CC BY
8УДК 547 853 3
DOI: 10.21779/2542-0321-2020-35-4-104-109 А. Ф. Керемов
Реакции 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридами
галогенкарбоновых кислот
Дагестанский государственный университет; Россия, 367000, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; [email protected]
Взаимодействием 5-амино-4-этокси и 2,5-диамино-4-метокси-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридом хлоруксусной кислоты получены соответствующие 4-замещенные пиримидо-тиазиноны-6. Реакцией 5-амино-4-метилмеркапто и 5-амино-4-метокси-6-меркаптопирими-динов с хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты получены соответствующие 4-замещенные пиримидо[4,5-в][1,5]-пиримидотиазелиноны-6. Полученные соединения представляют собой твердые бесцветные или окрашенные вещества. Строение синтезированных соединений установлено элементным анализом и ИК-спектроскопией.
Ключевые слова: пиримидотиазиноны, пиримидотиазепиноны, 5-амино-6-меркаптопи-римидины, синтез, биологическая активность.
Роль пиримидиновых, пуриновых и подобных структур как ключевых строительных блоков при создании фармацевтических препаратов самого широкого спектра действия чрезвычайно велика. Это относится к антибактериальным и антивирусным, противоопухолевым и нейротропным, противогрибковым, иммунотропным и другим лекарственным препаратам. С целью поиска биологической активности веществ среди би- и трициклических систем 1,4-тиазина и 1,4-тиазепина на основе 5-амино-4-за-мещенных 6-меркаптопиримидинов и производных 5-формил-6-хлорпиримидина, 1,3-диметил-6-хлорурацила синтезированы соответствующие производные дипирими-дотиазепинонов. Полученные соединения обладают способностью тормозить рост перевиваемых опухолей экспериментальных животных [1-4].
С той же целью авторами синтезированы адамансодержащие моно- и полициклические пиримидиновые производные [5], а также серия 5-(арилметилен) гексагидропи-римидин-2,4,6-трионов [6].
Рядом авторов разработаны методы получения амино-, алкокси- и алкилсульфа-нилпроизводных циклопента[4',5'] пиридо[3',2': 4,5]тиено [3,2-ё]пиримидинов и пири-мидо[5,4': 2,3]тиено-[2,3-с]изохинолинов [7], 1.5-дигидро-2Н-хромено[2,3-ё]-пирими-дин-2,4(3Н)-дионов из 6-амино-1,3-диметилурацила, среди которых обнаружены соединения, обладающие антибактериальной и противогрибковой активностью [8], 4-аминозамещенных тетрагидропиримидо[4.5-ё]азоцинов, содержащих пиримидино-вый фрагмент, которые являются высокоактивными ингибиторами ацетил- и бутирил-хомен-эстераз in vitro [9], а также новых 8-аминозамещенных пирано [4'',3'':4,5]-пиридо[3,2:4,5]фуро[3,2-ё]пиримидинов [10].
Нами предпринята попытка синтезировать пиримидотиазиноны и пиримидотиа-зепиноны, используя в качестве исходных соединений 5-амино-4-замещенные-6-мер-каптопиримидины и хлорангидриды галогенкарбоновых кислот.
Первоначально эту реакцию мы исследовали на примере 5-амино-6-меркапто-пиримидинов и хлорангидрида хлоруксусной кислоты, чтобы выяснить приемлемость этого метода для получения пиримидотиазинов-6.
Показано, что при взаимодействии 5-амино-6-меркапто-4-этоксипиримидина и 2,5-диамино-4-метил-6-меркаптопиримидина с хлорангидридом хлоруксусной кислоты в безводном ацетоне в присутствии поташа образуется 4-этокси- и 2-амино-4-метил-пиримидотиазиноны (1,2).
^Jv-NH,
N ^
ClCH2COCl
-SH
R'
N
rw
-NHCOCH2Cl
^SH
I R = H, R' = OC2H
2' '5
N
II R = NH2, R'=CH3
R'
H
ana
S
I - II
Первой стадией этой реакции является, вероятно, ацилирование 5-аминогруппы и образование 5-хлорацептиламино-6-меркаптопиримидинов, а затем протекает внутримолекулярное алкилирование меркаптогруппы.
Промежуточное соединение не удалось выделить. Таким образом, было показано, что реакция 5-амино-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридами а-галогенкислот может быть успешно использована для получения пиримидотиазинонов-6.
