CC BY
106
Ф. Г. Хайрутдинов, Г. П. Шарнин, Р. З. Гильманов,
В. Г. Никитин, О. А. Ларионова
РАЗРАБОТКА РАЦИОНАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ПОЛУЧЕНИЯ 2,21-БИСИМИДАЗОЛА
Ключевые слова: имидазол, бисимидазол, циклизация, глиоксаль, глиоксальсульфат, дегидрирование.
Изучен ряд способов синтеза 2,21-бисимидазола, вклющающий реакции циклизации, дегидрирования, дегидроб-ромирования. Показано, что наиболее рациональным из них является взаимодействие гликсальсульфата с аммиаком. Разработан удобный способ очистки 2,21-бисимидазола через его сульфат.
Keywords: imidazole, bisimidazol, cyclization, glyoxal, glioksalsulfat, dehydrogenation.
Studied several synthesis methods 2,2I-bisimidazol, including cyclization, dehydrogenation,dehydrobromination. It is shown that the most efficient of these is the interaction of glycosalsulfat with ammonia. A convenient method for purifying 2,2I-bisimidazol through its sulfate.
Среди пятичленных азотсодер- содержащих гетероциклических соединений производные имида-зола выделяются своей высокой биологической активностью. Наиболее известными из них являются метронидазол, азотиоприн (имуран), азомицин, дибазол. Имидазольный фрагмент входит в структуру таких лекарственных средств, как пилокарпин, тео-филлин, кофеин. В этой связи не прекращается интерес и к структуре 2,2'-бисимидазола [1,2]. Естественно, что наличие приемлемого метода получения 2,2'-бисимидазола определяет возможность применения его замещенных - в особенности галоид-, нитро-, амино-, карбокси-производных - в качестве лекарственных средств.
В литературе описан ряд методов получения 2,2'-бисимидазола. Наиболее известным среди них является реакция глиоксаля с аммиаком или солями аммония [3], протекающая в соответствии с уравнением:
3(СНО)2 + 4 ЫНз - (ПЬО +6 Н2О
'N
Максимальный выход бисимидазола здесь не превышает 25%. Кроме того, образуется загрязненный продукт, очистить который можно только возгонкой.
В связи с указанными обстоятельствами нами была проведена работа, направленная на повышение выхода продукта при конденсации аммиака с глиок-салем. Многочисленные опыты по изучению факторов, влияющих на выход бисимидазола, показали, что при повышении температуры реакции от 60 до 90 °С выход сырца увеличивался с 5 до 40%. Максимальная конверсия достигается при использовании двукратного от теории количества аммиака. Время взаимодействия практически не сказы-вается на выходе бисимидазола. Оптимальная продолжительность реакции 1,5 ч. Максимальный выход би-симидазола - сырца в указанных условиях составлял 40%. Общий выход продукта после очистки не превышал 25-28% от теоретически возможного. По-видимому, низкий выход вещества объясняется побочными реакциями, протекающими при конденсации глиоксаля с аммиаком. Например, в качестве
побочного продукта был выделен имидазол, причем с таким же выходом, что и целевое вещество.
Изложенные причины побудили нас провести работу по изысканию более приемлемых методов получения 2,2'-бис-имидазола. Одним из таких путей нам представлялся синтез бисимидазола, прототипом которого служит получение имидазола и его 2-замещенных из имидазолинов. Сущность этого метода заключается в каталитическом дегидрировании имидазолинов и их 2-замещенных при помощи никелевого [4,5] или платинового [6] катализаторов. В случае 2,2'- бисимидазола исходным продуктом был бис-(А2-имидазоли-нил-2), довольно легко получающийся при конденсации этилендиа-мина с дитиоксамидом [7]. К сожалению, попытки дегидрирования бис-(А2-имидазолинилила-2) в условиях [4] не дали положительных результатов. При температурах реакции от 210 до 260 °С происходит полная деструкция исходного, а при более низких температурах выделен непрореагировавший бис-(А2-имидазолинил-2). Проведение реакции в растворителях (дифениламин, имидазол) так же не привели к успеху.
