CC BY
47
Е.Г. Кудинова1, Е.В. Уварова2
1 ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
2 ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Кудинова Евгения Геннадьевна -кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» Адрес: 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д.2 Телефон (383) 63-16-10 E-mail: kudinaite@mail.ru orcid.org/0000-0002-1987-0343
Ф Варикозная болезнь у пациенток "
с наследственными нарушениями соединительной ткани
Представлены данные обследования 625 пациенток. Установлено, что пациентки с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода имеют достоверно более высокую частоту проявлений варикозной болезни. Определение риска тромбозов в этой группе необходимо проводить с учетом изменений в системе гемостаза. Коррекция гиперкоагуляционных сдвигов у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани приводит к снижению осложнений варикозной болезни во время последующей беременности.
Ключевые слова: девочки-подростки, расстройства менструаций, варикозная болезнь, беременность, система гемостаза
E.G. Kudinova1, E.V. Uvarova2
1 Novosibirsk State University
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Varicose veins in patients with hereditary connective tissue disorders
The research presents the data of examination of 625 patients. It's shown that patients with hereditary connective tissue disorders and menstrual disturbances during puberty have a significantly higher incidence of varicose disease symptoms. Determining the risk of thrombosis in this group should be carried out taking into account the changes in the hemostatic system. Correction hypercoagulation shifts in patients with hereditary disorders of connective tissue leads to a reduction of complications of varicose veins during subsequent pregnancies. Keywords: adolescent girls, disorders of menstruation, varicose veins, pregnancy, hemostasis system
Проявления наследственных нарушений соединительной ткани с вовлечением сердечно-сосудистой системы включают и варикозную болезнь, которая характеризуется про-гредиентным течением, не подвергается обратному развитию, а во время беременности ее течение усугубляется. У пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани редко обнаруживается изолированное варикозное расширение вен малого таза при эхографическом исследовании. Гораздо чаще указанные признаки ассоциируются с варикозным расширением вен нижних конечностей и геморроем. Нередко данным состояниям сопутствуют аденомиоз, хронический эндометрит, аномалии развития матки. Увеличение риска развития варикозной болезни коррелирует с отягощенной наследственностью по нарушениям соединительной ткани [3]. Вместе с тем геном таких пациенток отличается полиморфизмами в генах, ответственных за процессы эластинообразования в организме, генах рецепторов эстрогенов и коллагена [11].
Варикозное расширение вен малого таза с высокой частотой ассоциировано с клиническими стигмами дисэмбриогене-за и биохимическими маркерами дисфункции соединительной ткани - повышением гликозаминогликанов, нейроаминовой кислоты в крови и ее производных (экскреции оксипролина, сиаловых кислот) [4]. Изменения стромально-мышечного компонента матки у девочек-подростков с наследственными нарушениями соединительной ткани обусловливают разнообразие проявлений расстройств менструаций с менархе и выступают маркером вовлечения в патологический процесс глубинных структур соединительной ткани нередко на фоне сочетанных изменений системы гемостаза и нарушения микроциркуляции в сосудистой стенке. При патологическом формировании стромально-сосудистых элементов эндо- и миометрия подростки впервые могут отметить симптомы дис-
менореи. При преобладании нарушений формирования соединительнотканных элементов мозга и краниальных сосудов наблюдаются расстройства менструаций по типу олигоменореи и признаки гипо-таламической дисфункции. Преимущественное повреждение звеньев системы гемостаза у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани характеризуется аномальными маточными кровотечениями с пубертатного возраста.
Ведущим клиническим проявлением варикозной болезни является синдром хронических тазовых болей, манифест которого приходится на подростковый возраст [12, 13]. На фоне гемодинамических нарушений варикозное расширение вен малого таза может способствовать снижению гормональной функции яичников. С другой стороны, данное состояние может протекать бессимптомно, являясь случайной находкой при эхографической диагностике или лапароскопии [1]. Ключевым фактором, потенцирующим развитие варикозной болезни у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани, являются беременность и роды, так как эти периоды связаны с гормональным воздействием, органической и функциональной перестройкой венозной системы [9, 15, 16]. Дезорганизация соединительной ткани, нарушение соотношений ламинина и коллагена IV типа на фоне несостоятельности микроциркуляторного русла, отклонения в синтезе релаксина и простагландинов, влияющих на обменные процессы коллагена, проявляются неравномерной его экспрессией (I, III IV типов). Вместе с тем недостаточное функционирование внеклеточного матрикса при дисплазии может сопровождаться снижением выработки эндогенного гепарина в виде гепаран-сульфата, что отражает дисбаланс гликозаминогликанов. В конечном счете, усиление прокоагулянт-ных свойств эндотелия сосудов и сформированное состояние тромботической готовности реализуются образованием тромбов в венозных коллекторах [2, 5, 6].