Первичным продуктом при взаимодействии 5-амино-4-метокси-6-меркаптопи-римидина с хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты является 5-Р-бромпропио-ниламино-6-меркаптопиримидин (III).
BrCH2CH2COCl
VI
O
-со
4m^SH CH2Br
III
IV
l^^^^—NH—CO—CH2—
i.ah
-CH2—S —I
BrCH2-CH2- CO — N
^N
IV, V R = OCH3 VI R = SCH3
Затем в зависимости от применяемых условий может протекать внутримолекулярное или межмолекулярное алкилирование 6-меркаптогруппы, в результате чего образуется пиримидо[4,5-в][1,5]тиазепинон-6 (IV) или дипиримидилсульфид (V). Если соединение (III) не отделить от реакционной среды, а оставить стоять при 18-20 °C в течение суток, то образуется дипиримидилсульфид (V). Для циклизации соединения (III) в пиримидотиазепинон (IV) его необходимо нагревать в безводном ацетонитриле при 80-90 °C. Взаимодействием 5-амино-4-метилтио-6-меркаптопиримидина с хлорангидридом ß-бромпропионовой кислоты получен 4-метилтиопиримидо[4,5-в][1,5]-тиазепинон-6 (IV) без выделения промежуточного соединения.
2
V
Таким образом, исследование реакции 5-амино-6-меркаптопиримидинов с хлор-ангидридом ß-бромпропионовой кислоты привело к разработке удобного и доступного метода получения гетероциклической системы - пиримидо(4,5-в)(1,5)тиазепинонов-6.
Строение полученных соединений подтверждено их аналитическими и спектральными характеристиками. В ИК-спектре соединения III имеются полосы CO и NH-амида (при 3280 и 1672 см-1), а в спектре ПМР - два триплета с химическими сдвигами 3,78 и 3,16 м. д, относящиеся к протонам двух метиловых групп.
В ИК-спектре IV и VI имеются полосы CO и NH-групп амида (1675-1670 и 3230-3090 см-1), а в ПМР-спектре IV обнаружены сигналы двух CH2 групп, два триплета с центрами при 3,35 и 3,008 м. д. и сигнал группы OCH3 при 4,01 м. д.
Некоторые характеристики синтезированных соединений приведены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика синтезированных соединений
Соеди- Выход, T 0C i пя.1 ^ Раствори- Брутто- Растворитель ИК
нение % тель для кристаллизации формула спектр, и, см-1
I 60 193-194 Эта-нол+вода C8H9N3O2S Р: спирт, хлороформ, бензол, эти- лацетат. Н: вода, эфир, пет-ролейный эфир 1678 (C=O); 3325, 3200 (NH)
II 70 >300 ДМФ C7H8N4OS Р: спирт, хлороформ, этилацетат Н: вода, эфир 1670 (C=O); 3165,3100 (NH); 3340,3240 (NH3);
III 70 Этанол C8H10BrN3OS Р: спирт Н: вода, бензол, хлороформ, этилаце-тат, эфир, петролей-ный эфир 1672 (C=O); 3250, 3220 (NH)
IV 70 160-162 Этанол C8H9N3O2S Р: спирт, хлороформ Н: вода, бензол, эти-лацетат, эфир, пет-ролейный эфир 1670 (C=O); 3230, 3130 (NH)
V 37 205 Эта- C16H19BrN6O4 Р: бензол 1674
нол+ДМФ S Н: вода, спирт, хлороформ, эфир, пет-ролейный эфир (C=O); 3240, 3150 (NH)
VI 70 199-201 Этанол C8H9N3OS2 Р: спирт, хлороформ Н: вода, бензол, эти-лацетат, эфир, пет-ролейный эфир 1675 (C=O) 3090 (NH)
Экспериментальная часть
4-этоксипиримидо(4,5-Ъ)(1,4)тиазинон-6(1)
Смесь 2 г (0,0117 ммоль) 5амино-6-меркапто-4-этоксипиримидина, 1,35 г (0,0119 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты, 1,7 г К2С03 в 50 мл безводного ацетона перемывают 12 часов при 18-20 0С. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат, кристаллизуют из водного спирта.
Бесцветные кристаллы.
