Синтез 4-замещенных-7-фенацилиденпиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинонов-3 Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.853.3

Б01: 10.21779/2542-0321-2018-33-1-103-107 А. Ф. Керемов

Синтез 4-замещенных-7-фенацилиденпиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинонов-3

Дагестанский государственный университет; Россия, 367001, г. Махачкала, ул. М. Га-джиева, 43а; [email protected]

Важными задачами в медицине являются выявления природы онкологических заболеваний и их лечение. Рассмотрены вопросы синтеза и химии производных пиримидина, пурина и их аналогов с модифицированной гетероциклической системой на примере пиримидо-, пирази-но-, пиридо-1,4-тиазины. Изучение пиримидотиазина и его производных показало, что наиболее активными из них, способными оказывать действие на рост опухоли, являются 6-оксопиримидотиазины.

С целью изучения неизвестных пиримидотиазинонов нами изучены реакции взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с 5-амино-4-метокси-, 5-амино-4-диметиламино-6-меркаптопиримидинами. Реакции идут при комнатной температуре в безводном бензоле.

Полученные пиримидотиазиноны представляют собой окрашенные кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях. Их строение установлено элементным анализом и ИК-спектроскопией.

Ключевые слова: пиримидотиазиноны, 5-амино-6-меркаптопиримидины, 2,3- дигидро-2,3-дионы, синтез, биологическая активность.

Благодаря повышенной реакционной способности по отношению к нуклеофиль-ным реагентам в последние годы значительный интерес привлекают к себе тетрагидро-фуран-2,3-дионы.

В этом отношении перспективны производные 6-меркаптопиримидина, которые могут выступать в качестве антиоксидантов, противовоспалительных, антимикробных, противоопухолевых веществ.

При исследовании реакций различных производных пиримидин-2-тионов с эфи-рами а-галогенкарбоновых кислот и 3-бромпентандионом-2,4 установлено, что образуются 5Н-тиазоло[3,2а]пиримидины, обладающие широким спектром биологической активности [1, 2].

В работе [3] авторами показано, что реакции взаимодействия 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с о-фенилендиамином приводят к получению 2-фенацилхинокса-лонов-3, при взаимодействии с аммиаком, ароматическими аминами раскрывается фу-рановый цикл с образованием амидов ароилпировиноградных кислот.

Взаимодействие ацилпировиноградных кислот и их эфиров с о-фенилендиамином также приводит к соответствующим производным хинаксалонов-2, среди которых найдены физиологически активные соединения [4, 5].

В работах [6, 7] изучено взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с карбонильными соединениями, тиофенолами и меркаптанами.

В статьях [8-10] показано, что при циклоконденсации этил-3,3-диаминоакрилата с 5-ацетил-4-хлорпиримидинами образуются орто- и параконденсированные гетеро-

циклы, при взаимодействии 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов с этилхлорацетатом образуются 5Н-тиазоло-[3,2-а]пиримидины, а циклизацией 6-полифторалкил-2-тио-урацилов с формальдегидом и аминами синтезированы 8-полифторалкилпиримидо-[2,1-в][1,3,5]-тиадиазин-6-оны, среди которых найдены соединения, обладающие антибактериальным и туберкулостатическим действием.

Известно, что 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы довольно хорошо изучены на реакциях с ароматическими аминами, 1,2-диоксоаминосоединениями, тиофенолами, меркаптанами и другими соединениями ароматического ряда. Важно, что среди продуктов реакций обнаружено немало биологически активных соединений. Поэтому представляется целесообразным исследование реакций взаимодействия 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионы с 4-замещенными-5-амино-6-меркаптопиримидинами с целью синтеза новых пиримидотиазинонов, которые перспективны в качестве биологически активных веществ.

С этой целью нами впервые изучены реакции взаимодействия 4-замещенных-5-амино-6-меркаптопиримидинов с 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионами.

Схему реакции можно представить следующим образом:

R

-O

NH2

¡^SH

+ , Л

R - С6H4 ^O

II

O

С"

кх

I O

I II

СН2- С-С6Н4 - R1

R

N

I

O

N^S'

O

" CH—C—С6Н4 - R'

III-VI

III R=OCH3, R'=CH3; IV R=N(CH3)2, R-CH3;

V R=N(CH3)2, R'=Cl; VI R=OCH3, R'=Cl .

Взаимодействием 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина с 5-(п-толил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом получен 4-метокси-7-(п-метилфенацилиден)[4,5-в][1,4]-ти-азинон-З(Ш). Реакция протекает в безводном бензоле при комнатной температуре. По всей вероятности, реакция протекает через образование промежуточного продукта -4-метокси-5-п-толилпирувоиламино-6-меркаптопиримидина, который далее циклизуется в соответствующий пиримидотиазинон (III) с отщеплением воды. Строение полученного продукта установлено ИК спектроскопией и элементным анализом. В его ИК-спектре четко видна полоса в области 3130, 3120 см-1, принадлежащая NH-группе, широкая полоса в области 1700 см-1, характерная C=O группе, 1600, 1555, 1510, 1450 см-1 (полосы поглощения колебаний связей C=C).

