 800 мг/добу -
10-18 рошв 1300 мг/добу -
19-50 рокiв 1000 мг/добу -
> 50 рошв 1300 мг/добу -
Ваптнють i годування груддю
<19 рошв 1300 мг/добу -
>19 рошв 1000 мг/добу -
пейських рекомендацгй щодо доз вггамгну D для недоношених немовляг. Резульгаги дослгджень за осганш 5 рок1в свщчагь про ге, що д1ги, як1 наро-дилися на < 32-му гижш виношування, а гакож г1, як1 маюгь дуже низьку масу г1ла (< 1500 г), огрима-ли найбгльшу корисгь вгд споживання вггамгну в обсяз1 800-1000 МО/добу [157-159]. ДослГдження, що пор1внювало ефекг р1зних доз вГгам1ну (1000, 800 га 400 МО/добу), показало, що вщсогок не-доношених малююв Гз деф1цигом на 36-му гижш посгменсгруального в1ку сгановив 2,5, 9,8 га 22 % вщповщно [159]. В груш ще бгльш недоношених не-мовляг (народилися на < 28-му гижш виношування) через 4 гижш додагкового споживання вггамшу (800, 200 МО/добу проги плацебо) було вщм1чено дефщиг у 0, 16, 41 % вщповщно [158]. Пдгрупа, що огримувала 800 МО/добу, в основному досягла кон-ценграцИ 25(OH)D > 60 нг/мл, незважаючи на ге, що при народженнг не менше 67 % малюкгв мали дефщиг. Спосгереження за 66 недоношеними ново-народженими (середня маса ггла при народженн1 — 970 г, гермгн виношування — 27 гижнгв) дало гакий резульгаг: 800 МО/добу зменшували поширешсгь гяжкого деф1цигу на 36-му гижш посгменсгруального в1ку з 41 до 0 %, а вщсогок дггей Гз конценгра-ц1ею 25(OH)D > 30 нг/мл зр1с з 10 до 72 % [160]. На жаль, дефщиг вггамшу D у недоношених новонаро-джених Польщг залишаегься акгуальною проблемою [161]. Ризик дефщигу при народженш разом з1 скороченням гермшу вагГгносгГ й ризиком неви-ношування напряму залежигь в1д гяжкосгГ дефщи-гу у вагггних [146-148]. В1дкоригован1 дози швидко опгимГзуюгь сгагус вГгам1ну D у недоношених ново-народжених, однак через мюяць, зг1дно з рекомен-дацгями групи, необхщно перев1риги конценграц1ю 25(OH)D i, якщо це необхщно, змшиги дозу. Через побоювання поб1чно'Г дИ й ризик передозування серед недоношених д1гей < 32-го гижня виношування гакож проводилося дослщження, де вггамш був предсгавлений у менших дозах (200 МО/добу). На 36-му гижш посгменсгруального в1ку доза 200 МО/добу виявилася недосгагньою, а деф1-циг був заф1ксований у 40 % д1гей, як1 народилися на < 28-му гижш, й 30 % д1гей, як1 народилися на 28-32-му гижш [162]. Видаегься, що в б1льш зрглих недоношених (як1 маюгь менший ризик гяжкого де-фгцигу) доза 400 МО/добу забезпечуе гакий самий опгимальний сгагус, як i в доношених [163].
Експергна група вважае, що скриншг конценгра-цГх 25(OH)D у всього здорового населення проводи-ги не варго, однак Гснуюгь кл1н1чнГ умови, за яких гака перевгрка опгимгзуе курс лгкування г мгнгмгзуе ускладнення (габл. 1). Група долучаегься до висно-вку ЕндокринолопчноГ асощацИ про ге, що в груп Гз пщвищеним ризиком деф1цигу, зокрема жшок, як1 плануюгь заваг1гн1ги, вагггних i годувальниць, а гакож недоношених немовляг (< 32-го гижня) до-дагкове споживання в1гам1ну D е необхщним, про-ге повинне надавагися з урахуванням конценграцИ
25(OH)D га ïï коливань [136]. Деяк1 даш св1дчагь про ге, що дози 4000-6400 МО/добу е безпечними, ефекгивними й корисними як для вагггних г году-вальниць, гак i для ЗСх дггей [146-148]. Нагом1сгь до-сл1дження, проведет в Польщ1 й Канад1 (Калгар1, 51°N), пракгично не показали жодного позигивного ефекгу дози 600-800 МО/добу, якщо за точку вщль ку бралися устшш пологи [16, 164]. З огляду на без-печн1сгь в1гам1ну D для ваг1гних (меншою м1рою — для годувальниць) га високу ймовгрнгсгь гого, що магерг вже приймаюгь мульгивггамгннг комплекси, де доза вггамшу D сгановигь 200 МО в габлегц1, експергна група рекомендуе вагггним i годувальни-цям 2000 МО/добу, якщо конценграцгя 25(OH)D невгдома. Деяким вагггним знадобигься бгльша доза для досягнення оптимальноï конценграцГï, однак у гакому раз1 необхГдно спочагку зробиги анал1з 25(OH)D. Група п1дкреслюе, що дефщиг вггамшу п1д час вагиносй асоц1юегься з1 значним ризиком невиношування, прееклампсГï, народження дигини з низькою масою ггла й бакгер1альним вагшозом. Корекцгя дефгцигу шляхом регулярного додагково-го споживання в1гам1ну D п1д час вагГгносг1, а гакож якомога бгльш ранн1й почагок його прийому (бажа-но ще до зачаггя) можугь значно зменшиги ризик вищеописаних ускладнень i гому повсюдно рекомендуются [146-148, 165, 166].
Враховуючи резульгаги дослгджень серед пред-сгавник1в польського населення, як1 маюгь гене-гичну схильн1сгь до симпгомагичноï гшеркальщемИ (вони е носгями мугац1й гешв CYP24A1 або SLC34A1 з1 зниженим кагабол1змом або п1двищеною здагн1с-гю до угворення акгивноï форми вггамшу D в1дпо-в1дно) [26], експергна група запропонувала провесги оргашзоване дослщження анамнезу даних пац1енг1в перед запланованим збгльшенням дози вггамгну D поргвняно гз загальнорекомендованими, аби мг-н1м1зуваги ризик побiчноï дiï в ос1б Гз пщвищеною чуглив1сгю. Було пГдраховано, що лише в Польщ1 проживае бгльше гисячг осгб гз симпгомагичною гг-перкальц1ем1ею, а загальна поширешсгь даного стану сягае 1 : 33 000 новонароджених [26]. Якщо всга-новлено д1агноз гшеркальщемщ гiперкальцiyрГï, нефрол1г1азу, нефрокальцинозу, спосгер1гаегься мугац1я ген1в CYP24A1 або SLC34A1 або шша форма ггперчугливосгг в пацгенга або членгв його родини, доза призначаегься шдив1дуально з огляду на даш про кальщево-фосфорний мегабол1зм, кальщемго, PTH, кальц1ур1ю, 25(OH)D i 1,25(OH)2D.
В конгексг1 призначення герапевгичних доз в1-гам1ну D експергна група вважае, що призначен-ня единоï дози насичення з Гнгервалом у 3 мюящ е недоцгльним у Польщг. Даний пгдхгд був запро-понований у 2016 р. свгговим консенсусом щодо профглакгики й лгкування алгменгарного рахггу як альгернагивна герапгя для пащенпв Гз рах1гом, що в силу якихось причин не можугь регулярно прийма-ги вггамш D [8]. 1снуе пщвищений ризик розвигку гiперкальцiемГï в резульгаг1 приймання насичуваль-
roï дози [8]. КрГм того, клшщисти як у ПольщГ, так i в шших крашах бвропи вже експериментували з призначенням единoï дози [42] i з'ясували, що за умови доступност вГтамГну й розвиненост медицини (як у ПольщГ) величина дози не повинна бути ви-ршальним фактором на користь ïï призначення.
Нещодавно в ПольщГ активно промотувався курс прийому 30 000 МО вГтамГну D3 единою таблеткою раз на мюяць. Ця доза виписувалася дорослим, лигам людям i пщликам, старшим за 12 роив. Представ-ники групи подшяють думку, що прийом вГтамГну в дозГ 30 000 МО, незважаючи на курс (раз на мюяць згГдно з шструкщею для медичного застосування препарату (1МЗ) або часпше згГдно з шшими реко-мендацГями [167]) е недоцшьним, якщо не врахову-вати результати лабораторних дослГджень 25(OH)D та ризик пГдвищено'Г чутливосп. Кумулятивний прийом 15-30-денних доз (2000 або 1000 МО/добу вщ-повщно) Гз профшактичною метою для лГквщацИ дефГциту в здорового населення або груп ризику ви-кликае багато пересторог. НайбГльша зафжсована в ПольщГ кумулятивна доза (30 000 МО), тобто вдвГчГ або втричГ бшьша за ту, що рекомендуеться пред-ставникам одше'Г вГково'Г групи з нормальною масою тГла (тобто 60 000—90 000 МО вщповщно), навиъ у разГ старших пщлигав або дорослих з ожиршням вважаеться занадто небезпечною. Група вважае, що прийом 30 000 МО з порушенням 1МЗ (тобто раз на мюяць) зашкодить проведенню лГкування остео-порозу. РКД 200 осГб вжом > 75 роюв довело тд-вищений ризик падшь, асоцшований Гз прийомом 24 000 МО й 300 цг кальцифедюлу раз на мюяць, так само як i з прийомом 60 000 МО раз на мюяць [168].
