CC BY
19
Репродуктивное здоровье девочки
Е.Г. Кудинова1, Е.В. Уварова2, А.П. Момот3
1 ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
3 ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул
Для корреспонденции
Кудинова Евгения Геннадьевна -кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» Адрес: 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2 Телефон: (3833) 63-16-42 E-mail: kudinaite@mail.ru
Коморбидность сосудистых нарушений у девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной ткани
При изучении когорты девочек Сибири установлено, что диагностически значимым является выявление в подростковом возрасте ассоциированных сосудистых аномалий на фоне признаков наследственных нарушений соединительной ткани. Указанные изменения встречаются в наибольшей мере у девочек с расстройствами менструаций. Проведение профилактических и лечебных мероприятий в пубертатном периоде наиболее оправдано и предполагает первоначально выделение таких пациенток в группу высокого риска по тромбоваскулярным нарушениям.
Ключевые слова: девочки-подростки, сосудистые аномалии, расстройства менструаций, наследственные нарушения соединительной ткани
E.G. Kudinova1, E.V. Uvarova2, A.P. Momot3
1 Novosibirsk National Research State University
2 The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
3 Altai State Medical University, Barnaul
Comorbidity of vascular disorders in teenage girls with hereditary violations of conjunctive tissue
Identification of vascular abnormalities against signs of inherited disorder of connective tissue at teenage age is diagnostically important. In the study of cohort of Siberia girls it was found that these changes meet most commonly in girls with menstrual disorders. Preventive and curative interventions in adolescence are most justified and suggest initially allocation of such patients in group of high risk of development of thrombosis.
Key words: adolescent girls, vascular abnormalities, menstrual disorders, inherited disorder of connective tissue
Необходимость рассмотрения проявлений наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) с позиций ассоциированной, коморбидной патологии становится все более актуальной, так как отмечается рост не только проявлений дисморфизма соединительной ткани в различных органах и системах, но и возникновение заболеваний подростков, сопровождающихся ухудшением качества их жизни [1]. На фоне фенотипичес-ких и висцеральных признаков дисплазии соединительной ткани (нарушений осанки, сколиоза и кифосколиоза, миопии, астигматизма, пролапса сердечных клапанов, плоскостопия, соматоформной вегетативной дисфункции и спланхноптоза) важное значение приобретают патофизиологические процессы, характеризующиеся оксидативным стрессом и эндотелиальной дисфункцией. Эти патогенетические механизмы лежат в основе многих заболеваний, в том числе и таких, как ишемические атаки, нарушения кровоснабжения головного мозга, мигрени, впервые возникшие уже в подростковом возрасте. Общность механизмов развития сосудистых дисфункций у пациенток с ННСТ определяется тем, что формирование соединительной и кроветворной ткани в эмбриогенезе происходит из одного зародышевого листка (мезодермы). Поэтому соединительнотканным дисплазиям наиболее часто сопутствуют нарушения со стороны системы гемостаза в сочетании с аномалиями магистральных сосудов.
Начальные признаки цереброваску-лярных заболеваний, характеризующих ишемические изменения головного мозга и кардиоваскулярную патологию, в молодом возрасте не приводят к полиорганным нарушениям, а прогрессируют в течение жизни. В то же время вероятность тром-богенных событий уже в периоде полового созревания с каждым годом возрастает [2], так как указанные состояния
ассоциированы не только с врожденной патологией сосудов вертебробазилярного бассейна, характеризующейся нарушением хода, изгибами, извитостями сосудов, но и с носительством протромбогенных аллельных полиморфизмов [3, 4]. Обоснованное внимание к коморбидности нарушений гемостаза у девушек объясняется возможностью ранних профилактических мероприятий в данной группе: с одной стороны, такие пациентки имеют наибольший риск нарушений функции репродуктивных органов, с другой стороны, эти девочки в будущем составят группу высокого риска по формированию осложнений беременности, в первую очередь, тромбоэмболи-ческих [5]. Рассмотрение новых подходов к выделению групп высокого риска по возникновению состояния тромботи-ческой готовности у девочек-подростков с ННСТ актуально, так как своевременный комплекс профилактических мероприятий уже в подростковом возрасте позволит заметно улучшить качество их жизни и предупредить затраты на лечение и реабилитацию цереброваскулярных заболеваний.
