Проявления сосудистого синдрома у девочек-подростков с расстройствами менструаций Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Репродуктивное здоровье девочки

Кудинова Е.Г.1, Уварова Е.В.2, Максимова П.Е.3

1 ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

3 ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 34» Новосибирск

Для корреспонденции

Кудинова Евгения Геннадьевна -доктор медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» Адрес: 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 1 Телефон: (383) 363-16-10 E-mail: kudinaite@mail.ru ORCID ID: orcid.org/ 0000-0002-1987-0343

Проявления сосудистого синдрома у девочек-подростков с расстройствами менструаций

Представлены данные обследования 1023 девочек-подростков и женщин репродуктивного возраста. Установлено, что пациентки с проявлениями сосудистого синдрома, ассоциированного с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода, имеют высокую частоту внутриутробных нарушений сосудистого кровотока, ишемических заболеваний головного мозга (перинатальных или в периоде новорожденности), аномалий колла-генизированных органов и систем в детстве, нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза. Сформулированы 6 значимых предикторов сосудистого синдрома, выявление которых позволяет своевременно выделить пациентов в группу высокого риска и предотвратить сосудистые катастрофы. Ключевые слова: девочки-подростки, расстройства менструаций, неклассифициру-емый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани, сосудистый синдром, аневризмы, субарахноидальные кровоизлияния, система гемостаза

Репродукт. здоровье детей и подростков. 2017. № 4-5. С. 32-39.

Статья поступила в редакцию: 12.04.2017. Принята в печать: 20.06.2017.

Kudinova E.G.1, Uvarova E.V.2, Maximova P.E.3

1 Novosibirsk State University

2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow

3 City Clinical Hospital # 34, Novosibirsk

Manifestations of vascular syndrome in adolescent girls with menstrual disorders

The results of the study, which involved 1023 adolescent girls are summarized. It was revealed that patients with manifestations of vascular syndrome associated with an unclassified phenotype of hereditary connective tissue disorders and menstruation disorders at puberty have a higher incidence of intrauterine vascular blood flow disorders, ischemic brain diseases (at perinatal or neonatal period), anomalies of collagenized organs and systems in childhood, disorders of vascular-platelet and plasma-coagulation hemostasis. Six significant predictors of the vascular syndrome were described, the detection of which would allow timely to allocate the high-risk group of patients and to prevent future vascular accidents. Keywords: adolescent girls, menstrual disorders, unclassified phenotype of hereditary connective tissue disorders, vascular syndrome, aneurysms, subarachnoid hemorrhage, hemostasis system

Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2017; (4-5): 32-39.

Received: 12.04.2017. Accepted: 20.06.2017.

Полиморфизм фенотипических проявлений наследственных нарушений, а нередко и дисплазии соединительной ткани ассоциируется на сегодняшний день с повышенным риском формирования сосудистых интракраниальных аномалий. Нарушение развития соединительной ткани вовлекает не только соматические, но и все звенья репродуктивной системы. Становление функции последней в подростковом возрасте взаимосвязано с кол-лагенообразованием органов репродукции и функционированием сосудисто-тромбо-цитарного и коагуляционного гемостаза. Взаимное влияние этих звеньев обусловливает сохранность не только репродуктивного, но и общесоматического здоровья девочки-подростка. Клинически значимое определение риска развития тяжелых осложнений интракраниальных аневризм и артериовенозных мальформаций впоследствии способствует патогенетически обоснованной профилактике данных состояний. Таким образом, возникла необходимость в определении ранних предикторов формирования сосудистого синдрома у детей и подростков.

Цель исследования: выявить ранние предикторы формирования сосудистого синдрома у детей и подростков.

Задачи исследования: 1. Определить значимые критерии проявлений сосудистого синдрома для девочек-подростков

с расстройствами менструаций, что служит показанием для выделения их в группу высокого риска.

2. На основе выявленных критериев разработать практические рекомендации для врачей при диспансерном наблюдении девочек-подростков с проявлениями сосудистого синдрома.