Експертна група створила нову редакцго поль-ських рекомендацГй, що так само, як Г ГншГ доку-менти (бГльш ранш рекомендаций Ендокринолопч-но'Г асощацИ [136] й рекомендаций для Центрально'Г бвропи [9]), визнае збшьшену масу тша змшною, яка впливае на статус вГтамГну D. Тому вона реко-мендуе пацГентам Гз ожирГнням подвГйну добову дозу вГтамГну D. 1снуе незначна негативна кореля-ц1я концентраций 25(OH)D, маси тша й 1МТ (кг/м2), вщзначена в польських осГб [7]. Поза тим, дефщит вГдзначаеться в пацГентГв з ожирГнням частГше, нГж у осГб Гз нормальною масою тГла, якГ мають такий самий вж [169]. Ми рекомендуемо пащентам з ожиршням подвопи добову дозу порГвняно з Гх ровесниками, яю мають нормальну масу. Кpитеpiï пщбору дози згГдно з вГком Г масою допоможуть вирГшити проблему дефiцитнoï маси. ЗгГдно з рекомендацГя-ми Ендoкpинoлoгiчнoï асoцiацiï [136] i результатами широкомасштабних дослГджень пропонуеться збГльшити добову дозу вдвГчГ або втричГ для пащен-тш з ожиршням, в 1,5 раза — для пащеипв Гз над-лишковою масою та зменшити добову дозу для осГб Гз дефщитом маси порГвняно з нормостешчними особами [170—172].
Експертна група рекомендуе за умови перевГрки кoнцентpацïï 25(OH)D визначати статус вГтамГну D
згГдно з концентращею й пропонувати вщповщш профшактичш заходи. Це положення випливае зГ спостережень, що пащенти часто не виконують реко-мендацïï щодо додаткового споживання вГтамГну D, а лжарГ неправильно виписують ïм дози препарата [5, 6]. Так, в осГб Гз вщмГченими порушеннями концентраций 25(OH)D (пщвищена, понижена, висока, низька тощо) перша лшГя теpапïï повинна включати перевГрку регулярносп споживання вГтамГну, дозу, препарат та споаб прийому (в поеднанш з продуктами, що мюять або не мютять жири, згГдно з шструк-ц1ями до препарату). Як правило, вистачае тради-цшних заходГв профшактики дефГциту. Проте якщо пащент виконуе рекомендацИ, а результат вщсутнш (концентрацГя 25(OH)D не вщповщае оптимальнш), необх1дно збГльшити добову дозу на 50—100 %, за-провадити терапевтичну дозу з огляду на тяжкють дефГциту. Якщо пащент ще не приймае вггамш D, необидно одразу ж починати прийом, а в осГб Гз тяжкою формою дефГциту (25(OH)D < 10 нг/мл) — ще й у терапевтичних дозах. Повторна перевГрка концентраций 25(OH)D та подальшГ заходи залежа-тимуть вщ ступеня тяжкость
Експертна група пщкреслюе важливють достат-нк доз кальщю, що повинш супроводжувати додаткове споживання вГтамГну D й лГкування його дефГциту. Якщо пащент не може отримувати достатньо кальцго з харчових продукпв, необхщно приймати препарати солей кальщю, бажано кГлькома дозами, оскГльки в такому разГ абсорбцГя вщбуваеться кра-ще, а перюдична кальщур1я виникае рГдше. На да-ному етат ми пропонуемо дотримуватися юнуючих рекомендацш щодо доз кальцго в польськш попу-ляцïï залежно вщ вГку [10].
Анотацiя
ДефГцит вГтамГну D е актуальною проблемою польсь^ системи охорони здоров'я, що без адек-ватнoï профшактики може прогресувати внаслщок нездорового способу життя, хибнoï хаpчoвoï пове-дшки й нестачГ вГтамГну D, що надходить в оргашзм природним шляхом (через продукти харчування та УФ-промеш класу B (UVB)) [4—7]. НовГ досягнення в галузГ профшактики й лГкування дефГциту вГтамГну D в усгх вжових групах спонукають нас перегляну-ти юнуючГ рекомендаций й запровадити нову ЗСх редакцго. В узагальненому виглядГ новГ pекoмендацïï подаш на рис. 1. Боротьба з дефщитом вГтамГну D повинна стати ключовим завданням лжарГв будь-я^ спещальносп, проте найбшьше — терапевтГв, а також вГдповГдальних за управлГння охороною здоров'я в Польщь Сучасна наука забезпечуе дока-зи як кальщемГчно'^ так i плейoтpoпнoï дïï вГтамГну. Перелж класичних i некласичних застосувань, а також позитивних плейотропних аспектГв прийому вГтамГну D Гз кожним роком зростае. Оптимальна концентрацГя 25(OH)D також впливае на органГзм ендокринним, автокринним i паракринним шляхами, захищаючи вГд остеопорозу, переломГв, рахГту й
Резюме рекомендац'й
Додаткове споживання вггамшу D здоровими особами, групами ризику його дефщиту й особами з лабораторно шдтвердженим дефщитом: практичн рекомендацм щодо профшактики й терапп в Польщi
Додаткове споживання вiтамiну D здоровими особами, групами ризику його дефщиту
Ваптшсть i лактащя
1. Ж1нки, як1 планують за-вагт-лти, по-винн спожи-вати вггамш D в такому ж об-сяз1, як i до-росл! особи; якщо це можливо, необхщно перев1ри-ти концентра-цю 25(OH)D
2. За пдтвер-дження вапт-ност необхщ-но перев1ри-ти концентра-ц1ю 25(OH)D й призначити до-даткову дозу вь тамЫу, що дозволить досяг-ти оптимально!' концентраци > 30-50 нг/мл
3. Якщо пере-в1рка концентраци 25(OH)D недоступна, ре-комендуеть-ся приймати вггамш у доз1 2000 МО/добу протягом перь оду вагггносп й лактаци (1000)
Недоноше-нi немовлята (виношування < 32 тижнiв)
1. З перших дн1в рекомендуеться доза 800 МО/добу (якщо це мож-ливо, енте-ральним шляхом), незважа-ючи на р1зно-вид вигодову-вання (1®®®).
2. Необхщно поспйно контр-олювати кон-центрацю 25(OH)D й при-значати дозу згщно з нею, як у лкары (перше дослщжен-ня через 4 тиж-н пюля початку прийому), так
i амбулаторно
3. Коли досягну-то сукупно!' дози 1000 МО/добу (з продуктов хар-чування й препаратов), необхщно зважати на ризик пере-дозування, особливо для не-мовлят, чия ма-са < 1000 г
Недоноше-нi немовлята (виношування 33-36 тижшв)
1. 400 МО/до-бу з перших дн1в, незважа-ючи на р1зно-вид вигодову-вання (1®®®).
2. Немае потреби в регулярна пере-в1рц1 концентраци 25(OH)D
3. Призна-чення дози з огляду на до-слщження 25(OH)D вимагаеться лише за наяв-ност фактор1в ризику (парен-теральне ви-годовування > 2 тижн1, при-йом кетокона-золу > 2 тижн1, антиконвуль-санпв, холе-стаз, маса тта при народжен-н < 1500 г
Немовлята й дiти
1. 0-6 мюяц1в: 400 МО/добу
з перших дн1в, незважаючи на р1зновид вигодовуван-ня (1®®®).
2. 6-12 мь сяц1в: 400600 МО/до-бу, зважаю-чи на спожи-вання вп"ам1ну D з продуктами харчування
Дiти 1-10 ро-шв
1. З травня до вересня мо-жуть не прий-мати вп"ам1н додатково, як-що виконано норму ¡нсоля-цп. Поза тим, додаткове споживання рекомендуеть-ся як безпеч-не (1®®®).
2. Якщо час перебуван-
ня на сонц не-достатнй необхщно до-датково прий-мати 6001000 МО/добу протягом року з огляду на масу тта й кть-кють надхо-дження впамь нуз продуктами харчування
3. Дп"ям з ожи-рщням необхщно 12002000 МО/добу залежно вщ ступеня ожи-р1ння (1®®®)
Пiдлiтки 1118 роюв
1. З травня до вересня мо-жуть не прий-мати вп"ам1н додатково, як-що виконано норму ¡нсоля-цп. Поза тим, додаткове споживання рекомендуеться як безпеч-не (1®®®).
2. Якщо час перебуван-
ня на сонц не-достатнй необхщно до-датково прий-мати 8002000 МО/добу протягом року з огляду на масу тта й кть-кють надхо-дження вп"амь ну з продуктами харчування
3. Пщлп"кам з ожирщням необхщно 16004000 МО/добу залежно вщ ступеня ожи-р1ння (1®®®).
Доро<^ 1965 рокiв
1. З травня до вересня мо-жуть не прий-мати в1там1н додатково, як-що виконано норму ¡нсоля-цп. Поза тим, додаткове споживання рекомендуеть-ся як безпеч-не (1®®®).
