CC BY
3ХИМИЯ
УДК 547.853.3
Б01: 10.21779/2542-0321-2021-36-3-89-95 А. Ф. Керемов
Синтез дипиримидилсульфидов на основе 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина и хлорангидрида хлоруксусной кислоты
Дагестанский государственный университет; Россия, 367000, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; [email protected]
В статье отмечено, что алкилированием йодистым метилом 4-метокси-5-Р-пропионил-амино-6-меркаптопиримидина получен 4-метокси-5-Р-пропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин. Если реакцию последнего провести с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином, то образуется 4-метокси-5-Р-(5'-амино-4'-метокси-6'-пиримидил)-меркаптопропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин, который при ацили-ровании хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты образует соответствующий дипи-римидилсульфид. В работе исследованы реакции получения дипиримидилсульфидов, содержащих при Ы5 остатки уксусной кислоты, а при Ы5 -Р-бромпропионовой и хлорук-сусной кислот.
При ацилировании 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина хлорангид-ридом хлоруксусной кислоты получают 4-метокси-6-метилмеркапто-5-хлорацетиламинопиримидин. При взаимодействии последнего с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином получают соответствующий дипиримидилсульфид, который далее ацилируют по аминогруппе хлорангидридами хлоруксусной и Р-бромпропионовой кислот.
Ключевые слова: хлорангидрид хлоруксусной кислоты, синтез, биологическая активность, ацилирование, дипиримидилсульфиды.
Введение
В работах [1-3] авторы проводили алкилирование и аминометилирование 2-меркаптобензимидазола различными алкилирующими агентами и синтезировали ряд производных 2-сульфанилбензимидазола.
На основе производных пиримидина и других подобных структур синтезирован ряд фармацевтических препаратов, обладающих разнообразными видами биологической активности: антибактериальной, противогрибковой, противораковой, противоязвенной, нейротропной, антивирусной и другими. Некоторые соединения, синтезированные на основе 5-амино-4-замещенных 6-меркаптопиримидинов, например дипиримидотиазолиноны способны тормозить рост перевиваемых опухолей экспериментальных животных [4; 5].
В работах [6; 7] авторы синтезировали адамантансодержащие моно- и полициклические пиримидиновые производные, обладающие биологической активностью, и ряд 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов и исследовали их антимикобактериальную активность.
В работе [8] представлены результаты исследований по синтезу галогенсо-держащих пиримидо [1,2-а]бензимидазол-4(он)-онов и их алкилированию с целью поиска препаратов, обладающих активностью в отношении респираторно-синцитиального вируса, вируса герпеса и ВИЧ.
Взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-меркапто и 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидинов с хлорангидридом ß-бромпропионовой кислоты получены соответствующие дипиримидилсульфиды [9; 10].
Методика эксперимента
I. 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидин.
а) К раствору 1 г (0,0063 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина в 50 мл этанола, содержащему 8 мл (0,007 моль) 5% спиртового раствора КОН, прибавляют 4 мл йодистого метила. Реакционную массу перемешивают 24 часа при 18-20 °C, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток экстрагируют эфиром, эфирный раствор упаривают.
Кристаллизуют из гексана.
Светло-желтые кристаллы.
Выход 0.83 г (78 %), Тпл. 70-71 °C.
ИК спектр, см-1: 3433 (NH2).
C6H9N3OS
Найдено, %: С 42,40; Н 5,60; N 24,70; S 18,75.
Вычислено, %: С 42,09; Н 5,30; N 24,54; S 18,72.
б) К суспензии 1 г (0,0063 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина, 640 мл безводного ацетона, содержащей 2 г К2СО3, прибавляют 0.8 г (0,0063 моль) диметилсульфата.
Реакционную массу перемешивают 20 часов при 18-20 °C, фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток экстрагируют эфиром, эфир упаривают и получают 0.4 г 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина. Проба смешения с веществом, полученным по способу а, не дает депрессии Тпл., ИК спектры соединений идентичны.