При тех же условиях взаимодействием 5-амино-4-диметиламино-6-меркаптопири-мидина с 5-(п-толил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом получен 4-диметиламино-7-(п-ме-тил-фенацилиден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (IV).

Строение соединения IV установлено также элементным анализом и ИК спектроскопией. В его ИК-спектре найдены полосы поглощения в области 3330, 3320, 3180 см-1 NH группы, широкая полоса при 1690 см-1, характерная для C^-группы, а также в области 1605, 1570, 1510, 1460 см-1 (полосы поглощения колебаний C^-связей).

O

O

I

Взаимодействием 5-амино-4-диметиламино-6-меркаптопиримидина с 5-(п-хлор-фенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-дионом получен 4-диметиламино-7-(п-хлорфенацили-ден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (V). В его ИК-спектре найдены полосы поглощения в области 3200, 3120 см-1 КЧН-группы, широкая полоса при 1690 см-1 (С=0), а также в области 1600, 1570, 1515, 1460 см-1 (колебания С=С-связей).

4-метокси-7-(п-хлорфенацилиден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (VI) синтезирован в аналогичных условиях из 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина и 5-(п-хлорфенил)-2,3-дигидрофуран-2,3-диона. В его ИК-спектре обнаружены полосы в области 3310, 3120 см-1, принадлежащие КЧН-группе, интенсивная полоса при 1705 см-1, характерная для С=0-группы, при 1600, 1570, 1520, 1470 см-1 (полосы поглощения колебаний связей С=С).

Синтезированные пиримидотиазиноны представляют собой окрашенные кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях.

Некоторые характеристики новых синтезированных соединений приведены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика синтезированных соединений

Соединение Выход, % Температура плавления, 0С Растворитель для кристаллизации Брутто-формула Растворитель ИК-спектр, V, см-1

III 60,8 197 Вода + спирт С^Н^э 0э8 Р: хлороформ, спирт, петролейный эфир; Н: вода, эфир, гек-сан, бензол, этила-цетат 1700 (С=О); 3130,3120 (ЧН); 1600, 1555, 1510, 1450 (С=С)

IV количественный 227 Вода + спирт С17Н16Ч4 028 Р: спирт, эфир, толуол, хлороформ, петролей-ный эфир, этила-цетат; Н: вода 1690 (С=О), 3180, 3320, 3330 (ЧН); 1605,1570, 1510, 1460 (С=С)

V количественный 212 Вода + спирт С16Н13С1 N4028 Р: спирт, петро-лейный эфир, хлороформ, бензол, этилацетат; Н: вода 1690 (С=0); 3200, 3120 (ЧН); 1600,1570, 1515,1460 (С=С)

VI 99 190-192 Спирт С15Н10С1 N3038 Р: хлороформ, петролейный эфир, этилацетат; Н: эфир, гексан, бензол, толуол, спирт, вода. 1705 (С=О); 3310, 3120 (ЧН); 1600,1570, 1520, 1470 (С=С)

Экспериментальная часть

4-метокси-7-(п-метилфенацилиден)-пиримидо[4,5-в] [1,4]-тиазинон-3 (III).

Смесь 0,5 г (0,0031 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина и 0,6 г (0,0031 моль) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 60 мл безводного бензола перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водноспиртовой смеси (1:1). Кристаллы желтого цвета. Выход - 0,6 г (60,8 %), т. пл. - 197 0С.

ИК спектр, V, см-1: 1700 (С=0), 3130, 3120 (Ш), 1600, 1555, 1510, 1450 (С=С).

С^НвКэОэЗ

Найдено, %: С 58,417; Н 4,18; N 12,69.

Вычислено, %: С 58,703; Н 4,003; N 12,837.

4-диметиламино-7-(п-метилфенацилиден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (IV).

Смесь 0,5 г (0,0029 моль) 5-амино-4-диметиламино-6-меркаптопиримидина и 0,55 г (0,0029 моль) 5-п-толил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 70 мл бензола перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водноспиртовой смеси (1:1). Кристаллы желтого цвета. Выход - 1 г (количественный), т. пл. 227 ос.

ИК-спектр, V, см-1: 1690 (С=0), 3180, 3320, 3330 (ОТ), 1605, 1570, 1510, 1460 (С=С).

С1уН16К402Б

Найдено, %: С 59,540; Н5,01; N 15,60.

Вычислено, %: С 59,982; Н 4,738; N 16,460.

4-диметиламино-7-(п-хлорфенацилиден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (V).

Смесь 0,5 г (0,0029 моль) 5-амино-4-диметиламино-6-меркаптопиримидина и 0,61 г (0,0029 моль) п-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона в 60 мл бензола перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водноспиртовой смеси (1:1). Кристаллы оранжевого цвета. Выход - 1 г (количественный), т. пл. 212 ос (разл.).

ИК-спектр, V, см-1: 1690 (С=0); 3200, 3120 (ОТ); 1600, 1570, 1515, 1460 (С=С).

С16Н13 С1 N4028

Найдено, %: С 54,20; Н 3,49; N 15,26.