2. Якщо час перебуван-
ня на сонц не-достатнй необхщно до-датково прий-мати 8002000 МО/добу протягом року з огляду на масу тта й кть-кють надхо-дження втамь нуз продуктами харчування
3. Дорослим з ожиршням необхщно 16004000 МО/добу залежно вщ ступеня ожи-р1ння (1®®®)
Л^ш особи > 65-75 ро-кiв
1. Осктьки синтез втамь ну в шк1р1 зни-жуеться, необхщно до-датково прий-мати 8002000 МО/добу протягом року з огляду на масу тта й галь-кють надхо-дження вп"амь нуз продуктами харчування
2. Особам з ожирщням необхщно 16004000 МО/до-бу залежно вщ ступеня ожи-р1ння (1®®®)
Л^ж особи > 75 рокiв
1. Осшльки синтез впамь ну в шк1р1 зни-жуеться, не-обхщно до-датково прий-мати 20004000 МО/добу протягом року з огляду на масу тта й кть-кють надхо-дження вп"амь нуз продуктами харчування (2®®).
2. Особам з ожирщням необхщно 40008000 МО/добу залежно вщ ступеня ожи-р1ння (1®®®)
1 мг = 40 МО
Верхня межа норми (ВМ) для здорового населення:
1. Новонароджеш й д|ти — 1000 МО/добу.
2. Д1ти 1-10 рокш — 2000 МО/добу.
3. Шдл1тки 11-18 рокш — 4000 МО/добу.
4. Доросл1 й люди л1тнього в1-ку — 4000 МО/добу.
Верхня межа норми не повинна дор1внювати рекомендована доз1 лкування дефщиту й при-значатися без спостереження л1каря (1®®®)
Споживання вiтамiну D у групах ризику шдвищено! чутливост
1. До призначення дози рекомендуеться, якщо це можливо, перев1рити ймов1рнють виникнення пперчутливост (пперкальц1емш, пперкальц1ур1я, не-фролтаз, нефрокальциноз, мутац1я ген1в CYP24A1 або SLC34A1 або ¡нша форма пперчутливост1 в пац1ента або членю його родини). Рекомендац1я стосуеться вс1х в1кових груп, а також групи ризику дефщиту (1®®®).
2. У грут ризику пперчутливост1 доза повинна призначатися пюля ретельного анал1зу за ¡ндивщуальними параметрами, зокрема кальц1ево-фосфор-ного метабол1зму, кальцiемiï, PTH, кальцiурiï, 25(OH)D i 1,25(OH)2D (1®®)
Додаткове споживання в^амшу D у виглядi бюдобавок та лiкiв з огляду на концентрацiю 25(OH)D
1
2
3
4
5
6
7
Тяжкий дефi-цит — 010 нг/мл (1®®®)
1. Л1кування зг1д-но з в1ком i ма-сою тта; перев1р-ка 25(OH)D через 1-3 м1сяц1 пюля початку л1ку-вання.
Дефiцит — > 1020 нг/мл (1®®®)
1. Необхщно пере-в1рити й скоригу-вати процес спо-живання вп"амь ну D (регулярнють, дозу, препарат або шлях потрапляння в органам) (2®®).
Субоптимальна кон-центрацiя — > 2030 нг/мл (1®®®)
1. Необхщно перевь рити й скоригувати процес споживання в1там1ну D (регулярнють, дозу, препарат або шлях потрапляння в органам) (2®®).
Оптимальна концентра-^я — > 3050 нг/мл
1. Продовжува-ти згщно з об-раною стратеп-ею (1®®®)
Висока концентра-цiя — > 5075 нг/мл (2®®)
1. Необхщно перевь рити й скоригувати процес споживання в1там1ну D (регуляр-нють, дозу, препарат або шлях потрапляння в органам) (2®®).
Висока концентра-^я — > 75100 нг/мл (2®®)
1. Необх1дно перев1-рити й скоригувати процес споживання в1там1ну D (регулярнють, дозу, препарат або шлях потрапляння в органам) (2®®).
Токсична кон-центра^я — > 100 нг/мл
1. При досягненш токсичноï концен-трацiï споживання в1там1ну D повинне припинитися.
i
2
3
5
6
7
2. Рекомендова-нтерапевтичн дози:
— 0-12 мюяфв: 2000 МО/добу
— 1-10 рогав: 3000-6000 МО/до-
— > 10 рошв: 6000 МО/добу
3. Лшування повинно тривати 3 мюяф, поки кон-центрафя 25(OH)D не досяг-не р1вня > 3050 нг/мл, пюля чого рекомендуеться перейти на пщтримувальну дозу, тобто профь лактичну для групи вщповщно'!' маси тша й в1ку
4. У пафенпв ¡з симптомами ске-летних захворювань i порушення-ми шстково'|' сис-теми (деформаць ями, болем, осте-опоротичними переломами) необхщно перевiря-ти кальфево-фос-форний метаболам (Ca, PO4, ALPL, PTH, Са/креатинн у сечi); якщо мож-ливо, перевiря-ти кiсткову систему за допомогою DEXA (2®®)
2. Якщо споживання вп"амшу D вщ-буваеться згiдно з рекомендации, необхiдно збшьши-ти дозу на 100 % i запропонувати па-фентс^ повторну перевiрку концентрацп 25(OH)D через 3 мiсяцi
3. Якщо пацiент досi не отриму-вав додатковий вь тамЫ D, необхщ-но розпочати його споживання в дозах, що вщповща-ють максимально рекомендованим для вщповщно'|' вь ково'|' групи здоро-вих осiб, й перевь рити концентрацю 25(OH)D через 3 мюяц (2®®).
4. У пацiEнтiв, яш мають пору-шення скелетно-м'язового апара-ту (деформаци шс-ток, бiль у шстках, анамнез остеопо-ротичних перелома), рекомендуеться перевiрити кальфй-фосфор-ний метаболiзм (Ca, PO4, ALPL, PTH, Ca/креатинiн у се-чi), а також, якщо це можливо, мЫе-ральну щiльнiсть шсток за допомогою двофотонно!' рентгенабсорбцю-метри (DXA) (2®®)
2. Якщо споживан-ня вп"амЫу D вщбува-еться згiдно з рекомендации, необхщ-но збтьшити дозу на 50 % i запропонувати пафЕШ^ повторну перев^ку концентраци 25(OH)D через 6 мюяцю (2®®).
3. Якщо пац^нт досi не отримував додат-ковий вiтамiн D, необхщно розпочати йо-го споживання в дозах, що вщповщають рекомендованим для вщповщно!' в^ово!' групи здорових осiб
2. Якщо споживан-ня вп"амЫу D вщбува-еться згщно з реко-мендацiями, необхщ-но зменшити дозу на 50 % i запропонувати пафЕШ^ повторну перев^ку концентраци 25(OH)D через 3 мiсяцi (2®®).
3. Якщо доза вп"амь ну D перевищувала рекомендовану, споживання необхщно припинити на 1 мь сяць, а по™ вщно-вити дози впамЫу D, виписуванi здоровим представникам вщ-повщно)' вшово'( гру-пи (2®®).
2. Необхщно призу-пинити споживання вп"амшу D на 1-2 мь сяц (2®®).
3. У новонародже-них, немовлят та маленьких дп"ей необ-хiдно провести лабо-раторнi дослщжен-ня на кальфемю й кальцiурiю, пщтвер-дити вщсутнють пщ-вищено'|' чутливос-
т до вiтамiну D, а також перев^ити кон-центрацiю 25(OH)D
4. 1снуе ймовiрнiсть поновленого спо-живання вп"амшу D у мiнiмальних дозах, рекомендова-нихздоровим представникам вщповщ-но'|' вшово'( групи, через 1-2 мюяц або, як у раз¡ новонаро-джених, немовлят та маленьких дп"ей, по досягненн концентраци 25(OH)D < 50 нг/мл
Необхщно провести лабораторн до-слiдження на каль-^емю й кальць урiю, а по™ що-мiсячно перевiря-ти концентрацп 25(OH)D, аж доки не буде досягнутий рiвень < 50 нг/мл (1®®®).
2. lнтоксикацiя визначаеться як стан, за якого концентрацп 25(OH)D > 100 нг/мл супро-воджуеться каль-фем^ю, кальць урiею й значним пригнiченням па-ратгормона (PTH) (1®®®).
3. У раз¡ клЫч-них симптома ¡н-токсикаци необхщ-но одразуж розпо-чинати лкування (1®®®).
4. Необхiдно пе-ревiрити й ско-ригувати процес споживання вта-мiну D(регуляр-нiсть, дозу, препарат або шлях по-трапляння в органам) (2®®).
5. 1снуе ймовiр-нiсть поновлено-го споживання вь тамiну D у дозах, рекомендованих здоровим представникам вщпо-вщно'|' в^ово!' групи, якщо будуть досягнут нормокаль-цiемiя, нормокаль-цiурiя та концентрацп 25(OH)D
< 50 нг/мл, а також пщтвердже-на вщсутшсть пщ-вищено'|' чутливос-тi до вiтамiну D
1 нг/мл = 2,5 нмоль/л
Загальш рекомендацм
Призначення профтактично'|' дози впамЫу D представникам здорового населення повинно грунтуватися на вiцi, масi тша, ¡нсоляци (пора року), тривалостi перебування на сонф, харчових звичках, способ¡ життя (1®®). Профiлактична доза для груп ризику щодо дефщиту вп"амЫу D призначаеться згiдно з аналопчними критерiями, якщо не-мае особливих рекомендацм. Максимальна доза вшово'( групи здорових оаб е профь лактичною для представнишв групи ризику (2®®). Якщо в здорових оаб було дтгнос-товано дефiцит за результатами лабораторних аналЫв, доза вiдповiдаE концентраци 25(OH)D, хронологiчному (календарному) вiковi, а також мас тiла (2®®). Якщо в представнишв групи ризику було д^гностовано дефщит за результатами лабораторних до-слщжень, доза вщповщае концентраци 25(OH)D, вiковi, причому враховуеться наяв-нiсть хвороб, терапевтична методика, маса тша (1®®). У здорового населення пока-зання щодо перев^ки концентраци 25(OH)D не розробленi, а тому регулярний скри-нiнг необов'язковий (1®®). У грут ризику перев^ка статусу вiтамiну D повинна су-проводжувати аналiзи на 25(OH)D (1®®).