Известно, что для получения ароматических гетероциклов используются и химические методы реагирования, например, серой [8] или хлоранили-ном [9]. Однако дегидрирование бисимидазолина-2 при помощи этих средств не имеет места. В присутствии серы даже при сравнительно низких температурах (180°С) происходит деструкция исходного вещества. В случае хлоранила исключается применение растворителей, в которых растворим бисими-дазолинил-2, из-за возможности взаимо-действия последних с дегидрирующим средством. В гетерогенных условиях дегидрирование не идет.
Ароматизация циклических систем производится и другими методами. В частности, в литературе имеются данные о получении пиразолов дегид-робромированием бромпиразо- линов [10]. Для проверки применимости этого метода мы разработали способ получения исходного дибромбисимидазоли-нила-2 обработ-кой суспензии бисимидазолинили-ла-2 в четырех-хлористом углероде Ы-бромсукцинимидом. Попытки дегиробромирования полученного продукта различными средствами (ЫаОН, БЬС!3, БпС!4, РвС!3) не привели к успеху.
В большинстве случаев выделен исходный продукт. Причины отрицательных результатов при синтезе 2,2'- бис-имидазола из бис-(Д2-имидазолинила-2) и его дибромпроизводного могут быть выявлены только после глубокого изучения свойств этих соединений.
Для получения моноядерных имидазолов широко используются методы циклизации. Наиболее часто применяются синтезы имидазолов на основе а-замещенных кетонов (а-амино-, окси-, галоид- и т.д.) [11]. Примером одного из таких синтезов является получение 2-аминоимидазола конденса- цией аминоацеталя с метилизотиомочевиной [12]. Мы полагали, что аналогичным путем возможно осуществить синтез 2,2'- бисимидазола. По нашему мнению реакция дитиооксамида с амноацеталем по приведенной схеме должна была бы привести к образованию 2,2'- бисимидазола:
..... -2HS (H5C2°)2CH_H—N* ^NH2
2 NH2CH2CK 2 5 + 2 2 OC2H5 +
H2N-_________,nh2
S^ S
I
HC N.
(H5C2O)2CH—C—N NH2
5 2 2 H2
HCI - 4C2H5OH
Однако эксперимент не подтвердил этих предположений. В результате реакции с дитиоокса-мидом образуются смолистые продукты неустановленного строения.
Описанная реакция не исчерпывает всех возможностей получения бисимидазола методами циклизации. В частности, нам казалось вполне обоснованным использование для получения 2,2'- бисими-дазола вместо глиоксаля дигалоидацет-альдегидов. При этом конденсация с водным аммиаком должна
была идти с выделением галоидоводорода по схеме:
н
-,O HC--Nn ^n-
+ б NH4CI + б H,O
Действительно, обработка дибром- ацетальдегида водным аммиаком приводит к образованию 2,2'-бисимидазола. Дальнейшие исследования показали, что этот метод имеет практически те же недостатки, которые присущи конденсации глиоксаля с аммиаком. При оптимальных времени выдержки, соотношении реагентов и температуре реакции выход 2,2'-бисимидазола не превышает 20%. Проведение реакции при температуре выше 60°С приводит к полному осмолению исходного.
Таким образом, проверка целого ряда возможных методов синтеза 2,2'-бисимидазола показала, что наиболее рациональным из них является конденсация глиоксаля с аммиаком. Широкое использование метода, однако, затрудняется из-за отсутствия промышленного производства глиоксаля и весьма сложного способа очистки бисимидазола, заключающегося в возгонке продукта-сырца.