Материал и методы

В качестве объекта исследования были выбраны 1023 девочки-подростка и женщины раннего репродуктивного возраста. Определена частота проявлений сосудистого синдрома, нарушений сосу-дисто-тромбоцитарного звена гемостаза, признаков неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани (НКФ ННСТ). Кроме того, были учтены расстройства менструаций в пубертатном возрасте у девочек-подростков: олигоменорея, маточные кровотечения пубертатного периода, дисменорея. Принцип разделения групп осуществлялся с учетом наличия или отсутствия расстройств менструаций.

1-я группа - пациентки с НКФ ННСТ и расстройствами менструаций (РМ) в пубертатном периоде, 2-я группа - пациентки с НКФ ННСТ и без РМ, 3-я группа - пациентки без НКФ ННСТ и РМ, 4-я группа - пациентки без НКФ ННСТ и с РМ в пубертатном периоде.

3,2 р 3,0 -■ 2,8 -2,6 -2,4 -2,2 -2,0 -1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

□ Среднее

] Среднее ±Ст. откл.

_ Среднее ±1,96хСт. откл.

Рис. 1. Диаграмма размаха толщины шейной складки у плодов в конце I триместра беременности в зависимости от неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани у матерей в группах сравнения (по данным эхографического исследования)

Методы исследования включали клинические, лабораторные и молекулярно-ге-нетические. Эхографическая диагностика проводилась с использованием доппле-рометрии и цветового допплеровского картирования на аппарате «HAWC-2102», ТОБСН1ВА путем определения изображения в серошкальном В-режиме и оценки ЦДК-кровотока в репродуктивных органах и магистральных сосудах. Лабораторная диагностика включала исследование гемостаза с применением стандартных методик для оценки сосудисто-тромбоцитар-ного, плазменно-коагуляционного звена гемостаза и системы фибринолиза. Родители девочек-подростков и женщины репродуктивного возраста дали информированное согласие на обследование. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием

методов вариационной статистики и критерия Стьюдента при уровне значимости р<0,05; 0,001; 0,0001.

Результаты

Средний возраст обследованных девочек составил 15,3±1,2 и 15,5±1,5 года в 1-й и 2-й группах, 15,4±1,2 и 15,4±1,1 года в 3-й и 4-й группе; женщин 22,93±3,86 года в 1-й группе, 22,33±2,15 года во 2-й группе; 22,54±3,52 и 21,44±3,16 года в 3-й и 4-й группах, достоверно не различался между собой.

Фенотипические и висцеральные проявления НКФ ННСТ у детей и их матерей оказались взаимосвязаны (г1=0,897, г2=0,786). Вместе с тем, эхографическая диагностика у матерей в конце I триместра беременности выявила отличия в толщине кожной складки шеи плода. Параметры толщины шейной складки (рис. 1) у плодов (M±m) статистически ^<0,01) оказались выше в 1-й и 2-й группе (1,72±0,88 и 1,84±0,61 мм соответственно) по сравнению с 3-й и 4-й группой (1,57±0,47 и 1,45±0,38 мм соответственно). Медианы (Me) шейной складки соответствовали нормативным, но оказались отличны: у имевших НКФ ННСТ - 1,8 мм, без НКФ ННСТ - 1,5 мм ^<0,01). В дальнейшем у девочек, имевших более высокие значения этого параметра, в детстве и подростковом возрасте обнаружены признаки НКФ ННСТ, преимущественно у имевших РМ (рис. 2).

В раннем детстве среди девочек 1-й группы выявлены стигмы дизэмбриоге-неза у каждой третьей ^<0,002): врожденные пороки и малые аномалии развития (5,7%), пупочная грыжа (3,9%), интропия (3,9%), врожденный порок сердца (3,9%), нарушенное распределение хорд (3,9%). В 3-й группе у 1 пациента имелся врожденный порок сердца (3,4%). У 2 детей 1-й группы (3,9%) наблюдался синдром мышечной гипотонии, у 1 ребенка - тимомегалия (2,0%), у 1 - гемангиома кожи (2,0%).