Вычислено, %: С 53,26; Н 3,60; N 15,53.

4-метокси-7-(п-хлорфенацилиден)-пиримидо[4,5-в][1,4]-тиазинон-3 (VI).

Смесь 0,5 г (0,0031 моль) 5-амино-4-метокси-6-меркаптопиримидина и 0,67 г (0,0031 моль) п-хлорфенил-2,3-дигидрофуран-2,3-диона перемешивали в 60 мл бензола при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из водноспиртовой смеси (1:1). Кристаллы зеленовато-бежевого цвета. Выход 1,1 г (количественный), т. пл. 190-192 ос (разл.).

ИК спектр, V, см-1: 1705 (С=0); 3310, 3120 (ОТ); 1600, 1570, 1520, 1470 (С=С).

Найдено, %: С 51,38; Н 2,66; N 11,89.

Вычислено, %: С 51,80; Н 2,88; N 12,08.

Литература

1. Ширяев А.К., Барановская Н.С., Еремин М.С. Синтез 5Н-тиазоло[3,2-а]-пиримидинов // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 10. - С. 1662-1667.

2. Попильниченко С.В., Соломянный Р.Н., Броварец В.С. Новый подход к синтезу производных 4,5-диамино-6-арилсульфанилпиримидинов, а также пуринов на их основе // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 4. - С. 597-601.

3. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Плахина Г.Д., Сараева Р.Ф., Тендрякова С.П. 5-арил-2,3-фурандионы // Химия гетероциклических соединений. - 1975. - № 11. -С.1468-1470.

4. Андрейчиков Ю.С., Налимова Ю.А., Тендрякова С.П., Валенчик Я.М. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с аммиаком и ароматическими аминами // Журнал органической химии. - 1978. - Т. XIV, вып. 1. - С. 160-163.

5. Андрейчиков Ю.С., Пигиримова С.Г., Сараева Р.Ф., Гейн В.Л., Плахина Г.Д., Воронова Л.А. 3-фенацилхиноксалоны-2 и 3-фенацилиден-3,4-дигидрохинаксалоны-2 // Химия гетероциклических соединений. - 1978. - № 3. - С. 407-410.

6. Андрейчиков Ю.С., Гейн Л.Ф., Плахина Г.Д. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с альдегидами и кетонами // Журнал органической химии. -1980. - Т. ХМ, вып. 11. - С. 2236-2339.

7. Андрейчиков Ю.С., Тендрякова С.П., Налимова Ю.А., Крылова И.В. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с тиофенолами и меркаптанами // Журнал органической химии. - 1982. - Т. XVlll, вып. 1. - С. 193-198.

8. Бакулина О.Ю., Игумнова Е.М., Дарвин Д.В., Лобанов П.С. Реакция этил-3,3-диаминоакрилата с о-хлоркетонами пиримидинового ряда. Синтез пиридо[4,3-ё]пиримидинов и 6Н-1,3,6,7-тетраазафеналенов // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - № 3. - С. 501-506.

9. Ширяев А.К., Колесникова Н.Г., Кузнецова Н.М., Лашманова Е.А. Алкилирова-ние тетрагидропиримидин-2-тионов этилхлорацетатом // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - № 11. - С. 1812-1817.

10. Худина О.Г., Иванова А.Е., Бургарт Я.В., Салоцтин В.И. Синтез пиримидо[2,1-в][1,3,5]-тиадиазинов, содержащих полифторалкильный и аминокислотный фрагменты // Журнал гетероциклических соединений. - 2014. - № 6. - С. 976-982.

Поступила в редакцию 3 марта 2018 г.

UDC 547.853.3

DOI: 10.21779/2542-0321-2018-33-1-103-107

Synthesis of 4-substituted-7-phenacidenepyrimido[4,5-b] [1,4]-thiazinones-3

A.F. Keremov

Dagestan State University; Russia, 367001, Makhachkala, M. Gadzhiev st., 43 a; [email protected]

An important task in medicine is the problem of the nature of cancer and its treatment. Chemotherapy takes a leading place in the treatment of malignant tumors compared with other treatments. The problems of synthesis and chemistry of pyrimidine derivatives, purine and their analogs with a modified heterocyclic system, for example, pyrimido, pyrazino, pyrido-1,4-thiazines and 1,4-oxazines, are posed. The study of pyrimidothiazine and its derivatives showed that the most active of them, capable of exerting an effect on growth, are 6-oxopyrimidothiazines.

To learn unknown pyrimidothiazinones, we studied the reactions of 5-aryl-2,3-dihydrofuran-2,3-diones with 5-amino-4-methoxy, 5-amino-4-dimethylamino-6-mercaptopyrimidines. The reactions proceed at room temperature in anhydrous benzene.

The resulting pyrimidothiazinones represent colored crystalline substances soluble in organic solvents. Their structure is determined by elemental analysis and IR spectroscopy.

Keywords: synthesis, pyrimidothiazinones, 5-amino-6-mercaptopyrimidines, 2,3-dihydro-2,3-diones, biological activity.

Received 3 March, 2018