Шкала: 1 — рекомендаци з високим рюнем доказовостi (обов'язковi до застосуван-ня в бiльшостi випадшв будь-якими особами за умови, що користь набагато перева-жае ризик), 2 — рекомендаци з низьким р^нем доказовос^ (рiшення робочоï групи, що пщдаеться змiнам; оптимальнiсть залежить вщ обставин; користь i ризик або при-близно рiвнi, або недоведеш). Оцiнювалася також i яшсть доказiв: ®®® — висока яшсть (проспективна когорта, рандомiзоване контрольоване дослщження з низьким ризиком похибки); ®® — середня якiсть (обсервацiйнi або клЫтш дослiдження, в яких наявш методологiчнi хиби, непослiдовнiсть, недостатня доказовють); ® — низь-ка яшсть (опис клЫтних випадкiв або |'х серiï, несистематизований клiнiчний пiдхiд)
4
остеомаляцГ!, а також вГд автоГмунних хвороб, вклю-чаючи розсГяний склероз, дГабет I типу, системний червоний вовчак, вщ ГнфекцГйних захворювань, серед яких туберкульоз, грип, вГд серцево-судинних та нейрокогнГтивних розладГв, до яких належать хвороба Альцгеймера, аутизм, вщ ускладнено! ваггтнос-тГ, дГабету II типу. Знижуеться частота онколопчних захворювань i смертностГ, зростають шанси на ви-живання й покращання якостГ життя онкохворих. Незважаючи на те, що питання взаемозв'язку мгж дефГцитом вГтамГну D й конкретними захворюван-нями або ризиком !х розвитку залишаеться вщкри-тим, а проблема дефГциту в здорового населення й пащенпв медичних закладГв лише зростае, експертна група впевнена, що вдосконалеш рекомендаци щодо профглактики й лГкування дефГциту вггамшу D заслуговують впровадження в медичну й дГетоло-гГчну практику.
Iндивiдуальний внесок aBTopiB
УсГ автори брали участь у пщготовщ тексту, зборГ даних, складанш попередньо! версГ! рекомендацГй, написанш й редагуваннГ рукопису. MWa — нацю-нальний консультант Гз педГатрично! ендокринологГ! й дГабету; президент Польсько! асощацп педГатрич-но! ендокринологГ! й дГабету. MB-K — президент Польсько! асощащ! неонатологГ!. DCH-S очолюе секцго метаболГчних хвороб кГсток в дгтей i пГд-лГткГв Польсько! асощацп педГатрГв. EH — нацю-нальний консультант Гз неонатологГ!. TJ — нацю-нальний консультант Гз педГатрГ!. JKs — президент Польсько! асощацп дитячо! клшГчно! нутрицюлогп. AL — нащональний консультант з ендокринологГ!. JP-P — президент Польсько! асощацц педГатрГв. MR — президент Польсько! асощащ! ендокрино-логГ!. MWi — нащональний консультант Гз перина-тологГ!; президент Польсько! асощащ! гшеколопв й акушерГв. DZ — нацГональний консультант Гз педГа-трично! нефрологи. PP — президент бвропейсько! асощацп вГтамГну D (EVIDAS).
Конфлiкт iHTepeciB. Автори заявляють, що до-слГдження проводилися без будь-яко! комерцГйно! або фшансово! участГ, яку можна було б розгляда-ти як потенцГйний конфлГкт штереав. Головний редактор наразГ займаеться впровадженням до-слщницько! теми разом з авторами PP й JKo, за-являе про вГдсутнГсть Гнших дослщницьких кола-борацГй.
Використанi абревiатури й скорочення
1,25(OH)2D — 1,25-дигщроксихолекальциферол; UVB — ультрафюлетовГ променГ класу B; DBP — вггамш^-зв'язуючий бГлок; MED — мжмаль-на еритемна доза; 7-DHC — 7-дегщрохолестерол; D3 — вггамш D3, холекальциферол; D2 — вггамш D2, ергокальциферол; DXA — двофотонна рентгешв-ська абсорбцГометрГя; 25(OH)D — 25-гщроксивгга-мГн D, кальцидюл, кальциферол; FGF-23 — фактор
росту фiбробластiв 23, фосфатонiн-23; RANK — рецептор-активатор ядерного фактора NF-kB; RANKL — RANK лпанд; РКД — рандомiзоване контрольоване дослщження; PTH — паратгормон; VDR — вузькоспецифiчний рецептор вггамшу D; ALPL — актившсть лужно! фосфатази; PO4 — фосфат; Ca — кальцiй.
References
1. Holick MF. The vitamin D deficiency pandemic: approaches for diagnosis, treatment and prevention. Rev Endocr Metab Disord. 2017 Jun;18(2):153-165. doi: 10.1007/s11154-017-9424-1.
2. Cashman KD, Dowling KG, Skrabáková Z, et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016 Apr;103(4):1033-44. doi: 10.3945/ajcn.115.120873.
3. Spiro A, Buttriss JL. Vitamin D: an overview of vitamin D status and intake in Europe. Nutr Bull. 2014 Dec;39(4):322-350. doi: 10.1111/nbu.12108.
4. Sewerynek E, Cieslak K, Janik M, Gowin E, Stuss M. Evaluation of vitamin D concentration in a population of young, healthy women - the effects of vitamin D supplementation. En-dokrynol Pol. 2017;68(5):533-540. doi: 10.5603/ EP.a2017.0042.
5. Lupiñska A, Chlebna-Sokól D. Factors affecting serum vitamin D concentration in schoolchildren, from Lódz, with excess body weight. Post N Med. 2016; XXIX(10): 709-715. doi: 10.5604/08606196.1222456. (in Polish).
6. Chlebna-Sokól D, Michalus I, Rusinska A, et al. Evaluation of vitamin D levels in children hospitalized with symptoms suggesting metabolism disorders in skeleton system. Endokryno-logia Pediatryczna. 2016;15(57):23-32. doi: 10.18544/EP-01.15.04.1653. (in Polish).
7. Pludowski P, Ducki C, Konstantynowicz J, Jaworski M. Vitamin D status in Poland. Pol Arch Med Wewn. 2016 Aug 9;126(7-8):530-9. doi: 10.20452/pamw.3479.
8. Munns CF, Shaw N, Kiely M, et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):394-415. doi: 10.1210/jc.2015-2175.
9. Pludowski P, Karczmarewicz E, Bayer M, et al. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency. Endokrynol Pol. 2013;64(4):319-27. doi: 10.5603/EP.2013.0012.
10. Charzewska J, Chlebna-Sokól D, Chybic-ka A, et al. Prophylaxis of vitamin D deficiency -polish recommendation 2009. Ginekol Pol. 2010 Feb;81(2):149-53.
11. Kunachowicz H, Nadolna I, Przygoda B. i wsp.: Tabele skladu i wartosci odzywczej zywnosci [Tables of composition and nutritional value of food]. Warszawa: Wydawnictwo Lekar-skie PZW; 2005. 672 p. (in Polish).
12. Krzyscin JW, Guzikowski J, Rajewska-Wi^ch B. Optimal vitamin D3 daily intake of 2000IU inferred from modeled solar exposure of ancestral humans in Northern Tanzania. J Pho-tochem Photobiol B. 2016 Jun;159:101-5. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2016.03.029.
13. Krzyscin JW, Jaroslawski J, Sobolewski PS. A mathematical model for seasonal variability of vitamin D due to solar ra diation. J Pho-tochem Photobiol B. 2011 Oct 5;105(1):106-12. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2011.07.008.
14. Lukaszkiewicz J. Vitamin D - skin synthesis revisited. Post N Med. 2016;29(10):747-9. (in Polish).
15. Bogaczewicz J, Karczmarewicz E, Pludowski P, Zabek J, Wozniacka A. Requirement for vitamin D supplementation in patients using photoprotection: variations in vitamin D levels and bone formation markers. Int J Dermatol. 2016 Apr;55(4):e176-83. doi: 10.1111/ijd.13024.
16. Aghajafari F, Field CJ, Kaplan BJ, et al. The current recommended vitamin D intake guideline for diet and supplements during pregnancy is not adequate to achieve vitamin D sufficiency for most pregnant women. PLoS One. 2016 Jul 1;11(7):e0157262. doi: 10.1371/journal. pone.0157262.
17. Cashman KD, van den Heuvel EG, Schoe-maker RJ, Preveraud DP, Macdonald HM, Arcot J. 25-hydroxyvitamin D as a biomarker of vitamin D status and its modeling to inform strategies for prevention of vitamin D deficiency within the population. Adv Nutr. 2017 Nov 15;8(6):947-957. doi: 10.3945/an.117.015578.