Внутриутробно у детей от матерей с нарушением коллагенообразования

С неклассифицируемым фенотипом Без неклассифицируемого фенотипа

наследственных нарушений соединительной ткани наследственных нарушений соединительной ткани

□ Аномалии мочевыводящей системы □ Без аномалий

Рис. 2. Частота аномалий коллагенизированных систем, выявленных в подростковом возрасте у девочек групп сравнения

Таблица 1. Эхографические индексы резистентности в маточно-плацентарном и плодовом кровотоке во II и в III триместре беременности у пациенток в зависимости от наличия неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани

Показатели (M±m) II триместр 1-я группа (п=13) 2-я группа (п=11) 3-я группа (п=10) 4-я группа (п=6)

Средняя мозговая артерия 0,73±0,12 p1-4<0,02 0,64±0,18 0,71 ±0,05 0,63±0,05

Аорта плода 0,69±0,13 0,70±0,11 0,66±0,18 0,62±0,04

III триместр (n=16) (n=20) (n=7) (n=6)

Средняя мозговая артерия 0,75±0,04 p1-4<0,0001 Pi_3<0,01 0,82±0,09 p2-3<0,0002 p2-4<0,0001 0,65±0,08 0,62±0,04

Аорта плода 0,76±0,08 p1-4<0,0003 p2-4<0,0001 0,80±0,07 0,71±0,04 p3-4<0,0004 0,61±0,03

в плодово-плацентарном кровотоке (табл. 1) выявлено достоверное повышение индексов сосудистого сопротивления во II и в III триместре беременности. Это в первую очередь оказалось характерно для бассейна средней мозговой артерии и аорты плода. При этом наблюдалось несоответствие фетометрических показателей размеров плода предполагаемому гестационному сроку, плацентографии и характеру гемодинамики в маточных артериях и сосудах плода.

Отмечено, что каждая вторая мать девочек 1-й и 2-й группы во время беременности перенесла вирусно-бактериаль-ное инфицирование (ВБИ) генитального тракта, которое усугубляет профер-ментно-коагуляционный каскад в сосудах

маточно-плацентарного русла и негативно отражается на плацентарно-плодовых взаимодействиях. В 3-й и 4-й группах лишь 21 и 10% матерей имели ВБИ в этом периоде (р<0,01). В дальнейшем, в раннем неона-тальном периоде у детей 1-й группы была более чем в 3 раза выше частота перинатальных поражений центральной нервной системы и ишемических нарушений головного мозга в сравнении с остальными новорожденными (табл. 2).

Вместе с тем симптомы несостоятельности коллагенообразования и иммунитета наряду с признаками морфофункцио-нальной незрелости обнаружены у них же в раннем детстве и подростковом возрасте. К моменту полового созревания аномалии коллагенизированных систем

Таблица 2. Сравнительная характеристика здоровья новорожденных детей в первый год жизни в группах сравнения

Заболевания новорожденных, % 1-я группа (п=245) 2-я группа (п =115) 3-я группа (п =200) 4-я группа (п =65) Достоверность различий, р

Здоровые 12,7 52,2 65,0 46,2 р1.3<0,001 Р1- 4<0,02

Перинатальные поражения ЦНС 26,9 10,4 8,5 10,7 Р1- з<0,02

Ишемические поражения головного мозга 14,9 8,7 1,1 3,1 р1.3<0,001

Морфофункциональная незрелость 25,7 9,8 9,5 9,2 Р1- з<0,01 Р1- 4<0,01

Неклассифицируемый фенотип наследственных нарушений соединительной ткани 27,5 6,9 1,3 1,1 рл. 3<0,002 Р2- з<0,04

Здоровые

Дисменорея 3,4°% Олигоменорея

Аномальные маточные кровотечения

29,7%

Рис. 3. Частота аномалий сосудов у девочек с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани в зависимости от наличия или отсутствия расстройств менструаций в пубертатном периоде

л=1023

■ Пролапс митрального □ Извитость брахио-клапана цефальных сосудов

□ Ангиодисплазии □ Соматоформная

вегетативная дисфункция

□ Телеангиэктазии ■ Здоровые

Рис. 4. Частота проявлений сосудистого синдрома у девочек с расстройствами менструаций и неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани

наблюдались у каждой 5-й девочки, что осложнило становление ритма менструаций (рис. 2).