Выход 1,5 г (60 %),
Тпл. = 193-194 0С,
ИК-спектр, и см-1: 1678 (С=0); 3325, 3200^)
С8И9Кз028
Найдено, %: С 45,19; Н 4,09; N 20,20; Б 16,37
Вычислено, %: С 45,48; Н 4,30; N 19,89; Б 15,18
2-амино-4-метилпиримидо(4,5-Ъ)(1,4)тиазинон-6(11)
К смеси 1 г (0,0063 ммоль) 2,5-диамино-4метил-6-меркаптопиримидина в 60 мл безводного ацетона, содержащего 1 г К2 С03, прибавляют 0,86 г (0,0075 ммоль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 7 часов при 18-20 0С. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом, сушат, кристаллизуют из ДМФ.
Белые кристаллы.
Выход 0,85 г (70 %), Тпл. ~ 300 °С.
ИК-спектр, см-1: 1670 (СО); 3165, 3100 (^Н); 3340, 3240 (^Нг)
СуН^ОБ
Найдено, %: С 42,45; Н 4,24; N 28,74; Б 16,13.
Вычислено, %: С 42,85; Н 4,08; N 28,56; Б 16,32.
4-метокси-5-в-бромпропиониламино-6-меркаптопиримидин (III).
Смесь 1 г (0,0063 ммоль) 5-амино-4-метокси-6-меркалтопиримидина, 0,9 г (0,0065 ммоль) К2С03, 1,3 г (0,0068 ммоль) хлорангидрида Р-бромпропионовой кислоты в 60 мл безводного ацетона перемешивают 2,5 часа при 18-20 °С. Выпавший осадок отфильтровывают и экстрагируют спиртом. Спиртовый и ацетоновый растворы объединяют и упаривают в вакууме досуха. Полученные вещества кристаллизуют из спирта.
Светло-желтые кристаллы, не имеющие определённой Тпл..
Выход 1,3 г (70 %).
ИК-спектр, см-1: 1672 (С0); 3260, 3220 (^Н).
С8НШБ^308
Найдено, %: С 33,24; Н 3,65; Бг 27,03; N 14,68; Б 11,10.
Вычислено, %: С 32,89; Н 3,45; Бг 27,35; N 14,38; Б 10,98.
4-метоксипиримидо(4,5-в)(1,5)тиазепинон-6 (IV).
Смесь 1 г (0,0063 ммоль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина, 0,9 г (0,0065 ммоль) К2С03, 1,3 г (0,0068 ммоль) хлорангидрида Р-бромпропионовой кислоты в 70 мл безводного ацетона перемешивают 6 часов при 18-20 °С. Выпавший осадок отфильтровывают и экстрагируют горячим ацетонитрилом, раствор упаривают, остаток отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из спирта.
Бесцветные кристаллы.
Выход 0,9 г (70 %), Тпл. ~ 160-162 °С.
ИК-спектр, см-1:1670 (С0-МН); 3230, 3130 (^Н).
C8H9Nз02S
Найдено, %: С 45,75; Н 4,21; N 19,95; Б 15,02._
Вычислено, %: C 45,48; H 4,29; N 19,89; S 15,18.
4-метокси-5^-(4'-метокси-5'^-бромпропиониламинопиримидил-6')-меркапто-пропиониламино-6 -меркаптопиримидин(У).
Смесь 1 г (0,0063 ммоль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина, 0,9 г (0,0065 ммоль) K2CO3 и 1,3 г (0,0063 ммоль) хлорангидрида ß-бромпропионовой кислоты в 60 мл безводного ацетона перемешивают при 18-20 °C в течение 2-х суток. Выделившийся осадок отфильтровывают, экстрагируют спиртом, спиртовой и ацетоновый растворы объединяют и упаривают в вакууме. Кристаллизуют из спирта. Кремовые кристаллы. Выход 1,2 г (37 %), Тпл. ~205 °C. ИК-спектр, V см-1: 1674(CO-NH). C16H19BrN6O4S2
Найдено %: C 39,34; H 3,70; Br 15,83; N 16,86; S 13,15. Вычислено, %: C 38,17; H 3,80; Br 15,87; N 16,70; S 12,75. 4-метилмеркаптопиримидо (4,5- b)(1,5) тиазепинон-6 ( VI)
Смесь 1 г (0,0057 ммоль) 5-амино-4-метилмеркапто-6-меркаптопиримидина, 1,6 г (0,0116 ммоль) K2CO3, 1,2 г (0,0062 ммоль) хлорангидрида ß-бромпропионовой кислоты в 100 мл безводного ацетона перемешивают 8 часов при 18-20 °C. Выделившийся осадок отфильтровывают и экстрагируют горячим ацетонитрилом, раствор упаривают, остаток отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из спирта. Белые кристаллы.
