CC BY
24
Репродуктивное здоровье девочки
Е.Г. Кудинова1, 2, А.П. Момот2, 3, Е.В. Уварова4
1 ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
2 ГБОУ «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, Барнаул
3 Алтайский филиал ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Барнаул
4 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Кудинова Евгения Геннадьевна -кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» Адрес: 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2 Телефон: (3833) 63-42-10 Е-таИ: kudinaite@mail.ru
Современные подходы к профилактике расстройств репродуктивной системы у девочек-подростков и женщин с наследственными нарушениями соединительной ткани и факторами геморрагического или тромбогенного риска
В настоящем обзоре приведен анализ применения профилактических мероприятий для предотвращения расстройств репродуктивной системы у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ). Установление варианта течения ННСТ (геморрагического или тромботического) предполагает целенаправленную коррекцию изменений в системе гемостаза и регуляцию метаболизма коллагена у таких пациенток. Ключевые слова: наследственные нарушения соединительной ткани, репродуктивная система, девочки-подростки, беременные
E.G. Kudinova, A.P. Momot, E.V. Uvarova
1 Novosibirsk National Research State University
2 Altai State Medical University, Barnaul
3 Altai Branch of Research Center for Hematology, Barnaul
4 The Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center, Moscow
Modern preventive measures in case of reproductive system disorders in adolescent girls and women with hereditary connective tissue disturbances and hemorrhagic or thrombotic risk factors
The review analyses the use of preventive measures in case of reproductive function disorders in patients with hereditary disorders of connective tissue (NRCT). Establishing NRCT type (hemorrhagic or thrombotic) allows targeted correction of hemostasis system changes and collagen metabolism regulation in these patients.
Key words: hereditary connective tissue disorders, reproductive function, adolescent girls, pregnant
#
Пристальное внимание к проблеме наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) ряда исследователей [1] обосновано сохранением высокой частоты осложненной беременности в популяции женщин [2], а также необходимостью поиска маркеров геморрагических проявлений и дефицита факторов свертывания крови, с одной стороны, и проявлений исходного состояния тромботической готовности с тром-ботическим ответом, с другой [3], уже в периоде полового созревания до принятия решения о деторождении [4]. На фоне генетически детерминированных изменений соединительной ткани и носи-тельства протромбогенных аллельных ДНК-полиморфизмов беременность, как дополнительный фактор тромбогенного риска, может провоцировать у пациенток с ННСТ усугубление состояния тромботи-ческой готовности [6-9]. Из этой ситуации выделение предикторов для раннего выявления плацентарных нарушений позволит своевременно спрогнозировать и провести мероприятия по улучшению течения беременности и развития плода у таких пациенток [5].
Знание маркеров исходной несостоятельности репродуктивной системы у пациенток с ННСТ в виде расстройств менструаций в пубертатном периоде позволяет прогнозировать и проводить профилактические мероприятия при планировании, ведении беременности, родов и послеродового периода. Необходимое установление состояния тромботической или геморрагической готовности кровеносного русла, оценка функции тромбоцитов и определение коагуляционных сдвигов и количественного и качественного содержания факторов свертывания крови представляют наиболее важную задачу в оказании лечебной помощи таким пациенткам как в периоде полового созревания, так и во время беременности и родов.
Пациентки с ННСТ и ассоциированными репродуктивными осложнениями нужда-
ются в эффективной стратегии и тактике ведения [10-12]. Улучшение медицинской помощи у них, начиная с подросткового возраста, становится наиболее актуальным во время беременности и родов.
В настоящее время в профилактике и лечении пациенток с ННСТ при неклас-сифицируемом фенотипе особое значение приобретают эффективные методы биоинформатики, изучение генома, исследование микрочипов на основе сек-венирования для обнаружения патологических вариантов в генах, связанных с болезнью [13]. Изучение оксидативного статуса сыворотки крови и полиморфизма генов основных энзимов у пациенток с ННСТ позволило выявить у них некоторые особенности биогенеза свободных радикалов и генетические полиморфизмы, необходимые для создания индивидуального генетического метаболического паспорта пациентки, приватного консультирования, а также поиска новых эффективных и безопасных средств коррекции [14].
Современные достижения геномики и эпигеномики человека в исследовании наследственной и мультифакторной патологии позволяют проводить у пациенток с ННСТ генетическое тестирование, изучение генов предрасположенности, генных сетей мультифакторных заболеваний (МФЗ) и установления их значения для развития персонализированной, предик-тивной, превентивной медицины (ПППМ). С позиции ПППМ [15] необходимо рассматривать проблемы этиологии и патогенеза ННСТ, использовать молекулярно-генети-ческие подходы и новые методы диагностики, основные технологии идентификации «причинных» генов ННСТ. Кроме того, важен анализ влияния эпигенетических факторов в развитии ННСТ. Только комплексный подход с позиции системной генетики, включающей не только идентификацию и структурный анализ причинных генов, но и механизмы эпигенетической регуляции их функции на разных уровнях реализации генетической информа-
ции, позволит помочь пациенткам с ННСТ при неклассифицируемом фенотипе в периоде полового созревания и во время беременности.
