CC BY
5ХИМИЯ
УДК 547.853 3
Б01: 10.21779/2542-0321-2021-36-1-73-78 А.Ф. Керемов, И.А. Исмаилов, С. Р. Гамидова
Синтез дипиримидилсульфидов на основе 5-в-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина
Дагестанский государственный университет; Россия, 367000, г. Махачкала, ул. М. Гаджиева, 43а; [email protected]
Пиримидиновые и подобные структуры являются ключевыми строительными блоками при создании фармацевтических препаратов. Среди них найдено множество антибактериальных, антивирусных, противоопухолевых, противогрибковых, иммунотропных и других лекарственных препаратов.
С целью поиска биологически активных веществ нами на основе 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов синтезированы различные производные дипиримидотиа-зепинов. Синтезированные соединения обладают способностью тормозить рост перевиваемых опухолей экспериментальных животных.
Взаимодействием 5-Р-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином получен соответствующий дипиримидилсульфид, который далее ацилирован хлорангидридами Р-бромпропионовой и хлоруксусной кислот.
Ключевые слова: 5-амино-6-меркаптопиримидин, синтез, биологическая активность, ал-килирование, ацилирование.
Введение
Как известно, пиримидиновые и подобные структуры являются ключевыми строительными блоками при создании фармацевтических препаратов. Среди них найдено множество антибактериальных, антивирусных, противоопухолевых, нейротропных, противогрибковых, иммунотропных и других лекарственных препаратов. С целью поиска биологически активных веществ нами на основе 5-амино-4-замещенных-6-мер-каптопиримидинов синтезированы различные производные дипиримидотиазепинонов. Полученные соединения обладают способностью тормозить рост перевиваемых опухолей экспериментальных животных [1-4].
С той же целью авторами синтезированы адамансодержащие моно- и полициклические пиримидиновые производные, а также серия 5-(арилметилен)-гексагидро-пиримидин-2,4,6-трионов [5; 6].
Авторы в работах [7-9] проводили алкилирование и аминометилирование 2-меркаптобензимидазола различными алкилирующими агентами и получили ряд производных 2-сульфанилбензимидазола.
При взаимодействии 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина с хлорангидри-дом Р-бромпропионовой кислоты образуются 4-метоксипиримидо [4,5-в] [1,5]тиазепи-нон-6 и 4-метокси-5-Р-(4 '-метокси-5'-Р-бромпропиониламинопиримидил-6')-меркап-топропиониламино-6-меркаптопиримидин (II) [10].
Методы эксперимента
4-метокси-5-в-пропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин (III).
К раствору 1,1 г (0,0037 моль) 4-метокси-5-Р-пропиониламино-6-меркапто-пиримидина в 50 мл этанола, 0,9 г (0,0065 моль) К2С03 прибавляют 6 мл иодистого метила. Реакционную смесь перемешивают 20 часов при 18-20 С, обрабатывают активированным углем, фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Кристаллизуют из этанола.
Кремовые кристаллы. Выход 1 г (87 %), Т. пл. 190-191 С.
ИК спектр, и см-1: 1661 (С0-ЫН); 3275 (КН).
ПМР спектр: 8,62 м. д. (2СН); 3,91 м. д. (ОСНз); 2,53 м. д. (БСНэ).
С9Н12БгКз028
Найдено, %: С 35,36; Н 3,97; Бг 25,69; N 13,28; Б 10,57.
Вычислено, %: С 35,30; Н 3,95; Бг 26,10; N 13,72; Б 10,47.
4-метокси-5-^-(5'-амино-4'-метокси-6'-пиримидил)-меркаптопропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин (IV).
К раствору 0,5 г (0,0032 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина в 20 мл этанола, содержащему 2,5 мл (0,0032 моль) 10% спиртового раствора КОН, по каплям прибавляют 1 г (0,0032 моль) III в 30 мл этанола. Реакционную массу перемешивают 12 часов при 18-20 оС. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Кристаллизуют из этанола.
Кремовые кристаллы. Выход 0,75 г (61 %), Т. пл. 206-207 С.
ИК спектр, и см-1: 1647 (СО-КН); 3375, 3230 (ОТ); 3470 (№).
ПМР спектр: 8,62 м. д. (2СН); 8,22 м. д. (2СН); 3,90 м. д. (ОСН3); 2,51 м. д. (БСНэ); 3,28 м. д. (С0-(СН2)2-триплет).
4-метокси-5-^-(4'-метокси-5'-^-бромпропиониламино-6'-пиримидил)-меркаптопропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин (V).
