CC BY
5ХИМИЯ
УДК 547.853.3
Б01: 10.21779/2542-0321-2021-36-4-94-99 А. Ф. Керемов
Реакция ацилирования 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метокси- и 5-амино-4-
метокси-6-хлорпиримидинов
Дагестанский государственный университет; Россия, 367000, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; [email protected]
Ацилированием 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина хлорангидридом хло-руксусной кислоты получен 4-метокси-6-метилмеркапто-5-хлорацетиламинопиримидин, при взаимодействии которого с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином получен 4-метокси-5-(5,-амино-4,-метоксипиримидил-6,)-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин. Далее последнее ацилировали хлорангидридами хлоруксусной и Р-бромпропионовой кислот по свободной аминогруппе и получили соответствующие дипиримидилсульфиды.
В статье ацилировали хлорангидридами хлоруксусной и Р-бромпропионовой кислот 5-амино-4-метокси-6-бензилмеркапто- и 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидины и соответственно получили 6-бензилмеркапто-4-метокси-5-хлорацетиламино, 6-бензилмеркапто-5-Р-
бромпропиониламино-4-метоксипиримидины и 4-метокси-5-хлорацетиламино-6-хлор- и 5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-хлорпиримидины.
Ключевые слова: синтез, ацилирование, хлорангидриды кислот, дипиримидилсульфид, биологическая активность.
Введение
Среди производных пиримидиновых и подобных структур найдено множество фармацевтических препаратов, обладающих антибактериальной, антивирусной, противоопухолевой, нейротропной, противогрибковой, иммунотропной и другими видами биологической активности.
На основе 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов синтезированы производные дипиримидотиазепинонов, способные тормозить рост перевиваемых опухолей экспериментальных животных [1; 2].
В работах [3-5] описано, что при взаимодействии 5-ацил-4-хлорпиримидинов с этил-3,3-диаминоакрилатом образуются О- и П-конденсированные гетероциклы, а при реакции этилхлорацетата с тетрагидропиримидин-2-тионами-5Н-триазоло-[3,2-а] - пи-римидины. Некоторые из них обладают противобактериальным и туберкулостатиче-ским действием.
Авторы в работах [6-8] реакциями алкилирования и аминометилирования 2-меркаптобензимидазола различными алкилирующими агентами получили ряд производных 2-сульфанилбензимидазола.
В работах [9; 10] изучены реакции взаимодействия 5-амино-4-замещенных-6-меркапто- и 6-метилмеркаптопиримидинов с хлорангидридами хлоруксусной и Р-бромпропионовой кислот. В результате этих реакций получены соответствующие пи-римидотиазиноны-6, пиримидотиазепиноны-6 и дипиримидилсульфиды.
Методы эксперимента
I. 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидин.
К раствору 1 г (0,0063 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина в 40 мл этанола, содержащему 3,6 мл (0,0064 моль) 10 % спиртового раствора КОН, прибавляют 0,9 г (0,0071 моль) бензилхлорида. Реакционную массу перемешивают 24 часа при 18-20 С. Фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Маслообразный остаток обрабатывают водой. Выделившееся вещество отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из гексана. Бледно-желтые кристаллы.
о
Выход количественный, Т пл. 60-62 С. ИК спектр, см-1: 3415 (ЫН2). С12Н13Ы305
Найдено, %: С 58,70; Н 5,42; N 16,91; Б 13,21. Вычислено, %: С 58,27; Н 5,30; N 16,99; Б 12,97.
II. 6-бензилмеркапто-4-метокси-5-хлорацетиламинопиримидин.
К раствору 2 г (0,0081 моль) 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидина в 90 мл безводного ацетона, содержащему 1,7 г (0,0123 моль) К2СО3, прибавляют 1,3 г (0,011 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 20 часов при 18-20 °С, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, остаток обрабатывают водой, отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Бесцветные кристаллы. Выход 2,4 г (92 %), Т пл. 161-162 °С. ИК спектр, см-1: 1670 (СО-NH); 3235 (ОТ). С14Н14СШ3035
Найдено, %: С 52,24; Н 4,48; С1 11,17; N 12,66; Б 9,96. Вычислено, %: С 51,93; Н 4,36; С1 10,95; N 12,98; Б 9,90.
III. 5-Р-бромпропиониламино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидин.
К раствору 3 г (0,0121 моль) 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидина в 100 мл безводного ацетона, содержащему 2 г (0,0145 моль) К2СО3, прибавляют 2,5 г (0,0146 моль) хлорангидрида Р-бромпропионовой кислоты. Реакционную массу перемешивают 10 часов при 18-20 °С. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают.
Кристаллизуют из метанола. Кремовые кристаллы. Выход 3 г (65 %), Т пл. 167-168 Т. ИК спектр, см-1: 1654 (СО-ОТ); 3254, 3194 (ОТ). С15Н16ВгЫ3025
Найдено, %: С 47,22; Н 4,14; Вг 21,17; N 11,07; Б 8,61. Вычислено, %: С 47,12; Н 4,22; Вг 20,90; N 10,99; Б 8,39.