Выход 0,9 г (70 %), Тпл. ~199-201 °C.
ИК спектр, V см-1: 1675 (CO-NH); 3090 (NH).
C8H9N3OS2
Найдено, %: С 42,10; H 4,01; N 18,40; S 27,94. Вычислено, %: C 42,27; H 3,99; N 18,48; S 28,21.
Литература
1. Сафонова Т.С., Немерюк М.П., Лиховидова М.М., Гринева Н.А., Соловьева
H.П., Анисимова О.С., Керемов А.Ф. Синтез, свойства и превращения производных
I,3-диметил-6-(51-аминопиримидилтио-61) урацилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 1. - С. 13-16.
2. Сафонова Т.С., Немерюк М.П., Гринева Н.А., Лиховидова М.М., Керемов А.Ф. Синтез и свойства производных дипиримидо[4,5-Ь][5,4-1]1,4-тиазапина // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 10-13.
3. Safonova T.S., Nemeryuk M.P., Likhovidova M.M., Grineva N.A., Soloveva N.P., Anisimova O.S., Keremov A.F. Synthesis, properties and reactions of derivatives of 1,3-dimethyl-6-(-51-aminopyrimidyethio-61)uracies // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2008.
- T. 42, № 1. - C. 11-14.
4. Safonova T.S., Nemeryuk M.P., Likhovidova M.M., Grineva N.A., Keremov A.F. Synthesis and properties of dipyrimido[4,5-b][5,4-f]-1,4-thiazepine dezivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2008. -T. 42, № 2. - С. 60-63.
5. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Биологическая активность адамансодержащих моно и полициклических пиримидиновых производных. // Химик-фармацевтический журнал.
- 2016. -Т. 50, № 2. - С. 3-15.
6. Лужкова С.А., Тырков А.Г., Габитова Н.М., Юртаева Е.А. Синтез и антибактериальная активность 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т.49, № 12. - С. 12-14.
7. Пароникян Е.Г., Дашян Ш.Ш., Норавян А.С., Минасян Н.С. Синтез производных циклопента [4',5']пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-с][3,2-ё]пиримидинов и пирими-до[5'4':2,3]тиено[2,3-с] изохинолинов // Химия гетероциклических соединений. - 2014. -№ 8. - С. 1286-1292.
8. Осянин В.А., Осипов Д.В., Павлов С.А., Климочкин Ю.Н. Новый метод синтеза 1,5-дигидро-2Н-хромено [2,3-d] пиримидин-2,4 (3Н)-дионов // Химия гетероциклических соединений. - 2014. - № 8. - С. 1293-1295.
9. Воскресенский Л.Г., Овчаров М.В., Борисова Т.Н., Листратова А.В., Куликова Л.Н., Сорокина Е.А., Громов С.П., Варламов А.В. Синтез 4-аминозамещенных тетрагид-ропиримидо [4,5-d] азоцинов. // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - № 8. -С. 267-1274.
10. Сираканян С.Н., Пароникян Е.Г., Гусакян М.С., Норавян А.С. Синтез 8-ами-нопроизводных конденсированных фуро[3,2^]-пиримидинов // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 6. - С. 912-918.
Поступила в редакцию 21 июля 2020 г.
UDC 547 853 3
DOI: 10.21779/2542-0321 -2020-35-4-104-109
Reactions of 5-amino-4-substituted-6-Mercaptopyrimidines with Halogencarboxylic
Acid Chlorides
A.F. Keremov
Dagestan State University; Russia, 367000, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43а; [email protected]
The reaction of 5-amino-4-ethoxy and 2,5-diamino-4-methoxy-6-mercaptopyrimidines with chloroacetic acid chloride gave the corresponding 4-substituted pyrimidothiazinones-6. The reaction of 5-amino-4-methylmercapto and 5-amino-4-methoxy-6-mercaptopyrimidines with P-bromopropionic acid chloride gave the corresponding 4-substituted pyrimido-1,5-pyrimidothiazepinones-6. The resulting compounds are colorless or colored solids. The structure of the synthesized compounds was established by elemental analysis and IR spectroscopy.
Keywords: pyrimidothiazinones, pyrimidothiazepinones, 5-amino-6-
mercaptopyrimidines, synthesis, biological activity.
Received 21 July's 2020