18. Kalina M, Malecka-Tendera E. Zaburze-nia gospodarki wapniowo-fosforanowej. In: Milewicz A, editor. Endokrynologia kliniczna. Wroclaw: Wydawnictwo Polskie Towarzystwo Endokrynologiczne; 2012. 279-96 pp.
19. Czech-Kowalska J, Latka-Grot J, Bulsie-wicz D, et al. Impact of vitamin D supplementation during lactation on vitamin D status and body composition of mother-infant pairs: a MA-VID randomized controlled trial. PLoS One. 2014 Sep 18;9(9):e107708. doi: 10.1371/journal. pone.0107708.
20. Avenell A, Mak JC, O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-menopausal women and older men. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14;(4):CD000227. doi: 10.1002/14651858. CD000227.pub4.
21. Lu RJ, Zhu SM, Tang FL, et al. Effects of vitamin D or its analogues on the mortality of
patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Nutr. 2017 Jun;71(6):683-693. doi: 10.1038/ ejcn.2017.59.
22. Mazzaferro S, Goldsmith D, Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M. Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient? Curr Vasc Pharmacol. 2014 Mar;12(2):339-49. doi: 10.2174/15701611113119990024.
23. Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004 Dec;29(12):664-73. doi: 10.1016/j.tibs.2004.10.005.
24. Jones G, Kottler ML, Schlingmann KP. Genetic diseases of vitamin D metabolizing enzymes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Dec;46(4):1095-1117. doi: 10.1016/j. ecl.2017.07.011.
25. Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):410-21. doi: 10.1056/NEJ-Moa1103864.
26. Pronicka E, Ciara E, Halat P, et al. Biallelic mutations in CYP24A1 or SLC34A1 as a cause of infantile idiopathic hypercalcemia (EH) with vitamin D hypersensitivity: molecular study of 11 historical IIH cases. J Appl Genet. 2017 Aug;58(3):349-353. doi: 10.1007/s13353-017-0397-2.
27. Anderson PH. Vitamin D activity and metabolism in bone. Curr Osteoporos Rep. 2017 Oct;15(5):443-449. doi: 10.1007/s11914-017-0394-8.
28. Piri F, Khosravi A, Moayeri A, Mora-dipour A, Derakhshan S. The effects of dietary supplements of calcium, vitamin D and estrogen hormone on serum levels of OPG and RANKL cytokines and their relationship with increased bone density in rats. J Clin Diagn Res. 2016 Sep;10(9):AF01-AF04. DOI: 10.7860/ JCDR/2016/18648.8433.
29. Basatemur E, Sutcliffe A. Incidence of hy-pocalcemic seizures due to vitamin D deficiency in children in the United Kingdom and Ireland. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jan;100(1):E91-5. doi: 10.1210/jc.2014-2773.
30. Vuletic B, Markovic S, Igrutinovic Z, Vladimir R, Raskovic Z, Simovic A. Case report of an infant with severe vitamin D deficiency rickets manifested as hypocalcemic seizures. Srp Arh Celok Lek. 2016 Jan-Feb;144(1-2):90-3. doi: 10.2298/SARH1602090V.
31. Pedrosa C, Ferraria N, Limbert C, Lopes L. Hypovitaminosis D and severe hypocalcae-mia: the rebirth of an old disease. BMJ Case Rep. 2013 May 31;2013. pii: bcr2012007406. doi: 10.1136/bcr-2012-007406.
32. Ariganjoye R. Pediatric hypovi-taminosis D: molecular perspectives and
clinical implications. Glob Pediatr Health. 2017 Jan 18;4:2333794X16685504. doi: 10.1177/2333794X16685504.
33. Bhattoa HP, Konstantynowicz J, Laszcz N, Wojcik M, Pludowski P. Vitamin D: musculoskeletal health. Rev Endocr Metab Disord. 2017 Sep;18(3):363-371. doi: 10.1007/s11154-016-9404-x.
34. Dawson-Hughes B. Vitamin D and muscle function. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Oct;173:313-316. doi: 10.1016/j.js-bmb.2017.03.018.
35. Glackin S, Mayne P, Kenny D, McMahon CJ, Cody D. Dilated cardiomyopathy secondary to vitamin D deficiency and hypocalcaemia in the Irish paediatric population: a case report. Ir Med J. 2017 Mar 10;110(3):535.
36. Bansal B, Bansal M, Bajpai P, Garewal HK. Hypocalcemic cardiomyopathy-different mechanisms in adult and pediatric cases. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99(8):2627-32. doi: 10.1210/jc.2013-3352.
37. Högler W. Complications of vitamin D deficiency from the foetus to the infant: one cause, one prevention, but who's responsibility? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;29(3):385-98. doi: 10.1016/j.beem.2015.03.003.
38. Marshall Brinkley D, Ali OM, Zalawadiya SK, Wang TJ. Vitamin D and heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2017 0ct;14(5):410-420. doi: 10.1007/s11897-017-0355-7.
39. Grant WB, Wimalawansa SJ, Holick MF, et al. Emphasizing the health benefits of vitamin D for those with neurodevelopmental disorders and intellectual disabilities. Nutrients. 2015 Feb 27;7(3):1538-64. doi: 10.3390/ nu7031538.
40. Shroff R, Knott C, Gullett A, Wells D, Marks SD, Rees L. Vitamin D deficiency is associated with short stature and may influence blood pressure control in paediatric renal transplant recipients. Pediatr Nephrol. 2011 Dec;26(12):2227-33. doi: 10.1007/s00467-011-1920-z.
41. Larner DP, Adams JS, Hewison M. Regulation of renal and extrarenal 1a-hydroxylase. 4th ed. In: Feldman D, Pike JW, Bouillon R, Giovan-nucci E, Goltzman D, Hewison M, editors. Vitamin D. London: Elsevier; 2018. 117-37 pp.
42. Marcinowska-Suchowierska A, Pludowski P. Vitamin D toxicity. Post N Med. 2016;29(10):756-9.
43. Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D: a pleiotropic hormone. Kidney Int. 2010 Jul;78(2):140-5. doi: 10.1038/ ki.2010.17.
44. Deschasaux M, Souberbielle JC, Partula V, et al. What do people know and believe about vitamin D? Nutrients. 2016 Nov 11;8(11). pii: E718. doi: 10.3390/nu8110718.
45. Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev. 2010 Sep;9(11):709-15. doi: 10.1016/j. autrev.2010.06.009.
46. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mor-tality-a review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013 Aug;12(10):976-89. doi: 10.1016/j. autrev.2013.02.004.
47. Carlberg C. Molecular endocrinology of vitamin D on the epigenome level. Mol Cell En-docrinol. 2017 Sep 15;453:14-21. doi: 10.1016/j. mce.2017.03.016.
48. Carlberg C, Haq A. The concept of the personal vitamin D response index. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Jan;175:12-17. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.12.011.
49. Wu W, Beilhartz G, Roy Y, et al. Nuclear translocation of the 1,25D3-MARRS (membrane associated rapid response to steroids) receptor protein and NFkappaB in differentiating NB4 leukemia cells. Exp Cell Res. 2010 Apr 15;316(7):1101-8. doi: 10.1016/j.yex-cr.2010.01.010.
50. Khanal R, Nemere I. Membrane receptors for vitamin D metabolites. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2007;17(1):31-47. doi: 10.1615/Crit-RevEukarGeneExpr.v17.i1.30.
51. Chun RF, Liu PT, Modlin RL, Adams JS, Hewison M. Impact of vitamin D on immune function: lessons learned from genome-wide analysis. Front Physiol. 2014 Apr 21;5:151. doi: 10.3389/fphys.2014.00151.
52. Díaz L, Díaz-Muñoz M, García-Gay-tán AC, Méndez I. Mechanistic effects of cal-citriol in cancer biology. Nutrients. 2015 Jun 19;7(6):5020-50. doi: 10.3390/nu7065020.
53. Abu El Maaty MA, Wölfl S. Vitamin D as a novel regulator of tumor metabolism: insights on potential mechanisms and implications for anticancer therapy. Int J Mol Sci. 2017 Oct 19;18(10). pii: E2184. doi: 10.3390/ijms18102184.
54. Rode AKO, Kongsbak M, Hansen MM, et al. Vitamin D counteracts Mycobacterium tuberculosis-induced cathelicidin downregu-lation in dendritic cells and allows Th1 differentiation and IFNy secretion. Front Immunol. 2017 May 31;8:656. doi: 10.3389/ fimmu.2017.00656.
55. Han JE, Alvarez JA, Jones JL, et al. Impact of high-dose vitamin D3 on plasma free 25-hydroxyvitamin D concentrations and antimicrobial peptides in critically ill mechanically ventilated adults. Nutrition. 2017 Jun;38:102-108. doi: 10.1016/j.nut.2017.02.002.
56. Stukes TM, Shary JR, Wei W, et al. Circulating cathelicidin concentrations in a cohort of healthy children: influence of age, body composition, gender and vitamin D status. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0152711. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0152711.
57. Grant WB, Karras SN, Bischoff-Ferrari HA, et al. Do studies reporting 'U'-shaped serum 25-hydroxyvitamin D-health outcome relationships reflect adverse effects? Dermato-endocrinol. 2016 May 16;8(1):e1187349. doi: 10.1080/19381980.2016.1187349.
58. Martineau AR, Cates CJ, Urashima M, et al. Vitamin D for the management of asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Sep 5;9:CD011511. doi: 10.1002/14651858. CD011511.pub2.