Целью исследования явилось изучение частоты проявлений сосудистых дисфункций у девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной ткани.
Материал и методы
Проспективно изучены 1023 девочки в возрасте 13-17 лет включительно в свободной выборке с прицельным анализом состояния соматического здоровья, особенностей менструаций, носительс-тва протромбогенных генов, кодирующих белки свертывания крови. В группу А была включена 381 жительница города Барнаула, в группу Б - 642 жительницы одного из сельскохозяйственных районов Алтайского края. Диагностика протромбоген-ных аллельных полиморфизмов в плазме
38 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №3
крови осуществлялась в отделе лабораторных исследований КГУЗ Диагностического центра Алтайского края с использованием ПЦР на выявление мутации фактора V Лейден [Arg506Gln], мутации протромбина [20210 G/A], полиморфизма генов, кодирующих метилентетрагидрофолатре-дуктазу - MTHFR [677C/T] и ингибитор активатора плазминогена I типа (PAI-I) [-675 5G/4G].
В результате изучения полученных результатов методом стратометри-ческого отбора выделены 240 девочек с признаками ННСТ (средний возраст 16,1 ±1,81 года), из которых 120 (1-я группа) человек имели признаки ННСТ и расстройства менструаций пубертатного периода (ННСТ и РМПП), и 120 (2-я группа) имели ННСТ и стабильный ритм менструаций с менархе. Ретроспективно у обследованных девочек-подростков были проанализированы особенности соматического здоровья, физического (рост, масса тела) и полового развития по Таннеру. Проспективно установлена степень выраженности признаков ННСТ, проведены эхографичес-кая оценка сосудистого бассейна сино-каротидной зоны на экстракраниальном уровне, эхокардиографическое исследование сердца. Для оценки выраженности фенотипических и висцеральных признаков ННСТ в группах сравнения учитывались малые, тяжелые и крайне тяжелые признаки ННСТ [8]. Эхографические исследования сонной и позвоночной артерии проводились на аппарате «HAWC-2102» с использованием датчика 4 МГц и рекомендательного протокола [6, 7]. Для получения корректных скоростных параметров гемодинамики исследования проводились путем регистрации кровотока в дуплексном режиме с использованием цветовой шкалы, включающей весь диапазон скоростей. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ
Statistic 7,0. Использовался дисперсионный анализ для проверки статистических гипотез. Применялся парный двухвы-борочный f-тест для средних. Описание выборки проводили с помощью подсчета среднего значения признака (M), стандартного отклонения (SD), медианы (Me). В случаях нормального распределения признаков, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения использовали f-критерий Стьюдента.
Результаты
При изучении характера менструаций в когорте юных жительниц Алтая установлено, что расстройства менструаций встречались у каждой второй (р<0,0001) девочки, имеющей фенотипические и висцеральные проявления ННСТ (n=165), и лишь у каждой восьмой (n=477; 12,5%) девочки этого же возраста без ННСТ. Структура расстройств менструаций была представлена олигоменореей, аномальными маточными кровотечениями, а также первичной и вторичной дисменореей пубертатного периода. Расстройства менструаций имели сильную степень корреляции с выраженностью ННСТ (r=0,893). При этом у девочек с ННСТ и РМПП петехии, экхимозы, повышенная кровоточивость значимо коррелировали с легкими признаками ННСТ: с соматоформной вегетативной дисфункцией, дефицитом массы тела (r=0,778; r=0,823; р<0,00001), с мышечной гипотонией (r=0,711; р<0,001) по сравнению с девочками с ННСТ и без РМПП соответственно (r=0,434; р<0,04; r=0,152; r=0,177; p>0,05). Кроме того, носительс-тво протромбогенных аллельных полиморфизмов, которое на сегодняшний день расценивается как фактор тромбогенного риска и возникновения эпизодов тромбоза, выявлено у 90,1% девочек с ННСТ. Характерно, что девочки с ННСТ, РМПП и генетическим тромбогенным риском имели более высокую частоту (p<0,001)
Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №3 39
—♦—Город (л=381) —■— Село (/7=642)
Рис. 1. Частота ННСТ у девочек-подростков города Барнаула и сельской местности Алтайского края в свободной выборке
* - статистически значимые различия при р<0,001.