К суспензии 0,6 г (0,00157 моль) IV, 0,45 г (0,0035 моль) К2С03 в 50 мл безводного ацетона прибавляют 0,3 г (0,0017 моль) хлорангидрида Р-бромпропионовой кисло-
о
ты. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при 18-20 С. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают. Кристаллизуют из аце-тонитрила.
Бесцветные кристаллы. Выход 0,55 г (66 %), Т. пл. 234 С (разл.).
ИК спектр, и см-1: 1670 (ТО-ОТ); 3255 (ОТ).
С17Н21БгК604Б2
Найдено, %: С 39,78; Н 4,06; Бг 15,04; N 16,46; Б 12,52.
Вычислено, %: С 39,46; Н 4,09; Бг 15,45; N 16,24; Б 12,39.
4-метокси-5-в-(4'-метокси-5 '-хлорацетиламино-6 '-пиримидил)-меркаптопропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин (VI).
К суспензии 0,5 г (0,0013 моль) IV, 0,8 г (0,0022 моль) К2С03 в 50 мл безводного ацетона прибавляют 0,4 г (0,0035 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 20 часов при 18-20 оС. Выделившееся вещество отфильтровывают, промывают водой, спиртом и высушивают. Кристаллизуют из ацетонитрила.
Бесцветные кристаллы. Выход 0,45 г (75 %), Т. пл. 241 С (разл.).
ИК спектр, и см-1: 1678 (C0-Nн); 3240 (ОТ).
С16Н19СШ60482
Найдено, %: С 41,64; Н 4,07; С1 7,83; N 18,28; Б 14,17.
Вычислено, %: С 41,89; Н 4,17; С1 7,72; N 18,31; Б 13,97.
Обсуждение результатов
Нам казалось интересным более подробно исследовать условия, приводящие к соединению (II). Было показано, что 4-метокси-5^-пропиониламино-6-меркаптопири-мидин (I) легко алкилируется иодистым метилом с образованием 6-метилмеркаптопи-римидина (III).
Если реакцию соединения (III) провести с 5-амино-4-метокси-6-меркапто-пиримидином, то легко образуется 4-метокси-5^-(4'-метокси-5'-амино-6'-пиримидил)-меркаптопропиониламино-6-метилмеркаптопиримидин (IV).
При исследовании свойств соединения (IV) обнаружено, что оно легко ацилиру-ется хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты, образуя при этом дипиримидил-сульфид (V). Успешное получение соединения (V) подтверждало возможность протекания реакций меркаптосоединений I и II межмолекулярно, а также позволило разработать доступный метод синтеза разнообразных дипиримидилсульфидов.
Далее было показано, что при обработке дипиримидилсульфида (IV) хлорангид-ридом хлоруксусной кислоты в ацетоне в присутствии поташа образуется N'-хлорацетильное производное (VI).
Строение соединений I-VI подтверждено с помощью ИК и ПМР спектроскопии.
В ИК спектре соединений IV помимо полос CO и NH амида (1647 см-1 и 32303375 см-1) имеется полоса поглощения первичной NH2 группы (3475 см-1).
В ИК спектрах N5, N5 -дизамещенных (V, VI) отсутствовали полосы NH2 группы, а имелись полосы только NH и CO амидных групп.
В ПМР спектре VI имеется триплет с центром при 3,19 м. д. для группы СН2-СОКН, сигнал при 4,60 м. д. принадлежит группе СН2С1. В соединении V мультиплет с центром 3,27 м. д. принадлежит сигналам метиленовых групп, связанных с карбонильной группой (фрагмент СН2-СО-ЫН), а сигналы СН2Вг и СН2-Б фрагментов перекрываются сигналами ОСН3 групп.
Таблица 1. Характеристика синтезированных соединений
Соединение Выход, % T пл., 0C Растворитель для кристаллизации Брутто-формула Растворитель ИК спектр, и, см-1
III 87 190-191 (разл.) этанол C9H12 BrN3Ü2S Р: спирт, хлороформ, бензол, эти-лацетат, эфир Н: вода, пет-ролейный эфир 1661 (CO-NH); 3375, (NH)
IV 61 206-207 этанол C14H18N6O3S2 Р: спирт, бензол, хлороформ, этилацетат, эфир Н: вода, петролей-ный эфир 1647 (CO-NH); 3375,3230 (NH); 3470(NH2)
V 66 234 (разл.) ацетонит-рил C17H21BrN6Ü4 S2 Р: спирт Н: вода, бензол, хлороформ, этилаце тат, эфир, петролей ный эфир 1670 (CO-NH); 3250 (NH)
VI 75 241 (разл.) ацетонит-рил C16H19C1N6O4 S2 Р: спирт, бензол, хлороформ,эфир, этилацетат Н: вода, петролейный эфир 1678 (CO-N); 3240 (NH)
Выводы
При взаимодействии 5-амино-4-метокси-6-меркаптопопиримидина с хлорангид-ридом ß-бромпропионовой кислоты образуется 4-метоксипиримидо - [4,5-в][1,5] тиазе-пинон-6; а при взаимодействии 5^-бромпропиониламино-4-метокси-6-метилмеркаптопиримидина с 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидином получен соответствующий дипиримидилсульфид.