59. Carrara D, Bruno RM, Bacca A, et al. Cho-lecalciferol treatment downregulates renin-angio-tensin system and improves endothelial function in essential hypertensive patients with hypovita-minosis D. J Hypertens. 2016 Nov;34(11):2199-205. doi: 10.1097/HJH.0000000000001072.
60. Grübler MR, Gaksch M, Kienreich K, et al. Effects of vitamin D supplementation on plasma aldosterone and renin-arandomized placebo-controlled trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016 Jul;18(7):608-13. doi: 10.1111/ jch.12825.
61. Santoro D, Pellicanô V, Cernaro V, et al. Role of vitamin D in vascular complications and vascular access outcome in patients with chronic kidney disease. Curr Med Chem. 2016;23(17):1698-707. doi: 10.2174/092986732 3666160405112019.
62. Chiang KC, Chen TC. The anti-cancer actions of vitamin D. Anticancer Agents Med Chem. 2013 Jan;13(1):126-39. doi: 10.2174/187152013804487443.
63. Bandera Merchan B, Morcillo S, Martin-Nunez G, Tinahones FJ, Macias-Gonzâlez M. The role of vitamin D and VDR in carcinogenesis: through epidemiology and basic sciences. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Mar;167:203-218. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.11.020.
64. Wong MS, Leisegang MS, Kruse C, et al. Vitamin D promotes vascular regeneration. Circulation. 2014 Sep 16;130(12):976-86. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.114.010650.
65. Lim K, Lu TS, Molostvov G, et al. Vas -cular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012 May 8;125(18):2243-55. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.053405.
66. Cianciolo G, Capelli I, Angelini ML, et al. Importance of vascular calcification in kidney transplant recipients. Am J Nephrol. 2014;39(5):418-26. doi: 10.1159/000362492.
67. Hou YC, Liu WC, Zheng CM, Zheng JQ, Yen TH, Lu KC. Role of vitamin D in uremic vascular calcification. Biomed Res Int. 2017;2017:2803579. doi: 10.1155/2017/2803579.
68. Annweiler C, Beauchet O. Vitamin D-mentia: randomized clinical trials should be the next step. Neuroepidemiology. 2011;37(3-4):249-58. doi: 10.1159/000334177.
69. Mpandzou G, Aït Ben Haddou E, Regragui W, Benomar A, Yahyaoui M. Vitamin D deficiency and its role in neurological conditions: a review. Rev Neurol (Paris). 2016 Feb;172(2):109-22. doi: 10.1016/j.neurol.2015.11.005.
70. Berchtold L, Ponte B, Moll S, et al. Phos-phocalcic markers and calcification propensity for assessment of interstitial fibrosis and vascular lesions in kidney allograft recipients. PLoS One. 2016 Dec 30;11(12):e0167929. doi: 10.1371/ journal.pone.0167929.
71. Arfian N, Muflikhah K, Soeyono SK, et al. Vitamin D attenuates kidney fibrosis via reducing fibroblast expansion, inflammation, and epithelial cell apoptosis. Kobe J Med Sci. 2016 Jul 5;62(2):E38-44.
72. Norman AW, Frankel JB, Heldt AM, Grodsky GM. Vitamin D deficiency inhibits pancreatic secretion of insulin. Science. 1980 Aug 15;209(4458):823-5. doi: 10.1126/sci-ence.6250216.
73. Bivona G, Agnello L, Ciaccio M. Vitamin D and immunomodulation: is it time to change the reference values? Ann Clin Lab Sci. 2017 Aug;47(4):508-510.
74. Dimitrakopoulou VI, Tsilidis KK, Haycock PC, et al. Circulating vitamin D concentration and risk of seven cancers: mendelian randomisation study. BMJ. 2017 Oct 31;359:j4761. doi: 10.1136/bmj.j4761.
75. Garland C, Gorham E, Garland F. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann Epidemiol. 2009 Jul;19(7):468-83. doi: 10.1016/j.annepidem.2009.03.021.
76. Moukayed M, Grant WB. The roles of UVB and vitamin D in reducing risk of cancer incidence and mortality: a review of the epidemiology, clinical trials, and mechanisms. Rev Endocr Metab Disord. 2017 Jun;18(2):167-182. doi: 10.1007/s11154-017-9415-2.
77. Giovannucci E. Vitamin D status and cancer incidence and mortality. Adv Exp Med Biol. 2008;624:31-42. doi: 10.1007/978-0-387-77574-6_3.
78. Gorham ED, Garland CF, Garland FC, et al. Optimal vitamin D status for colorectal cancer prevention: a quantitative meta-analysis. Am J Prev Med. 2007 Mar;32(3):210-6. doi: 10.1016/j. amepre.2006.11.004.
79. Vanherwegen AS, Gysemans C, Mathieu C. Regulation of immune function by vitamin D
and its use in diseases of immunity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017 Dec;46(4):1061-1094. doi: 10.1016/j.ecl.2017.07.010.
80. Manousaki D, Dudding T, Haworth S, et al. Low-frequency synonymous coding variation in CYP2R1 has large effects on vitamin D levels and risk of multiple sclerosis. Am J Hum Genet. 2017 Aug 3;101(2):227-238. doi: 10.1016/j. ajhg.2017.06.014.
81. Gianfrancesco MA, Stridh P, Rhead B, et al. Evidence for a causal relationship between low vitamin D, high BMI, and pediatric-onset MS. Neurology. 2017 Apr 25;88(17):1623-1629. doi: 10.1212/WNL.0000000000003849.
82. Rhead B, Bäärnhielm M, Gianfrancesco M, et al. Mendelian randomization shows a causal effect of low vitamin D on multiple sclerosis risk. Neurol Genet. 2016 Sep 13;2(5):e97. doi: 10.1212/NXG.0000000000000097.
83. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatal vitamin D supplementation reduces risk of asthma/recurrent wheeze in early childhood: a combined analysis of two randomized controlled trials. PLoS One. 2017 Oct 27;12(10):e0186657. doi: 10.1371/journal.pone.0186657.
84. Jolliffe DA, Greenberg L, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations: a systematic review and me-ta-analysis of individual participant data. Lancet Respir Med. 2017 Nov;5(11):881-890. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30306-5.
85. Kabbani TA, Koutroubakis IE, Schoen RE, et al. Association of vitamin D level with clinical status in inflammatory bowel disease: a 5-year longitudinal study. Am J Gastroenterol. 2016 May;111(5):712-9. doi: 10.1038/ajg.2016.53.
86. Meckel K, Li YC, Lim J, et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentration is inversely associated with mucosal inflammation in patients with ulcerative colitis. Am J Clin Nutr. 2016 Jul;104(1):113-20. doi: 10.3945/ ajcn.115.123786.
87. Shoenfeld Y, Giacomelli R, Azrielant S, Berardicurti O, Reynolds JA, Bruce IN. Vitamin D and systemic lupus erythematosus - the hype and the hope. Autoimmun Rev. 2018 Jan;17(1):19-23. doi: 10.1016/j.autrev.2017.11.004.
88. Eloi M, Horvath DV, Ortega JC, et al. 25-hydroxivitamin D serum concentration, not free and bioavailable vitamin D, is associated with disease activity in systemic lupus erythematosus patients. PLoS One. 2017 Jan 13;12(1):e0170323. doi: 10.1371/journal. pone.0170323.
89. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Jär-velin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001 Nov 3;358(9292):1500-3. doi: 10.1016/ S0140-6736(01)06580-1.
90. Cooper JD, Smyth DJ, Walker NM, et al. Inherited variation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmune disease type 1 diabetes. Diabetes. 2011 May;60(5):1624-31. doi: 10.2337/db10-1656.
91. Lopez ER, Zwermann O, Segni M, et al. A promoter polymorphism of the CYP27B1 gene is associated with Addison's disease, Hashimoto's thyroiditis, Graves' disease and type 1 diabetes mellitus in Germans. Eur J Endocrinol. 2004 Aug;151(2):193-7. doi: 10.1530/eje.0.1510193.
92. Pazderska A, Fichna M, Mitchell AL, et al. Impact of month of birth on the risk of development of autoimmune Addison's disease. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov;101(11):4214-4218. doi: 10.1210/jc.2016-2392.
93. Giovinazzo S, Vicchio TM, Certo R, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms/hap-lotypes and serum 25(OH)D3 levels in Hashimoto's thyroiditis. Endocrine. 2017 Feb;55(2):599-606. doi: 10.1007/s12020-016-0942-5.
94. Muscogiuri G, Tirabassi G, Bizzaro G, et al. Vitamin D and thyroid disease: to D or not to D? Eur J Clin Nutr. 2015 Mar;69(3):291-6. doi: 10.1038/ejcn.2014.265.
95. Ahn HY, Chung YJ, Cho BY. Serum 25-hy-droxyvitamin D might be an independent prognostic factor for Graves disease recurrence. Medicine (Baltimore). 2017 Aug;96(31):e7700. doi: 10.1097/MD.0000000000007700.
96. Xu MY, Cao B, Yin J, Wang DF, Chen KL, Lu QB. Vitamin D and Graves' disease: a meta-analysis update. Nutrients. 2015 May 21;7(5):3813-27. doi: 10.3390/nu7053813.