II. 4-метокси-6-метилмеркапто-5-хлорацетиламинопиримидин.
К раствору 0,9 г (0.0052 моль) 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина в 50 мл безводного ацетона, содержащему 0.6 г (0065 моль) К2СО3, прибавляют 0,6 г (0,0052 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 18 часов при 18-20 °C, фильтруют, фильтрат упаривают досуха. Остаток обрабатывают водой, отфильтровывают, промывают небольшим количеством спирта и высушивают.
Кристаллизуют из метанола.
Светло-желтые кристаллы.
Выход 0,7 u (54 %), Тпл. 182-181,5 °C.
ИК спектр, см-1: 1700 (СО-NH); 3230(NH).
C8H10ClN3O2S
Найдено, %: С 38,98; Н 4,24; С1 14,40; N 16,97; S 12,65.
Вычислено, %: C 38,79; H 4,07; C1 14,31; N 16,96; S 12,94.
III. 4-метокси-5-(4'-метокси-5'-аминопиримидил-6')-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин.
К раствору 0,64 г (0,004 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина, 25 мл этанола, содержащему 4,6 мл (0,004 моль) 5% спиртового раствора KOH, прибавляют постепенно 1 г (0,004 моль) II 640 мл этанола. Реакционную массу
о
перемешивают 24 часа при 18-20 C, выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают. Кристаллизуют из метанола. Светло-желтые кристаллы Выход 1,15 г (77 %), Тпл. 194-195 °C.
ИК спектр, см-1: 1680 (-СО-NH-); 3460, 3350, 3245(-NH-, -NH2).
C13H16N603S2 Найдено, %: С 42,56; Н 4,68; N 22,91; S 17,14. Вычислено, %: C 42,38; H 4,37; N 22,81; S 17,14.
IV. 4-метокси-5-(4' -метокси- 5' -хлорацетиламинопиримидил-6')-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин.
К суспензии 0,5 г (0,013 моль) III, 80 мл безводного ацетона, содержащей 0,3 г (0,0022 моль) К2СО3, прибавляют 0,4 г (0,0035 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают 24 часа при 18-20 °C. Разделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают.
Кристаллизуют из смеси ацетонитрила и ДМФ 3:1. Светло-желтые кристаллы. Выход 0,5 г (83,3%), Тпл. 249 °C. ИК спектр, см-1: 1680 (-СО-NH-); 32,30(-NH-).
C15H17CIN604S2. Найдено, %: С 40,33; Н 3,63; Cl 8,01; N 19,36; S 14,38. Вычислено, %: C 40,49; H 3,85; Cl 7,97; N 18,89; S 14,41.
V. 4-метокси-5-(4'-метокси-5'^-бромпропиониламинопиримидил-6')-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин.
К суспензии 0,85 г (0,0023 моль) III, 50 мл безводного ацетона, содержащей 0,4 г (0,0029 моль) К2СО3, прибавляют 0,8 г (0,0046 моль) хлорангидрида
ß-бромпропионовой кислоты. Реакционную массу перемешивают 24 часа при
°
18-20 C. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают.
Кристаллизуют из смеси ацетонитрила и ДМФ 3:1. Бесцветные кристаллы Выход 0,85 г (73,3 %), Тпл. 231-232 °C. ИК спектр, см-1: 1680 (-СО-NH-); 3245(-NH-).
C16H19BrN604S2 Найдено, %: С 38,50; Н 3,90; Br 16,14;N 16,83; S 12,80. Вычислено, %: C 38,17; H 3,80; Br 15,88; N 16,70; S 12,74.
Обсуждение результатов
В предыдущих работах показано, что при взаимодействии 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопирмидинов с хлорангидридом хлоруксусной кислоты образуются соответствующие 4-этоксипиримидо(4,5-Ь) (1,4) тиазинон-6 и 2-амино-4-метилпиримидо(4,5-Ь) (1,4) тиазинон-6, а при взаимодействии с хло-рангидридом ß-бромпропионовой кислоты - 4-метоксипиримидо (4,5-Ь) (1,4)тиазелинон-6 и 4-метилмеркаптопиримидо (4,5-Ь) (1,5) тиазелинон. На основе
5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина и 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина получены соответствующие дипиримидилсуль-фиды [9; 10].