IV. 4-метокси-5-хлорацетиламино-6-хлорпиримидин.
К раствору 1 г (0,0063 моль) 5-амино-4-метокси-4-хлорпиримидина в 50 мл безводного ацетона, содержащему 0,42 г (0,0034 моль) К2СО3, прибавляют 0,35г (0,0075 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 12 часов при 18-20 °С, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из эфира. Бесцветные кристаллы. Выход 0,6 г (41 %), Т пл. 128-129 Т. ИК спектр, см-1: 1700 (СО-ОТ); 3230 (ОТ). С7Н7С12^02
Найдено, %: С 35,33; Н 3,27; С1 30,41; N 17,48. Вычислено, %: С 35,61; Н 2,99; С1 30,04; N 17,80.
V. 5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-хлорпиримидин. К раствору 1 г (0,0063 моль) 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидина в 60 мл безводного ацетона, содержащему 0,7 г (0,005 моль) К2СО3, прибавляют 1,3 г (0,0075 моль) хло-рангидрида Р-бромпропионовой кислоты. Реакционную массу перемешивают 24 часа при 18-20 °С, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из воды. Бесцветные кристаллы. Выход 1,2 г (64 %), Т пл. 143-144,5 Т. ИК спектр, см-1: 1690 (СО-МН); 3270 (Ш). С8Н9ВгСШ302
Найдено, %: С 32,55; Н 3,03; Вг и С1 39,55; N 14,01. Вычислено, %: С 32,62; Н 3,08; Вг и С1 39,27; N 14,27.
Обсуждение результатов
В работе [9] приведен синтез 4-метокси-5-Р-(5,-Р-бромпропиониламино-4'-метоксипиримидил-6,)-меркаптопропиониламино-6-меркаптопиримидина взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина с хлорангидридом Р-бромпропионо-вой кислоты.
Для подтверждения строения этого соединения нами была проведена попытка его получения, исходя из 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидина, надеясь на снятие бензильной группы в более мягких условиях, чем метильная группа.
С этой целью взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина с бензилхлоридом нами получен 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидин (I). Строение его подтверждено элементным анализом и ИК-спектроскопией. В ИК спектре его сохраняется полоса в области 3415 см-1, принадлежащая МН2-группе.
При обработке 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидина хлорангидри-дами хлоруксусной и Р-бромпропионовой кислот получены 5-ациламино-6-бензил-меркапто-4-метоксипиримидины (II, III).
осн. осн, осн.
II Я=С1; ШЯ=СН2Вг
Их строение также подтверждено аналитическими и спектральными характеристиками.
В ИК-спектре 6-бензилмеркапто-4-метокси-5-хлорацетиламинопиримидина (II) найдены полосы в области 1670 см-1, принадлежащие СО-ЫН-группе, и в области 3235 см-1, характерные для КН-группы.
В ИК спектре 5^-бромпропиониламино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримиди-на также обнаружены полосы в области 1654 см-1 (CO-NH) и в области 3254, 3194 (NH).
Однако соединения II и III нам не удалось ввести во взаимодействие с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином. Неудача на этой стадии, вероятно, обусловлена пространственными затруднениями, возникшими наличием в положении 6 объемной бензильной группы.
Впоследствии для получения 4-метокси-5^-(5,^-бромпропиониламино-4,мето-ксипиримидил-6,)-меркаптопропиониламино-6-меркаптопиримидина в качестве исходного соединения мы использовали 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидин:
ОСНз ОСНз
N _ _
IV V
IV Я=С1 V Я=СН2Вг
Взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидина с хлорангидридом хло-руксусной кислоты получен 4-метокси-5-хлорацетиламино-6-хлорпиримидин (IV). Строение его подтверждено элементным анализом и ИК-спектроскопией. В его ИК спектре обнаружены полосы в области 1700 см-1 (СО-ЫН) и в области 3230 см-1, принадлежащие ЫН-группе.
А при взаимодействии 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидина с хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты получен 5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-хлорпи-римидин (К). В его ИК спектре найдены полосы, принадлежащие СО-ЫН в области 1690 см-1, и полосы в области 3270 см-1, характерные для ЫН-группы.
Таблица. Характеристика синтезированных соединений
Соединение Выход, % Т пл., С Растворитель для кристаллизации Брутто-формула Растворитель ИК спектр, VCM_1
I Коли-че- ствен-ный 60-62 гексан С12Я13^3 O S Р: спирт, бензол, хлороформ, эфир, этилацетат. Н: петролейный эфир, вода 3415(^Я2)
II 92 161-162 метанол C14H14CIN3( S Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат. Н: петролейный эфир, вода 1670(CO-NH) 3235(NH)
III 65 167-168 метанол C15H16BrN3 S Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат. Н: петролейный эфир, вода 1654(CO-NH) 3254,3194(N H)
IV 41 128-129 этанол C7H7C12N30 Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат, эфир. Н: петролейный эфир, вода 1678(CO-NH) 3230(NH)
V 64 143-144,5 вода C8H9BrClN3 Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат, эфир. Н: петролейный эфир, вода 1690(CO-NH) 3270(NH)
Выводы
1. Взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина с бензилхло-ридом получен 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидин.