97. Bellastella G, Maiorino MI, Petrizzo M, et al. Vitamin D and autoimmunity: what happens in autoimmune polyendocrine syndromes? J Endocrinol Invest. 2015 Jun;38(6):629-33. doi: 10.1007/s40618-014-0233-z.
98. Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017 Feb 15;356:i6583. doi: 10.1136/ bmj.i6583.
99. Pilz S, Tomaschitz A, März W, et al. Vitamin D, cardiovascular disease and mortality. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Nov;75(5):575-84. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04147.x.
100. Afzal S, Nordestgaard BG. Vitamin D, hypertension, and ischemic stroke in 116 655 individuals from the general population: a genetic study. Hypertension. 2017 Jul 31. pii: HYPER-TENSIONAHA.117.09411. doi: 10.1161/HY-PERTENSIONAHA.117.09411.
101. Juonala M, Voipio A, Pahkala K, et al. Childhood 25-OH vitamin D levels and carotid intima-media thickness in adulthood: the cardiovascular risk in young Finns study. J Clin
Endocrinol Metab. 2015 Apr;100(4):1469-76. doi: 10.1210/jc.2014-3944.
102. Zittermann A, Ernst JB, Prokop S, et al. Effect of vitamin D on all-cause mortality in heart failure (EVITA): a 3-year randomized clinical trial with 4000 IU vitamin D daily. Eur Heart J. 2017 Aug 1;38(29):2279-2286. doi: 10.1093/ eurheartj/ehx235.
103. Wu F, Juonala M, Pitkänen N, et al. Both youth and long-term vitamin D status is associated with risk of type 2 diabetes mellitus in adulthood: a cohort study. Ann Med. 2018 Feb;50(1):74-82. doi: 10.1080/07853890.2017.1399446.
104. Piantanida E, Gallo D, Veronesi G, et al. Cardiometabolic healthy and unhealthy obesity: does vitamin D play a role? Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):943-951. doi: 10.1530/EC-17-0304.
105. Mirhosseini N, Vatanparast H, Mazidi M, Kimball SM. The effect of improved serum 25-hydroxyvitamin D status on glycemic control in diabetic patients: a meta-analysis. J Clin Endo-crinol Metab. 2017 Sep 1;102(9):3097-3110. doi: 10.1210/jc.2017-01024.
106. Chu F, Ohinmaa A, Klarenbach S, Wong ZW, Veugelers P. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations and indicators of mental health: an analysis of the Canadian Health Measures Survey. Nutrients. 2017 Oct 13;9(10). pii: E1116. doi: 10.3390/nu9101116.
107. Dogan Bulut S, Bulut S, Görkem Ata-lan D, et al. The relationship between symptom severity and low vitamin D levels in patients with schizophrenia. PLoS One. 2016 Oct 27;11(10):e0165284. doi: 10.1371/journal. pone.0165284.
108. Endres D, Dersch R, Stich O, et al. Vitamin D deficiency in adult patients with schizo-phreniform and Autism Spectrum Syndromes: a one-year cohort study at a German tertiary care hospital. Front Psychiatry. 2016 Oct 6;7:168. doi: 10.3389/fpsyt.2016.00168.
109. Feart C, Helmer C, Merle B, et al. Associations of lower vitamin D concentrations with cognitive decline and long-term risk of dementia and Alzheimer's disease in older adults. Alzheimers Dement. 2017 Nov;13(11):1207-1216. doi: 10.1016/j.jalz.2017.03.003.
110. Grant WB. Vitamin D and incident dementia and cognitive impairment. Am J Clin Nutr. 2017 Aug;106(2):699-700. doi: 10.3945/ ajcn.117.158568.
111. Sommer I, Griebler U, Kien C, et al. Vitamin D deficiency as a risk factor for dementia: a systematic review and meta-analysis. BMC Geri-atr. 2017 Jan 13;17(1):16. doi: 10.1186/s12877-016-0405-0.
112. Mokry LE, Ross S, Morris JA, Manou-saki D, Forgetta V, Richards JB. Genetically
decreased vitamin D and risk of Alzheimer disease. Neurology. 2016 Dec 13;87(24):2567-2574. doi: 10.1212/WNL.0000000000003430.
113. Wood JM, Gupta S. Vitamin D and neu-rocognitive disorder due to Alzheimer's disease: a review of the literature. Ann Clin Psychiatry. 2015 May;27(2):e1-7.
114. Annweiler C. Vitamin D-mentia: is vitamin D optional or essential for preventing late-life cognitive decline? J Am Geriatr Soc. 2017 Oct;65(10):2155-2157. doi: 10.1111/jgs.15056.
115. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB, et al. Meta-analysis of all-cause mortality according to serum 25-hydroxyvitamin D. Am J Public Health. 2014 Aug;104(8):e43-50. doi: 10.2105/ AJPH.2014.302034.
116. Sun YQ, Langhammer A, Skorpen F, Chen Y, Mai XM. Serum 25-hydroxyvitamin D level, chronic diseases and all-cause mortality in a population-based prospective cohort: the HUNT Study. BMJ Open. 2017 Jul 3;7(6):e017256. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017256.
117. Gaksch M, Jorde R, Grimnes G, et al. Vitamin D and mortality: individual participant data meta-analysis of standardized 25-hydroxyvitamin D in 26916 individuals from a European consortium. PLoS One. 2017 Feb 16;12(2):e0170791. doi: 10.1371/journal.pone.0170791.
118. Quraishi SA, Bittner EA, Blum L, McCarthy CM, Bhan I, Camargo CA Jr. Prospective study of vitamin D status at initiation of care in critically ill surgical patients and risk of 90-day mortality. Crit Care Med. 2014 Jun;42(6):1365-71. doi: 10.1097/CCM.0000000000000210.
119. McNally JD, Nama N, O'Hearn K, et al. Vitamin D deficiency in critically ill children: a systematic review and meta-analysis. Crit Care.
2017 Nov 23;21(1):287. doi: 10.1186/s13054-017-1875-y.
120. Zapatero A, Dot I, Diaz Y, et al. Severe vitamin D deficiency upon admission in critically ill patients is related to acute kidney injury and a poor prognosis. Med Intensiva.
2018 May;42(4):216-224. doi: 10.1016/j.me-din.2017.07.004.
121. Helde-Frankling M, Höijer J, Bergqvist J, Björkhem-Bergman L. Vitamin D supplementation to palliative cancer patients shows positive effects on pain and infections-results from a matched case-control study. PLoS One. 2017 Aug 31;12(8):e0184208. doi: 10.1371/journal. pone.0184208.
122. Bolerazska B, Rabajdova M, Spakova I, Marekova M. Current knowledge on the active form of vitamin D synthesized in the skin and its effects on malignant melanoma. Neoplasma. 2017;64(1):1-12. doi: 10.4149/neo_2017_101.
123. Grant WB, Boucher BJ. Randomized controlled trials of vitamin D and cancer in-
cidence: a modeling study. PLoS One. 2017 May 1;12(5):e0176448. doi: 10.1371/journal. pone.0176448.
124. Grant WB, Boucher BJ, Bhattoa HP, Lahore H. Why vitamin D clinical trials should be based on 25-hydroxyvitamin D concentrations. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Mar;177:266-269. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.08.009.
125. Autier P, Boniol M, Pizot C, Mul-lie P. Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):76-89. doi: 10.1016/ S2213-8587(13)70165-7.
126. Autier P, Mullie P, Macacu A, et al. Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: a systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):986-1004. doi: 10.1016/ S2213-8587(17)30357-1.
127. Czech-Kowalska J, Dobrzanska A, Ples-kaczynska A, et al. Vitamin D status in premature infants at term. Bone. 2009;45(Suppl 2):S107. doi: 10.1016/j.bone.2009.04.181.
128. Lukaszkiewicz J, Proszynska K, Lor-enc RS, Ludwiczak H. Hepatic microsomal enzyme induction: treatment of vitamin D poisoning in a 7 month old baby. Br Med J (Clin Res Ed). 1987 Nov 7;295(6607):1173. doi: 10.1136/ bmj.295.6607.1173.
129. Lameris AL, Geesing CL, Hoenderop JG, Schreuder MF. Importance of dietary calcium and vitamin D in the treatment of hypercal-caemia in Williams-Beuren syndrome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 Jul;27(7-8):757-61. doi: 10.1515/jpem-2013-0229.
130. Bosch X. Hypercalcemia due to endogenous overproduction of active vitamin D in identical twins with cat-scratch disease. JAMA. 1998 Feb 18;279(7):532-4. doi: 10.1001/ jama.279.7.532.
131. Dinour D, Davidovits M, Aviner S, et al. Maternal and infantile hypercalcemia caused by vitamin-D-hydroxylase mutations and vitamin D intake. Pediatr Nephrol. 2015 Jan;30(1):145-52. doi: 10.1007/s00467-014-2889-1.
132. TebbenPJ, Milliner DS, Horst RL, et al. Hy-percalcemia, hypercalciuria, and elevated calcitriol concentrations with autosomal dominant transmission due to CYP24A1 mutations: effects of keto-conazole therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Mar;97(3):E423-7. doi: 10.1210/jc.2011-1935.
133. Schlingmann KP, Ruminska J, Kaufmann M, et al. Autosomal-recessive mutations in SLC34A1 encoding sodium-phosphate cotrans-porter 2A cause idiopathic infantile hypercalcemia. J Am Soc Nephrol. 2016 Feb;27(2):604-14. doi: 10.1681/ASN.2014101025.