В литературе имеются данные об использовании для получения имидазола глиоксальсульфата [13]. В результате пробных опытов мы установили, что при обработке глиоксальсульфата избытком водного аммиака образуется 2,2'-бисимидазол с выходом чистого вещества 30 %. Разумеется, и этот
метод далек от идеального, однако, по сравнению с выше-описанными, он обеспечивает стабильный выход при переходе к крупным партиям, тогда как при использовании больших количеств глиоксаля выход резко падает.
При получении 2,2'-бисимидазола высо-кого качества большие затруднения встречаются при очистке. Вещество практически не растворимо в органических растворителях, и поэтому применяется возгонка или кипячение солянокислого раствора с активированным углем. Оба эти метода непригодны при работе с большими количествами бисимида-зола. Лучшие результаты были получены нами при растворении бисимидазола в уксусной кислоте и высаживании его в виде сульфата расчетным количеством серной кислоты. Дальнейшая очистка сульфата не представляет затруднений и заключается или в перекристаллизации из водного ацетона, или в переосаждении из азотной кислоты ледяной уксусной кислотой. Метод очистки через сульфат имеет еще и то преимущество, что получаемый бисимида-золсульфат без какой-либо дополни-тельной обработки используется для нитрования.
Экспериментальная часть
2,2'- Бисимидазол
A) К 22,0 г 40%-ного водного раствора глиоксаля, нагретого до 90-95 °С, добавили 27,0 мл 25%-ного водного аммиака, перемешивали реакционную смесь при 90-95 °С в течении 1-1,5 часов, охладили, отфильтровали темно-коричневый осадок, промыли водой и сушили. Выход сырца 2,7-2,8 г (39-41%).
Б) 60,6 г (0,3 г-мол) дибромацетальдегида добавили при интенсивном перемешивании к 140 мл 25%-ного водного аммиака при 40 °С, затем нагрели до 60 °С и выдержали еще 3 часа. Затем реакционную смесь охладили, осадок отфильтровали, промыли водой и ацетоном. Очищали в растворе соляной кислоты с активи-рованным углем. После разрушения дигидро-хлорида аммиаком выделили 2,2'-бисимидазол, который представляет белый неплавкий порошок, возгоняющийся выше 300°С. Выход 2,7-2.8 г (20-21%). Сульфат полученного бисимидазола не дает депрессии Тпл в смеси с образцами, синтезированными другими способами.
B) 654,0 г (0,3 г-мол) глиоксальсульфата постепенно добавили к 9000 мл 25%-ного водного аммиака. Температура реакционной смеси после добавления примерно трети глиоксальсульфата повысилась до 50 °С, и исходное растворилось. Параллельно с дозиров-кой глиоксальсульфата в реакционный сосуд прилили 1000 мл 25%-ного водного аммиака с такой скоростью, чтобы дозировка глиок-саль-сульфата и аммиака закончилась одновременно. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 60-80 °С. По окончании дозировки смесь охладили, отфильтровали бисимидазол, промыли его водой и сушили. Выход сырца 40-50Тпл 282284 °С (разл.). Найдено %: С 24,38; N18,48; Н 2,67. C6H8N4Br2. Вычислено %: C 24.32; N 18,92; H 2,70.
CH
+ 10 NH
H
CH
Очистка 2,2'-бисимидазола
1) 5,0 г продукта, полученного методом «А» или «В», помещали в фарфоровый тигель (высота 10 см), накрытый часовым стеклом, и осторожно нагревали на пламени 10-20 минут. Затем тигель охлаждали и обрабатывали содержимое разбавленной соляной кислотой. Полученный раствор фильтровали и из фильтрата высадили аммиаком бисими-дазол. Выход чистого вещества 2,5-3,5 г (50-70% от сырца-продукта).
2) 10,0 г бисимидазола-сырца (метода «А» или «В») растворяли в небольшом избытке 3-5%-ной соляной кислоты и кипятили с 3-5 г активированного угля 20-30 минут. Затем активированный уголь отфильтровывали г (34-37%). После очистки в виде сульфата получили 39-41 г (29-30%) чистого вещества.