Нам казалось интересным исследовать реакции получения дипиримидилсульфидов аналогичным образом, содержащие при ^ остатки уксусной кислоты,
а при N - Р-бромпропионовой кислоты. В этом случае исходят из 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина (I), который ацилируют хлорангидридом хлоруксусной кислоты. При этом получают 4-метокси-6-метилмеркапто-5-хлорацетиламинопиримидин (II).
Таблица. Характеристика синтезированных соединений
Со-еди-не-ние Выход, % Т °С Растворитель для кристаллизации Брутто-формула Растворитель ИК спектр, V, см-1
I 78 70-71 Гексан С6Я9^305 Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат, эфир. Н: петролейный эфир, вода. 3433(ЫН2)
II 54 182-182,5 Метанол свн10сш3о2б Р: спирт, хлороформ, бензол, эти-лацетат, эфир. Н: петролейный эфир, вода. 1700(С0- МН); 3230(МН)
III 77 194-195 Метанол с13Н16М6О3Б2 Р: спирт, бензол, хлороформ, эти-лацетат, эфир. Н: петролейный эфир, вода. 1680(С0- МН); 3460, 3350, 3245 (ЫН2; МН)
IV 83,3 2449 Ацетонитрил+ +ДМФ С15Н17С1М604Б2 Н: спирт, бензол, хлороформ, вода. 1680(С0- МН); 3230(МН)
V 73,3 231-232 Ацетонитрил+ +ДМФ С16Я19ВГ^60452 Н: спирт, бензол, хлороформ, эфир, Этилацетат, пет-ролейный эфир, вода 1680(С0- МН); 3245(МН)
При взаимодействии последнего с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином образуется 4-метокси-5-(4'-метокси-5'-аминопиримидил-6')-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин (III), который при действии хлорангидрида хлоруксусной кислоты дает N , N -диацетильное производное (IV), а при обработке хлорангидридом ß-бромпропионовой кислоты-соединение (V). Строение соединений I—III подтверждено с помощью ИК и ПМР спектроскопии. В ИК спектре N5- моноацильного производного (III) помимо полос CO и NH амида (1680 см-1 и 3350 и 3245 см-1) имеется поглощение NH2 группы 3460 см-1.
В ИК спектрах N5, N5 -дизамещенных (IV,V) отсутствовали полосы NH2-группы, а имелись полосы NH и CO амидных групп. В ПМР спектре IV обнаруживаются сигналы группы SCH3 при 2,46 м.д.; двух OCH3 групп (3,85 м. д.), сигнал метиленовой группы во фрагменте -CO-CH2-S (4,51 м. д.) и сигнал группы -CH2Cl (4,60 м. д.). При сравнении спектра IV со спектром V видно, что при введении в соединение V ß-бромпропионильного остатка в спектре появляются сигналы двух расположенных рядом групп: триплет с центром при 3,33 м. д., относящихся к группе -CH2-CONH-, а сигналы второй метиленовой группы, связанной с атомом брома, перекрываются с сигналами метоксильных групп, что приводит к уширению этого сигнала. -C-CH2-S- такое же, как и для соответствующих групп в IV.
Заключение
При ацилировании 5-амино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина хло-рангидридом хлоруксусной кислоты получен 4-метокси-6-метилмеркапто-5-хлорацетиламинопиримидин. При взаимодействии последнего с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином получен 4-метокси-5-(4'-метокси-5'-аминопиримидил-6' )-меркаптоацетиламино-6-метилмеркаптопиримидин, который при ацилировании по аминогруппе хлорангидридами хлоруксусной и
ß-бромпропионовой кислот способствует получению соответствующих дипиримидилсульфидов. Строение полученных соединений установлено элементным анализом, ИК и ПМР спектроскопией.
Литература
1. Mohammed R Ahamed, Shetha F. Narren and Amals. Sadiq. Synthesis of 2 - mercaptobenzimidazole and some of its derivatives // Journal of AL-Nahrain University. - 2013. - Vol. 16 (2). - Pp. 77-В3.