При использовании определения основных гемокоагуляционных тестов у пациенток с ННСТ становится возможным избежать как тромботических, так и геморрагических осложнений, и таким образом уменьшить заболеваемость самих пациенток с ННСТ и их детей [16, 17]. По предложению экспертов ВОЗ, высококачественные рандомизированные исследования, методологически оправданные, на основе которых будут изданы рекомендации для профилактики тромбоза или геморрагических осложнений во время беременности и в раннем послеродовом периоде у женщин, в том числе с ННСТ, являются оправданными [18].
Кроме определения значимости влияния генетических и эпигенетических факторов на развитие ННСТ, не менее важной является оценка методов лечения у таких пациенток. Подростковый период, когда активизируются процессы формирования функции репродуктивной системы, характеризуется усиленным влиянием половых гормонов на метаболизм коллагена. Тестостерон и эстрадиол оказывают протективное воздействие, а прогестерон усиливает распад коллагена [19]. Механизмы аномального коллагенообра-зования у подростков с ННСТ характеризует, в первую очередь, недостаточное влияние половых гормонов. Наличие дисфункции яичников и расстройств менструации у девочек-подростков требует не только регулирования ритма и характера менструаций, но и проведения мероприятий, направленных на улучшение процессов коллагенообразования путем введения аскорбиновой кислоты, витаминов группы В, селена, цинка, магния, железа, фолиевой кислоты, ангиопротекторов и мембраностабилизаторов.
Поиск новых путей и подходов для пациенток с ННСТ при планировании и
во время беременности также наиболее оправдан [20]. Известно, что применение антикоагулянтной терапии у них во время беременности ограничено в связи с повышенным риском геморрагических осложнений вследствие изменений в сосудис-то-тромбоцитарном гемостазе и высокой частоты ангиопатий. Тем не менее определение гиперкоагуляционных сдвигов в кровотоке женщин с ННСТ при неклассифицируемом фенотипе позволяет применять низкомолекулярные гепарины с ранних сроков беременности, безопасность которых в I триместре была доказана группой ученых в ходе международного мультидисциплинарного исследования в 1998 г. [21-24].
Учитывая риск геморрагических проявлений у пациенток с ННСТ [25], при начальных проявлениях активации тромбоцитар-ного звена гемостаза предпочтительнее использовать с целью снижения агрегаци-онной активности тромбоцитов препараты магния [26], а у пациенток с дефицитом ферментов фолатного цикла необходима коррекция нарушений метионина препаратами, содержащими фолиевую кислоту в сочетании с витаминами группы В, которые выступают кофакторами реализации обезвреживания повышенных значений гомоцистеина [27]. Существующая эндотелиальная дисфункция у пациенток с ННСТ опосредованно может купироваться под влиянием прогестагенов [28], которые повышают продукцию оксида азота (N0) в эндотелиальных клетках, влияющего на сосудистый тонус, тем самым обладают сосудорасширяющим действием и оказывают позитивное влияние на функционирование фетоплацентарного комплекса. Дидрогестерон обладает высоким сродством к рецепторам прогестерона, способствуя эффективному ответу эндометрия на гестагенное воздействие, обеспечивая его полноценную трансформацию. При этом иммуномодулирующее воздействие дид-рогестерона проявляется в снижении сосудистого воспалительного ответа, подавле-
нии фагоцитарной функции макрофагов, пролиферации лимфоцитов, ЫК-клеток и активности цитотоксических Т-клеток, таким образом приводя к улучшению процессов инвазии трофобласта, снижению активированной протромбиназы и формированию нормального кровообращения в системе мать-плацента-плод.
Таким образом, изучение генома пациенток с ННСТ, выявление факторов тром-богенного и геморрагического риска, а также признаков активации свертывания
крови и фибринолиза или геморрагического синдрома позволяет своевременно выявить у них состояние тромботической или геморрагической готовности и применить на фоне ангиопротекторов, мембра-ностабилизаторов, стимуляторов коллаге-нообразования, с одной стороны, проти-вотромботическую терапию, а с другой -своевременную гемостатическую терапию, обеспечив тем самым благоприятное течение пубертатного периода и благополучный исход последующей беременности.
Сведения об авторах
Кудинова Евгения Геннадьевна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет», докторант кафедры гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России (Барнаул)
E-mail: kudinaite@mail.ru
Момот Андрей Павлович - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, директор Алтайского филиала ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России (Барнаул) E-mail: xyzan@yandex.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Sullivan E.A., Ford J.B., Chambers G. Maternal mortality in Australia, 1973-1996 // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynecol. -2004. - Vol. 44, I. 5. - P. 452-457.
2. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Максимов Н.И. и др. Оротат магния в лечении хронической артериальной гипер-тензии у беременных женщин // Кардиология. -2013. - № 9. - С. 33-39.
3. Grandone E, Margaglione M. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications // Best Pract. Res. Clin. Haematol. - 2003. - Vol. 16, N 2. - P. 321-332.
4. Mclintock C, Brighton T, Chunilal S. Recommendations for the diagnosis and treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy and the postpartum period // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynecol. -2012. - Vol. 52, I. 1. - P. 14-22.
5. Chua B.G., Burrows R.F. Prothrombin G20210A mutation is not associated with recurrent miscarriages // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 42, I. 2. -P. 167-169.
6. More Parveen Z, Tongson-Ignacio J., Fraser C. et al. Placental mesenchymal dysplasia. // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - Vol. 131 (1). - Р. 131-137.
7. Bare S, Pyka R, Balogh I. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 40, I. 2. -P. 186-190.
8. Makris M. Thrombophilia: grading the risk // Blood. -2009. - Vol. 113 (21). - Р. 5038-5039.
9. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в про-
блемах репродукции человека / Сб. ст. «Нарушения гемостаза в клинической практике». - С. 40-44.
10. Leissinger C, Carcao M, Gill J.C. et al. Desmopressin (DDAVP) in the management of patients with congenital bleeding disorders // Haemophilia. - 2014. -Vol. 20 (2):158-67.
11. Tuncalp O, Souza J.P., Gulmezoglu M. New WHO recommendations on prevention and treatment of postpartum hemorrhage // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2013. - Vol. 123 (3). - Р. 254-256.
12. Дума С.Н., Лисиченко О.В., Лукьянова Г.В. Психовегетативные, астенические и когнитивные нарушения при дисплазии соединительной ткани: выбор оптимальной терапии // Фарматека. - 2012. - № 7. -С. 131-135.
13. Wang H, Sun Y, Wu W.et al. A novel missense mutation of FGFR3 in a Chinese female and her fetus with Hypochondroplasia by next-generation sequencing // Clin. Chim. Acta. - 2013. - Vol. 423. - Р. 62-65.
14. Генова О.А., Морозова О.И.,Лебедько О.А., Козлов В.К. Особенности оксидативного статуса и полиморфизмы в генах ферментов детоксткации ксенобиотиков у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: www.fesmu.ru.
15. Баранов В.С. Генетика и эпигенетика дисплазий соединительной ткани // Педиатрия. - 2013. -№ 4. - С. 19-26.
16. Денисов И.Н., Шевченко Ю.Л., Кулаков В.И. Клинические рекомендации для практических врачей, основанные на доказательной медицине: Пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2003. - 1242 с.
17. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. - М.: МИА, 2010. - С. 215-216.
18. Bain E, Wilson A, Tooher R. et al. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period // Cochrane Database Syst Rev. - 2014 Feb 11. 2. CD001689.
19. Ильина И.Ю. Особенности диагностики, ведения, лечения гинекологических заболеваний у больных с дисплазией соединительной ткани. Автореф. ... д-ра мед. наук. - М., 2013. - 41 с.
20. Донников А.Е., Кесова М.И. Перспективы молекуляр-но-генетических методов диагностики дисплазии соединительной ткани // Урал. мед. журн. - 2011. -№ 3. - С. 33-37.
21. Грачева О.Н. Дисплазия соединительной ткани-про-филактика гестационных осложнений // Мед. альманах. - 2011. - № 6. - С. 48-50.
22. Шойхет Я.Н., Момот А.П., Цывкина Л.П. Современные подходы к антикоагулянтной терапии // Пробл. клин. мед. - 2009. - № 3 (21). - С. 94-99.
23. Баркаган З.С. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (Международное многоцентровое исследование) / Клин. фармакол. и тер. - 1998. - № 7 (4). - С. 21-24.
24. Методические рекомендации Общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗ РФ. Тромбофилии в акушерской практике / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.С. Баранова. - СПб.: Н-Л, 2009. - С.49.
25. Ходжаева З.С., Гурбанова С.Р. Дефицит магния, недифференцированные дисплазии соединительной ткани и истмико-цервикальная недостаточность // Пробл. репродукции. - 2009. - № 2. -С. 97-100.
26. Громова О.А., Торшин И.Ю. Возможные молекулярные механизмы влияния дефицита магния и орото-вой кислоты на дисплазию соединительной ткани // Эстетич. мед. - 2009. - № 1. - С. 75-83.
27. Громова О.А., Торшин И.Ю. Дисплазия соединительной ткани, магний и нуклеотидные полиморфизмы // Кардиология. - 2008 - № 10. - С. 57-64.
28. Тихомиров А.Л. Прогестерон-дефицитные нозологии и их коррекция. - М., 2009. - 15 с.