3) 30,0 г бисимидазола (метод «В») растворили при нагревании в 600 мл ледяной уксусной кислоты, отфильтровали от нерастворимых примесей и охладили. Затем к полученному раствору прилили 23,3 г серной кислоты (d 1,84) при перемешивании, отфиль-тровали выпавший сульфат и дважды пере-кристаллизовывали его из смеси ацетон-вода (80:20 по объему). Получили 38-42 г (75-80% от сырца) чистого сульфата, бесцветные иглы, Тпл 244-345 °С (разл.).
Бромирование бисимидазолинила-2
2,76 г (0,02 г-мол) бисимидазолинилила-2 суспензировали в 100 мл CCl4 и добавили 7,12 г (0,04 г-мол) N-бромсукцинимида. Кипятили реакционную смесь 5 часов, охладили, отфильтровали, промыли осадок CCl4, водой. Выход дибромпроиз-водного 2,5-3,0 г (50-55%),
повторили операцию до получения бесцветного раствора, после чего осадили бисимидазол аммиаком. Выход чистого вещества б-7 г. (б0-70% от сырца).
Выводы
Проведена возможность синтеза 2,2'-бис-имидазола различными методами. Показано, что наиболее рациональным из них является реакция глиоксальсульфата с аммиаком. Разработан удобный способ очистки бисимидазола через его сульфат.
Литература
1. Ф.Г. Хайрутдинов, Г.П. Шарнин, Р.З. Гильманов, З.Г. Ахтямова, Вестник Казан. технол. ун-та, 15, 7, 4б-47 (2012).
2. З.Г. Ахтямова, Р.З. Гиманов, И.Ф. Фаляхов,Ве-стник Казан.технолог.ун-та, 15 , 12, 23-25 (2012).
3. H. Debus, Ann.,107, 199-203 (1858).
4. L. P. Kyrides, F. B. Lienty, G. W. Steanly, H. L. Morril, J. Org. Chem, 12, 577 (1947).
5. М. Я. Крафт, П. М. Кочергин, А. М. Цыганова, В. С. Шлухунова, И. А. Кузнецова, Е. Н. Алексеева, Авт.свид.СССР, № 201418, РЖХИМ, 19б8, 19Н35бП.
6. H. A. Green, пат. США 3037028, 29.05.б2. С. А., 57, 1250 (19б2); W.E. Erner, пат. США, 2847147;С.А., 53, 430б (1953).
7. G. Forssel, Ber., 24, 184б (1891). J. Wang, J. E. Bauma. Jnorgan. Chem., 4, 1б13 (19б5).
8. И.И. Грандберг, А.Н. Кост, ЖОХ, 28, 307 (1958).
9. B.M. Barclay, N. Campbell, J. Chem. Soc., 1945, 530.
10. Th. Cutius, J. prakt. Chem, [2], 50, 531 (1894).
11. W. Markwald, Ber., 25, 2354 (1892); A. Kreutzberger, J. Org. Chem., 27, 88б (19б2); H. Bredereck, R. Grommper, K. Klemm, H. Rempfer, Ber, 92, 844 (1959).
12. B. Storey, W. Sullivan, C. Moyer, J. Org. Chem., 29, 3118 (19б4).
13. P. Ruggli, E. Henzi, Helv. Chem. Acta, 12, 3б2(1929).
© Ф. Г. Хайрутдинов - канд. хим. наук, доц. каф. химической технологии органических соединений азота КНИТУ, sonatamora@mail.ru; Г. П. Шарнин - д-р хим. наук, проф.; Р. З. Гильманов - д-р хим. наук, проф., зав. каф. химической технологии органических соединений азота КНИТУ, xtoca @кз1и.ги; В. Г. Никитин - д-р хим. наук, проф. той же кафедры; О. А. Ларионова - канд. хим. наук, доцент той же кафедры.