Литература
1. Сафонова Т.С., НемерюкМ.П., ЛиховидоваМ.М., Гринева Н.А., Керемов А.Ф., Соловьева Н.П., Анисимова О.С. Синтез, свойства и превращения производных 1,3-диметил-6-(5'-аминопиримидилтио-6')урацилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 1. - С. 13-16.
2. Сафонова Т. С., Немерюк М.П., Гринева Н.А., Лиховидова М.М., Керемов А.Ф. Синтез и свойства производных дипиримидо[4,5-Ь][5,4-1]1,4-тиазепина // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 10-13.
3. Safonova T.S., Nemeryuk M.P., Likhovidova M.M., Grineva N.A., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Keremov A.F. Synthesis, properties, and reactions of derivatives of 1,3-dimethyl-6- (5'-aminopyrimidylthio-6')uracils // Pharmaceutical Chemistry Journal. -2008. - Т. 42, № 1. - С. 11-14.
4. Safonova T.S., Nemeryuk M.P., Grineva N.A., Likhovidova M.M., Keremov A.F. Synthesis and properties of dipyrimido-[4,5-b][5,4-f]-1,4-thiazepine derivatives // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2008. - Т. 42, № 2. - С. 60-63.
5. Шокова Э.А., Ковалев В.В. Биологическая активность адамансодержащих моно и полициклических пиримидиновых производных // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 2. - С. 3-15.
6. Лужкова С.А., Тырков А.Г., Габитова Н.М., Юртаева Е.А. Синтез и антибактериальная активность 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 12. - С. 12-14.
7. Mohammed R Ahamed, Shetha F. Narren and Amal S. Sadiq. Synthesis of 2-mercaptobenzimidazole and some of its derivatives // Journal of Al-Nahrain University. -
2013. - Vol. 16(2). - Pp. 77-83.
8. Беспалов А.Я., Горчакова Т.Л., Иванов А.Ю., Кузнецов М.А., Кузнецова Л.М., Панькова А.С., Прокопенко Л.И., Авдонцева М.С. Алкилирование и аминометилирова-ние 1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-тиона // Химия гетероциклических соединений. -
2014. - № 11. - С. 1684-1696.
9. Ротили Д., Новаков И.А., Орлинсон Б.С., Навроцкий М.Б., Май А., Артико М., Еремийчук А.С., Гордеева Е.А., Брунилина Л.Л., Эсте Х.А. О специфике взаимодействия производных 2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с иодметаном и ал-кил(хлорметил)сульфидами // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 2. -С. 248.
10. Керемов А.Ф. Реакции 5-амино-4-замещенных-6-меркаптопиримидинов с хлорангидридами галогенкарбоновых кислот // Вестник Дагестанского государственного университета. Сер. 1: Естественные науки. - 2020. - Т. 35, № 4. - С. 104-109.
Поступила в редакцию 19 февраля 2021 г.
UDC 547.853 3
DOI: 10.21779/2542-0321-2021-36-1-73-78
Synthesis of Dipyrimidylsulfides Based on 5-p-Bromopropionylamino-4-methoxy-6-
methylmercaptopyrimidine
A.F. Keremov., I.A. Ismailov, S.R. Gamidova
Dagestan State University; Russia, 367000, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43a;; [email protected]
Pyrimidine and similar structures are key building blocks in pharmaceutical formulation. A number of antibacterial, antivirial, antitumor, antifungal, immunotropic and other drugs are found among them. In order to search for biologically active substances, we synthesized various derivatives of dipirimidothiazepines based on 5-amino-4-substituted-6-mercaptopirimidines. The synthesized compound have the ability to inhibit the growth of transplanted tumors in experimental animals.
The reaction of 5-P-bromopropionylamino-4-methoxy-6-methylmercaptopyrimidine with 5-amino-4-methoxy-6-methylmercaptopyrimidine gave the corresponding dipyrimidyl sulfide, which was further acylated with p-bromopropionyc and chloroacetic acid chlorides.
Keywords: 5-amino-6-methylmercaptopyrimidine, synthesis, biological activity, alkylation, ac-ylation.
Received 19 February 2021