У каждой 3-й девочки в периоде полового созревания отмечались симптомы соматоформной вегетативной дисфункции, у каждой 5-й - ангиодисплазии, у каждой 10-й - пролапс митрального клапана и извитость брахиоцефальных сосудов. Проявления сосудистого синдрома, аномалии сосудов наибольшим образом характеризовали девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода в сравнении с имевшими симптомы олиго-и дисменореи (рис. 3). Лишь 17,6% девочек с признаками НКФ ННСТ не имели сосудистых расстройств в этом возрасте (рис. 4). Кроме того, обнаружена сопутствующая высокая частота вульвовагинита и/или воспалительных заболеваний органов малого таза у девочек-подростков с ДСТ и РМ (1-я группа). Бактериальный вульвовагинит выявлен в 1,6 раза чаще (37,1%), чем во 2-й группе (23,4%), в 6 раз чаще, чем в 3-й группе (9,5%) и в 13 раз чаще, чем в 4-й группе (1,7%).

В ходе работы выявлено накопление малых и тяжелых признаков НКФ ННСТ у девочек, имевших РМ. Чем больше определялись признаки дисплазии, тем чаще отмечены РМ в подростковом возрасте по типу олиго-, дисменореи и аномальных маточных кровотечений (рис. 5).

2,2 2,0 1,8 2 1,6 ° 1,4

I 1,2 | 1,0 | 0,8

£ 0,6

га '

^ 0,4 0,2 0,0 -0,2

Диаграмма рассеяния: Малые признаки, РМ и Малые признаки, ФМ Малые признаки, ФМ = 0,26240-0,0446 *Малые признаки, РМ Корреляция: г = -0,0723

........О................о..................О

*

°

г

-----------

........°.....

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

Малые признаки, РМ

^ 95% доверит.

Диаграмма рассеяния: Тяжелые признаки, РМ и Тяжелые признаки, ФМ Тяжелые признаки, ФМ = 0,70369-0,0999 *Тяжелые признаки, РМ Корреляция: г = -0,1206

3,5 3,0 2,5 2,0

0,5 0,0 -0,5

..................................... ч......................................л

1 1

, с

3 ........V ' ........V ' V

-1

1 2 3

Тяжелые признаки, РМ

^ 95% доверит.

Рис. 5. Частота признаков неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани и расстройств менструаций (РМ) у девочек-подростков

ФМ - физиологические менструации.

Малые признаки: астенический тип телосложения, склонность к синякам, повышенная кровоточивость, соматоформные вегетативные дисфункции, пигментация, искривление перегородки носа; тяжелые признаки: сколиоз, кифосколиоз, плоскостопие, гипермобильность суставов, дискинезия желчевыводящих путей, перегиб желчного пузыря, пролапс митрального клапана, врожденный порок мочевыделительной системы, миопия, астигматизм.

Неполноценность коллагенообразования у девочек-подростков с НКФ ННСТ проявилась нарушениями в системе гемостаза. Девочки с НКФ ННСТ и РМ пубер-

татного периода имели высокую частоту проявлений кровоточивости (носовые, де-сневые кровотечения, петехии, экхимозы, гематомы, кровоточивость при оператив-

Таблица 3. Характеристика агрегационной активности тромбоцитов у девочек-подростков в зависимости от на-

личия неклассифицируемого фенотипа наследственных нарушений соединительной ткани (НКФ ННСТ)