134. Pludowski P, Holick MF, Grant WB, et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Ste-
roid Biochem Mol Biol. 2018 Jan;175:125-135. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.
135. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jan;96(1):53-8. doi: 10.1210/jc.2010-2704.
136. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30. doi: 10.1210/ jc.2011-0385.
137. European Food Safety Authority (EFSA). Dietary reference values for vitamin D. EFSA Journal 2016;14(10):4547. doi: 10.2903/j.efsa.2016.4547.
138. Robien K, Oppeneer SJ, Kelly JA, Hamilton-Reeves JM. Drug-vitamin D interactions: a systematic review of the literature. Nutr Clin Pract. 2013 Apr;28(2):194-208. doi: 10.1177/0884533612467824.
139. Arora E, Singh H, Gupta YK. Impact of antiepileptic drugs on bone health: need for monitoring, treatment, and prevention strategies. J Family Med Prim Care. 2016 Apr-Jun;5(2):248-253. doi: 10.4103/2249-4863.192338.
140. Fan HC, Lee HS, Chang KP, et al. The impact of anti-epileptic drugs on growth and bone metabolism. Int J Mol Sci. 2016 Aug 1;17(8). pii: E1242. doi: 10.3390/ijms17081242.
141. Radlovic N, Lekovic Z, Ristic D, et al. Case report of acute vitamin D intoxication in an infant. Srp Arh Celok Lek. 2014 Nov-Dec;142(11-12):736-9. doi: 10.2298/SAR-H1412736R.
142. Nordic Council of Ministers. Nordic Nutrition Recommendation 2012: Integrating Nutrition and Physical Activity. 5th ed. Copenhagen: Nordisk Ministerrâd; 2014. 627 p.
143. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):491S-499S. doi: 10.1093/ ajcn/88.2.491S.
144. Hollis BW, Wagner CL, Drezner MK, Binkley NC. Circulating vitamin D3 and 25-hy-droxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Mar;103(3-5):631-4.
145. Priemel M, von Domarus C, Klatte TO, et al. Bone mineralization defects and vitamin D deficiency: histomorphometric analysis of iliac crest bone biopsies and circulating 25-hy-droxyvitamin D in 675 patients. J Bone Miner Res. 2010 Feb;25(2):305-12. doi: 10.1359/ jbmr.090728.
146. Hollis BW, Wagner CL. New insights into the vitamin D requirements during pregnancy. Bone Res. 2017 Aug 29;5:17030. doi: 10.1038/boneres.2017.30.
147. Hollis BW, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: improvements in birth outcomes and complications through direct genomic alteration. Mol Cell Endocrinol. 2017 Sep 15;453:113-130. doi: 10.1016/j. mce.2017.01.039.
148. Wagner CL, Hollis BW, Kotsa K, Fak-houry H, Karras SN. Vitamin D administration during pregnancy as prevention for pregnancy, neonatal and postnatal complications. Rev En-docr Metab Disord. 2017 Sep;18(3):307-322. doi: 10.1007/s11154-017-9414-3.
149. Bouillon R. Comparative analysis of nutritional guidelines for vitamin D. Nat Rev En-docrinol. 2017 Aug;13(8):466-479. doi: 10.1038/ nrendo.2017.31.
150. Spedding S, Vanlint S, Morris H, Scragg R. Does vitamin D sufficiency equate to a single serum 25-hydroxyvitamin D level or are different levels required for non-skeletal diseases? Nutrients. 2013 Dec 16;5(12):5127-39. doi: 10.3390/ nu5125127.
151. Smith TJ, Tripkovic L, Damsgaard CT, et al. Estimation of the dietary requirement for vitamin D in adolescents aged 14-18 y: a dose-response, double-blind, randomized placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr.
2016 Nov;104(5):1301-1309. doi: 10.3945/ ajcn.116.138065.
152. Rajakumar K, Moore CG, Yabes J, Ola-bopo F, Haralam MA, Comer D, et al. Estimations of dietary vitamin D requirements in black and white children. Pediatr Res. 2016 Jul;80(1):14-20. doi: 10.1038/pr.2016.46.
153. Sacheck JM, Van Rompay MI, Chomitz VR, et al. Impact of three doses of vitamin D3 on serum 25(OH)D deficiency and insufficiency in at-risk schoolchildren. J Clin Endocrinol Metab.
2017 Dec 1;102(12):4496-4505. doi: 10.1210/ jc.2017-01179.
154. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692. doi: 10.1136/ bmj.b3692.
155. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Orav EJ, et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012 Jul 5;367(1):40-9. doi: 10.1056/NEJ-Moa1109617.
156. American Geriatrics Society Workgroup on Vitamin D Supplementation for Older Adults. Recommendations abstracted from the American Geriatrics Society Con-
sensus Statement on vitamin D for prevention of falls and their consequences. J Am Geri-atr Soc. 2014 Jan;62(1):147-52. doi: 10.1111/ jgs.12631.
157. Mathur NB, Saini A, Mishra TK. Assessment of adequacy of supplementation of vitamin D in very low birth weight preterm neonates: a randomized controlled trial. J Trop Pediatr. 2016 Dec;62(6):429-435. doi: 10.1093/tropej/ fmv110.
158. Fort P, Salas AA, Nicola T, Craig CM, Carlo WA, Ambalavanan N. A comparison of 3 vitamin D dosing regimens in extremely preterm infants: a randomized controlled trial. J Pediatr. 2016 Jul;174:132-138.e1. doi: 10.1016/j. jpeds.2016.03.028.
159. Bozkurt O, Uras N, Sari FN, et al. Multidose vitamin d supplementation in stable very preterm infants: prospective randomized trial response to three different vitamin D supplementation doses. Early Hum Dev. 2017 Sep;112:54-59. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2017.07.016.
160. Cho SY, Park HK, Lee HJ. Efficacy and safety of early supplementation with 800 IU of vitamin D in very preterm infants followed by underlying levels of vitamin D at birth. Ital J Pediatr. 2017 May 4;43(1):45. doi: 10.1186/s13052-017-0361-0.
161. Czech-Kowalska J. Vitamin D in preterm infants. In: Watson RR, Mahadevan D, editors. Handbook of Nutrition and Diet in Therapy of Bone Diseases. Human Health Handbooks. The Netherlands: Wageningen Academic Publishers; 2016. 233-246 pp.
162. Monangi N, Slaughter JL, Dawodu A, Smith C, Akinbi HT. Vitamin D status of early preterm infants and the effects of vitamin D intake during hospital stay. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014 Mar;99(2):F166-8. doi: 10.1136/archdischild-2013-303999.
163. Abrams SA; Committee on Nutrition. Calcium and vitamin d requirements of enterally fed preterm infants. Pediatrics. 2013 May;131(5):e1676-83. doi: 10.1542/peds.2013-0420.
164. Czech-Kowalska J, Gruszfeld D, Jawor-ski M, et al. Determinants of postpartum vitamin D status in the Caucasian mother-offspring pairs at a latitude of 52°N: a cross-sectional study. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):33-41. doi: 10.1159/000437099.
165. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF, Powers RW, Roberts JM. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;92(9):3517-22. doi: 10.1210/jc.2007-0718.
166. De-Regil LM, Palacios C, Lombardo LK, Peña-Rosas JP. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Data-
base Syst Rev. 2016 Jan 14;(1):CD008873. doi: 10.1002/14651858.CD008873.pub3.
167. Misiorowski W, Misiorowska J, D^bski R, Gluszko P, Tlustochowicz W, Zgliczynski W. Stanowisko zespolu ekspertow w sprawie sto-sowania wysokich dawek witaminy D w zapo-bieganiu i leczeniu jej niedoboru. Medycyna Po Dyplomie. (Vol. 9). (2017). Available from: https:// podyplomie.pl/medycyna/28499,stanowisko-zespolu-ekspertow-w-sprawie-stosowania-wyso-kich-dawek-witaminy-d-w-zapobieganiu-i. Accessed: January 20, 2018.
168. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Orav EJ, et al. Monthly high-dose vitamin D treatment for the prevention of functional decline: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2016 Feb;176(2):175-83. doi: 10.1001/ja-mainternmed.2015.7148.
169. Pereira-Santos M, Costa PR, Assis AM, Santos CA, Santos DB. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and metaanalysis. Obes Rev. 2015 Apr;16(4):341-9. doi: 10.1111/obr.12239.
170. Zittermann A, Ernst JB, Gummert JF, Börgermann J. Vitamin D supplementation, body weight and human serum 25-hydroxyvita-min D response: a systematic review. Eur J Nutr. 2014;53(2):367-74. doi: 10.1007/s00394-013-0634-3.
171. Ekwaru JP, Zwicker JD, Holick MF, Giovannucci E, Veugelers PJ. The importance of body weight for the dose response relationship of oral vitamin D supplementation and serum 25-hy-droxyvitamin D in healthy volunteers. PLoS One. 2014 Nov 5;9(11):e111265. doi: 10.1371/journal. pone.0111265.
172. Drincic A, Fuller E, Heaney RP, Armas LA. 25-Hydroxyvitamin D response to graded vitamin D(3) supplementation among obese adults. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4845-51. doi: 10.1210/jc.2012-4103.
Переклад Поворознюк Р.В.
Текст адаптований Поворознюком В.В., Григор'евою Н.В., Дзерович Н.1. ■