2. Ацилированием 5-амино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидина хлоран-гидридами хлоруксусной и ß-бромпропионовой кислот получены 5-ациламино-6-бензилмеркапто-4-метоксипиримидины.
3. Взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-хлорпиримидина с хлорангидридами хлоруксусной и ß-бромпропионовой кислот синтезированы 5-ациламино-4-метокси-6-хлорпиримидины.
4. Строение полученных соединений подтверждено элементным анализом и ИК-спектроскопией.
Литература
1. Сафонова Т. С., Немерюк М.П., Лиховидова М.М., Гринева Н.А., Керемов А.Ф., Соловьева Н.П., Анисимова О.С. Синтез, свойства и превращения производных 1,3-диметил-6-(5,-аминопиримидилтио-6') урацилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 1. - С. 13-16.
2. Сафонова Т.С., Немерюк М.П., Гринева Н.А., Лиховидова М.М., Керемов А.Ф. Синтез и свойства производных дипиримидо [4,5 — Ь][5,4 — /] 1,4-тиазепина // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 10-13.
3. Бакукина О.Ю., ИгумноваЕ.М., Дарвин Д.В., Лобанов П.С. Реакция этил-3,3-диамноакрилата с О-хлоркетонами пиримидинового ряда. Синтез пиридо [4,3 — d] пи-римидинов и 6H-1,3,6,7-тетрaaзaфенaленов // Химия гетероциклических соединений. -2013. - № 3. - С. 501-506.
4. Ширяев А.К., Колесникова Н.Г., Кузнецова Н.М., Лашманова Е.А. Алкилиро-вание тетрагидропиримидин-2-тионов этилхлорацетатом // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - № 11. - С. 1812-1817.
5. Худина О.Г., Иванова А.Е., Бургарт Я.В., Салотцин В.И. Синтез пиримидо [2,1 — Ь][1,3,5]-тиадиазинов, содержащих полифторалкильный и аминокислотный фрагменты // Журнал гетероциклических соединений. - 2014. - № 6. - С. 976-982.
6. Mohammed R. Ahаmed, Shetha F. Narren and Amal S. Sad: Synthesis of 2-mer-kaptobenzimidazole and Some of its derivatives // Jornal of Al-Nahrain Vniversity. - 2013. -Vol. 16 (2). - P. 77-83.
7. Беспалов А.Я., Горчакова Т.Л., Иванов А.Ю., Кузнецов М.А., Кузнецова Л.М., Панькова А.С., Прокопенко Л.И., Авдонцева М.С. Алкилирование и аминометилирова-ние 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тиона // Химия гетероциклических соединений. -2014. - № 11. - С. 1684-1696.
8. Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б., Маи А., Артико М., Ротили Д., Еремийчук А.С., Гордеева Е.А., Брунилина Л.Л., Эсте Х.А. О специфике взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с иодметаном и ал-кил(хлорметил) сульфидами // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 2. -С.248-254.
9. Керемов А.Ф. Реакции 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридами галогенкарбоновых кислот // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. - 2020. - Т. 35, вып. 4. - С. 104-109.
10. Керемов А.Ф., Исмаилов И.А., Гамидова С.Р. Синтез дипиримидилсуль-фидов на основе 5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. -2021. - Т. 36, вып. 1. - С. 73-78.
Поступила в редакцию 29 августа 2021 г.
UDC 547.853.3
DOI: 10.21779/2542-0321-2021-36-4-94-99
Acylation Reactions 5-Amino-6-Benzylmercapto-4-Metoxi-and 5-Amino-4-Metoxi-
6-Chlorperimidines
A.F. Keremov
Dagestan State University; 367000, Russia, the Republic of Dagestan, Makhachkala, Gadzhiev st. 43a; [email protected]
Acylation of 5-amino-4-methoxi-6-mathylmercaptopyrimidine with chloroacetic acid chloride yielded 4-methoxi-6-methylmercapto-5-chloroacetylaminopyrimidine, the interaction of which with 5-amino-4-methoxy-6-mercaptopyrimidine gave 4-methoxy-5(5 '-amino-4'-methoxypyrimidyl-6')-mercaptoacetylamino-6-mercaptopyrimidine. Then the latter was acylated with chloroacetic and P-bromopropionic acid chlorides at the free amino group to obtain the corresponding dipyrimidyl sulfides.
In this work, 5-amino-4-methoxy-6-benzylmercapto and 5-amino-4-methoxe-6-chloropy-rimidines were acylated with chloroacetic and P- bromopropionic acid chlorides and, accordingly, 6-benzylmercapto-4-methoxy-5-chloroacetylamino, 6-benzylmercapto-5-p-bromopropionylamino-4-me-thoxypyrimidines and 4-methoxy-5-chloroacetylamino-6-cloro-and 5-P-bromopropionylamino-4-methoxy-6-chloropyrimidines.
Keywords: synthesis, acylation, acid chlorides, dipyrimidyl sulfide, biological activity.
Received 29 August 2021