Показатель агрегации Группа с НКФ ННСТ Группа без НКФ ННСТ Достоверность

тромбоцитов, % (0=15) (0=16) различии, p

АДФ 5,0x10-5 М

<70 66,7 0 p 1-2<0,0004

70-80 20,0 100,0 p 1-2<0,0001

>80 13,3 0 p>0,05

адреналина x10 мкг/мл

<70 73,3 6,2 p 1-2<0,0006

70-80 20,0 93,8 p 2-4<0,0003

>80 6,7 0 p >0,05

коллагена

<70 80 12,5 p 1-3<0,0007

70-80 20 87,5 p 1-2<0,0007

>80 0 0 -

ных вмешательствах). Отклонения гемо-стазиологических показателей у девочек с НКФ ННСТ проявились дизагрегацион-

Рис. 6. Правило «6 из 6»

СМА - средняя мозговая артерия, ИАА - интра-краниальные артериальные аневризмы, АВМ - артериовенозные мальформации, ЦНС - центральная нервная система.

ной тромбоцитопатией в 6,4 раза выше (80,5 и 12,5% соответственно) в сравнении с девочками без НКФ ННСТ. У девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода статистически чаще определены признаки уменьшения агрегационной активности тромбоцитов на добавление индукторов агрегации (аденозиндифос-фат, адреналин, коллаген) по сравнению с девочками без НКФ ННСТ (табл. 3). Вместе с тем у пациенток с НКФ ННСТ отмечены уже в подростковом возрасте ише-мические нарушения головного мозга по типу транзиторных атак, синкопальные це-фалгии, мигрени. В 1-й группе указанные состояния установлены у 7,7% респонден-ток, что в 2 раза выше (р<0,05) в сравнении с пациентками 2-й группы (3,8%). Гипер-агрегационный синдром выявлен у 13,3% (р<0,001) девочек 1-й группы и 6,6% 2-й группы, тогда как в 3-й и 4-й группах таковой отсутствовал.

Обсуждение

В патогенезе расстройств и заболеваний репродуктивной системы важное значение имеют ангиопатии и нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, связанные с неполноценным коллагенообразованием. Развитие персонифицированной медицины и определение предикторов риска сосудистых катастроф позволяет провести своевре-

менные профилактические мероприятия и сохранить жизнеспособность молодого подрастающего поколения России. Игнорирование маркеров нарушений соединительной ткани, сосудистых аномалий и тромбогеморрагических нарушений в системе гемостаза неизбежно сказывается на своевременности оказания помощи таким пациентам. Перечень определенных в данной работе предикторов не является terminus ad quern, а может быть дополнен в ходе дальнейших исследований.

Проведенный анализ позволил нам сформулировать правило 6 из 6, которое необходимо учитывать при оценке риска проявлений сосудистого синдрома у подростков (рис. 6). Правило включает 6 предикторов: увеличение толщины шейной складки в конце I триместра беременности более 1,8 мм, повышение индексов сосудистой резистентности в бассейне сред-

ней мозговой артерии и аорте у плода в 20-21-ю и 31-32-ю недели беременности, генитальные инфекции у матери в грави-дарном периоде, перинатальные и ишеми-ческие поражения центральной нервной системы в периоде новорожденности, стигмы дизэмбриогенеза в младенчестве и раннем детстве, РМ в пубертатном периоде у девочки.

Заключение

Определение ранних предикторов сосудистого синдрома, взаимосвязанных с повышенным риском разрыва интракра-ниальных артериальных аневризм и арте-риовенозных мальформаций, возможно, что необходимо учитывать при наблюдении девочек с момента рождения. Наиболее уязвимыми оказываются девочки с РМ пубертатного периода и маркерами нарушений развития соединительной ткани.

Сведения об авторах

Кудинова Евгения Геннадьевна - доктор медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (Новосибирск) E-mail: kudinaite@mail.ru ORCID ID: orcid.org/0000-0002-1987-0343

Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru

Максимова Полина Евгеньевна - врач-невролог ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 34» (Новосибирск) E-mail: Pola_186@mail.ru