Таблица 1. Значимые признаки наследственных нарушений соединительной ткани, ассоциированные с расстройствами менструаций у девочек-подростков
Признак ННСТ 1-я группа (п=120), РМПП % 2-я группа (п=120), без РМПП % Уровень статистически значимых различий, р
Соматоформная ВД 70,8 50,8 р1-2<0,01
Пролапс митрального клапана, аневризмы сосудов 8,3 3,3 р1-2<0,05
патологической извитости сосудов (6,3%) и телеангиэктазий (12,5 и 0,3%) по сравнению с девочками с ННСТ и без РМПП и аллельных полиморфизмов (2,6%). Обратило на себя внимание, что у городских девочек отмечена более высокая частота патологической извитости магистральных артерий головного мозга в области сино-каротидной зоны (СКЗ), пролапса митрального клапана и соматоформной вегетативной дисфункции (рис. 1).
При рассмотрении частоты аналогичных заболеваний у девочек с ННСТ в зависимости от РМПП оказалось, что аномалии сердечно-сосудистой системы статистически выше в 2,5 раза, а сома-тоформные вегетативные дисфункции в 1,9 раза в 1-й группе пациенток с ННСТ
и РМПП по сравнению с девочками
2-й группы с ННСТ и без РМПП (табл. 1). При изучении показателей физического
развития пациенток в периоде полового созревания установлено, что астеники с миопическим астигматизмом имели высокую степень корреляции с носительством протромбогенных полиморфизмов (г=0,983, р<0,0001). Индекс массы тела (р<0,0001) у девочек с ННСТ и РМПП имел наименьшие средние значения (18,23±2,73) по сравнению с пациентками 2-й (19,11 ±2,72),
3-й (20,02±2,68) и 4-й групп (19,44±3,66) соответственно. У 65% девочек наблюдался дефицит массы тела к менархе, особенно у имеющих расстройства менструаций по типу олигоменореи. Выраженность развития мышц, толщина подкожно-жирового
Корреляции (Таблица данных 1 Ш*116ф
_10 лет ■||||||а_
11 лет „Л
12 лет ЛИ. у
л? 13 лет
ж ж ж 14 лет лк.
15 лет „||||||.
Рис. 2. Диаграмма рассеяния и корреляций показателей роста у девочек с ННСТ (слева) и без ННСТ (справа) в возрасте от 10 до 15 лет
19,8
#
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
1-я группа
2-я группа
3-я группа
4-я группа
Рис. 3. Частота извитости сосудов синокаротидной зоны у девочек-подростков в зависимости от выраженности ННСТ и расстройств менструаций (РМПП) по данным эхографического исследования
р<0,001 - статистически значимое различие между 1-й и 3-й, 2-й и 3-й, 1-й и 4-й группами.
Здоровые
3,4%
Дисменорея 12,5%
Олигоменорея 17,9%
Аномальные маточные кровотечения 29,7%
Рис. 4. Частота сосудистых аномалий синокаротидной зоны экстракраниального уровня у девочек-подростков в зависимости от выраженности ННСТ и характера РМПП в пубертатном периоде
1-я группа - 40 пациенток с ННСТ и олигомено-реей, 2-я группа - 40 пациенток с ННСТ и АМК ПП, 3-я группа - 40 пациенток с ННСТ и дис-менореей, 4-я группа - 120 пациенток без признаков ННСТ и с регулярными менструациями в пубертатном периоде: статистически значимые различия между 1-й и 4-й группами при р<0,002; между 2-й и 4-й группами при р<0,00001; между 3-й и 4-й группами при р<0,02.
*
слоя оказались меньше у девочек с ННСТ по сравнению с девочками без признаков нарушения коллагенообразования.