2. Беспалов А.Я., Горчакова Т.Л., Иванов А.Ю., Кузнецов М. А., Кузнецова Л.М., Панькова A.C., Прокопенко Л.И., Авдонцева М.С. Алкилирование и амино-метилирование 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тиона // Химия гетероцикличе-скихсоединений. - 2014. - № 11. - С. 16В4-1696.
3. Ротили Д., Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б., Май А., Артико М., Еремийчук А.С., Гордеева Е.А., Брунилина Л.Л., Эсте Х.А. О специфике взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с йодметаном и алкил (хлорметил) сульфидами // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 2. - С. 24В.
4. Сафонова Т.С., Немерюк М.П., Лиховидова М.М., Гринева Н.А., Керемов А.Ф., Соловьева Н.П., Анисимова О.С. Синтез, свойства и превращения производных 1,3-диметил-6-(5'-аминопиримидилтио-6') урацилов // Химико-фармацевтический журнал. - 200В. - Т. 42, № 1. - С. 13-16.
5. Сафонова Т.С., Немерюк М.П., Тринева Н.А., Лиховидова М.М., Керемов А.Ф. Синтез и свойства производных дипиримидо(4,5-Ь)(5,4-:)-1,4-тиазелина // Химико-фармацевтический журнал. - 200В. - Т. 42, № 2. - С. 10-13.
6. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Биологическая активность адамантансодер-жащих моно- и полициклических пиримидиновых производных // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 2. - С. 3-15.
7. Лужнова С.А., Тырков А. Т., Габитова Н.М., Юртаева Е.А. Синтез и антибактериальная активность 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-тринов // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 12. - С. 12-14.
В. Уломский Е.Н., Ельцов О.С., Борисов С.С., Саватеев К.В., Воинков Е.К., Федотов В.В., Русинов В.Л. Галогенсодержащие 2-метилпиримидо[1,2-a]бензимидaзoл-4(10H)-oны // Химия гетероциклических соединений. - 2014. -№ 7. - С. 1090-1099.
9. Керемов А.Ф. Реакции 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридами галогенкарбоновых кислот // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. -2020. - Т. 35, вып. 4. - С. 104-109.
10. Керемов А.Ф., Исмаилов И.А., Гамидова С.Р. Синтез дипиримидилсульфидов на основе 5^-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. - 2021. - Т. 36, вып. 1. - С. 73-7В.
Поступила в редакцию 1 июня 2021 г.
UDC 547.853.3
DOI: 10.21779/2542-0321-2021-36-3-89-95
Synthesis of Dipyrimidylsulfides Based on 5- Amino-4-Methoxy-6-Methylmercaptopyrimidine and Chloroacetic Acid Chloride
A.F. Keremov
Dagestan State University; Russia, 367000, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43a; [email protected]
The research has shown that alkylation of 4-methoxy-5-b-propionylamino-6-mercaptopyrimidine with methyl iodide gave 4-methoxy-5-b-propionylamino-6-methylmercaptopyrimidine. If the reaction of the latter is carried out with 5-amino-4-methoxy-6-mercaptopyrimidine, then 4-methoxy-5-b- (5'-amino-4'-methoxy-6'-pyrimidyl) -mercaptopropionylamino-6-methylmercaptopyrimidine is formed, which, when acylated with b-propionic acid chloride, forms the corresponding dipyrimidylsulfide.
Further the reactions of obtaining dipyrimidyl sulfides containing at N5- acetic acid residue, and at N5'-b-propionic and chloroacetic have been investigated
Acylation of 5-amino-4-methoxy-6-methylmercaptoperimidine with chloroacetic acid chloride gives 4-methoxy-6-methylmercapto-5-chloroacetylaminopyrimidine. When the latter is reacted with 5-amino-4-methoxy-6-mercaptopyrimidine, the corresponding dipyrimidylsulfide is obtained, which is then acylated at the amino group with chloroacetic and b-propionic acid chlorides.
Keywords: chloroacetic acid chloride, synthesis, biological activity, acylation, dipyrim-idylsulfides.
Received 1 June 2021