Астеники с ННСТ и протромбогенными аллельными полиморфизмами в 2,6 раза чаще страдали расстройствами менструаций по сравнению с девочками с ННСТ без аллельных протромбогенных полиморфизмов генов, кодирующих белки свертывания крови (р<0,001). Кроме того, признаки мышечной гипотонии, растяжения связок, нарушения осанки, деформации грудного отдела, сколиоза, кифосколиоза
в 3 раза чаще встречались в группе девочек с ННСТ, РМПП и протромбогенными аллельными полиморфизмами (25,0%) по сравнению с девочками (р<0,0001) с ННСТ, физиологическим ритмом менструаций и отсутствием протромбогенных аллель-ных полиморфизмов (8,3%). Показатели роста в возрасте от 10 до 15 лет отражали недостаточное влияние женских половых гормонов (рис. 2) у девочек с ННСТ и РМПП, что свидетельствовало о дисгармоничном физическом развитии. Притом признаки отставания показателей не
только физического, но и полового развития установлены у 90,1% девочек с ННСТ и РМПП.
Оказалось, что частота аномалий бра-хиоцефальных сосудов в бассейне сино-каротидной зоны (рис. 3) у девочек с ННСТ и РМПП была в 1,5 раза выше по сравнению с девочками с ННСТ и физиологическим ритмом менструаций, а по сравнению с девочками без признаков ННСТ и без РМПП - в 16,5 раза (р<0,00001).
Наиболее часто извитость сосудов сино-каротидной зоны выявлена у девочек-подростков с признаками ННСТ и аномальными маточными кровотечениями (рис. 4) пубертатного периода (АМК ПП). Каждая третья пациентка с ННСТ и АМК ПП имела патологическую извитость, петли, аномалии расположения сосудов синокаротид-ной зоны, что является предрасполагающим фактором к развитию ишемических нарушений мозгового кровообращения в результате снижения тромборезистент-ности сосудистой стенки [4, 5].
Увеличение аномалий расположения брахиоцефальных сосудов у девочек с ННСТ сочеталось с более высокой частотой ишемических нарушений головного мозга по типу транзиторных ишемических атак, цефалгии, мигрени (рис. 5). В группе
"48
1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа
Рис. 5. Частота транзиторных ишемических атак, приступов мигреней у девочек-подростков в зависимости от выраженности ННСТ и расстройств менструаций в пубертатном периоде
Статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами при р<0,001.
девочек без ННСТ указанные заболевания не встречались вообще.
Таким образом, девочки-подростки с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций имеют высокую частоту брахиоце-фальных и сердечно-сосудистых аномалий, что увеличивает риск возникновения тром-богенных событий. Выявление факторов тромбогенного риска и профилактика тромбозов в этой группе девочек наиболее оправданы.
Сведения об авторах
Кудинова Евгения Геннадьевна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» E-mail: kudinaite@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Момот Андрей Павлович - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, директор Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (Барнаул) E-mail: xyzan@yandex.ru
Литература
1. Вёрткин А.Л., Ховасова Н.О. Коморбидность -новая патология. Технологии ее профилактики и лечения // Архив внутр. мед. - 2013. - № 4. -С. 68-72.
2. Строзенко Л.А., Клименов Л.Н, Лобанов Ю.Ф. и др. Врожденные и приобретенные факторы тромбо-генного риска у девушек-подростков - жителей Алтайского края // Вестн. акуш. и гин. - 2011. -№ 6. - С. 220-225.
3. Момот А.П. Патология гемостаза. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 209 с.
4. Суханова Г.А., Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Тромботические мезенхимальные дисплазии и их
связь с другими тромбофилиями / Гематол. и транс-фузиол. - 2003. - № 6. - C. 13-14.
5. Previtali E, Bucciarelli P., Passamonti S.M., Martinelli I. Risk factors for venous and arterial thrombosis // Blood Transfus. - 2011. - Vol. 9 (2). - Р. 120-138.
6. nsicu.ru/uploads/attachment/file/100/Recommen-dations-Stenosy.pdf (Хирургическое лечение стенозирующих поражений магистральных артерий головного мозга).
7. http://www.dopplerdiagnosis.ru/page/23 (Допплеров-ская диагностика)
8. Уварова Е.В., Гайнова И.Г. Дифференцированный подход к диагностике и лечению дисменореи у девушек // Гинекология. - 2003. - № 4. - C. 151-157.
#
44 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2014, №3