#
По современным представлениям, критериями тазового варикоза являются неравномерно расширенные венозные стволы с ампуловидными эктазиями, шунтирование крови из вен стенок малого таза в пресакральные, маточно-влагалищные и прямокишечные венозные сплетения. Ветви маточной вены визуализируются при эхографии в боковых отделах органа, венозные сосудистые сплетения в воронко-тазовой связке, подвешивающей связке яичников, а сосуды маточно-влагалищного сплетения - латеральнее боковых краев перешейка на уровне внутреннего зева.
Как правило, эхографическая диагностика выявляет увеличение диаметра венозных магистралей, которое проявляется в расширении аркуатных, маточных, яичниковых и внутренних подвздошных вен. Варикозно-расширенные ветви маточной вены имеют диаметр более 5 мм. Расширенные внутриорганные сосуды в средней трети миометрия сканируются анэхоген-ными, линейными образованиями более 2 мм в диаметре, и прослеживаются до внутреннего маточного зева и крестцо-во-маточных связок. Спиральные вены, обеспечивающие отток от эндометрия, продолжаются в радиальные и аркуат-ные вены миометрия, располагающиеся в среднем, наиболее толстом, мышечном слое матки (stratum vasculosum). Ветви их сливаются с ветвью маточной вены в области боковых краев органа и, анасто-мозируя с влагалищными ветвями, образуют маточно-влагалищное сплетение. Последнее располагается вокруг влагалища и у перешейка в слое клетчатки, находящейся между 2 листками широкой связки. Отток крови из маточно-влага-лищного сплетения совершается по маточным венам, впадающим во внутренние подвздошные вены.
Особенностью венозной системы малого таза является наличие обширных сплетений из сосудов, дренирующих различные органы. Маточно-влагалищное сплетение имеет анастомозы со срамным сплетени-
ем,сплетением мочевого пузыря и сплетением прямой кишки. Кроме того, в воронко-тазовой связке трубная и яичниковая ветви маточной вены образуют сплетение с маточной и трубной ветвями яичниковой вены. Венозные сосуды миометрия многочисленнее артериальных и образуют своеобразный каркас матки. Для вен матки характерна значительная вариабельность размеров: от микроскопических в области базального слоя эндометрия до 2 мм в диаметре в наружном слое миометрия. Внутренние подвздошные вены, располагающиеся ретроперитонеально, определяются в непосредственной связи с внутренними подвздошными артериями выше и латеральнее яичников в виде анэхогенных образований, более 12 мм в диаметре [14].
Клапанная недостаточность тазовых вен диагностируется при селективной ангиографии маточных и овариальных сосудов. Варикозные вены в малом тазу определяются в параметрии, в области широкой и воронко-тазовой связки, у полюсов яичников. Извитая, реторто-образная форма часто сопровождается нарушением хода истонченных сосудов, расположенных в виде конгломератов в малом тазу, и в 47-54% наблюдений сочетается с варикозной болезнью вен нижних конечностей и хронической венозной недостаточностью [1].
Оценка эндотелий-зависимых факторов: белка острой фазы ингибитора тканевого активатора плазминогена первого типа (РА1-1) и тканевого активатора плазминогена ^-РА), являющихся ключевыми в системе фибринолиза, показывает изменения функциональной активности эндотелия у пациенток с варикозной болезнью в 34% случаев [7, 8]. Дисбаланс синтеза и секреции энзимов системы фибрино-лиза усугубляется по мере увеличения стадии варикозной болезни. У пациенток с варикозным расширением вен малого таза системная активация эндотелия опережает изменения стандартных гемо-
стазиологических показателей тромбоци-тарного и плазменного звена, что проявляется повышением уровня ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) в плазме крови выше популяционных показателей (норма <15 УЕ/мл). Активация эндотелия при этом коррелирует с тяжестью болевого синдрома, нарушением менструального цикла, предменструальным синдромом.
В то же время существует феномен ишемической адаптации, или «ischemic preconditioning для которого характерна компенсаторная устойчивость эндотелия на фоне транзиторной ишемии-реперфу-зии. Изменения регионарного кровообращения проявляются активацией синтеза оксида азота, тромбомодулина и угнетением синтеза эндотелина-1. Рост выработки активатора плазминогена (t-PA) способствует улучшению реологических свойств крови и компенсаторному усилению кровотока в органах малого таза [7].
Изменения сосудистого пучка боковой стенки матки, эктазии сосудистых сплетений, маточных вен и характер кровотока в н их различ ны при нормал ьн ом и осложненном течении беременности [10]. Клинически симптомы венозного застоя в малом тазу у пациенток проявляются болезненностью стенок малого таза при пальпации. Клапанный аппарат венозных сплетений не обеспечивает однонаправленный поток крови снизу вверх, в нижнюю полую вену, способствуя венозному застою, тяжести внизу живота, болям, особенно при физических нагрузках и при мочеиспускании. При расширении вен вульвы пациенток беспокоят боли и жжение в области расширенных вен, чувство «распирания». Сосудистое полнокровие характеризуется венозным застоем вокруг матки, яичников, мочевого пузыря и вен широкой связки матки. Характерно, что даже спустя 6 мес после родоразрешения у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани наблюдается венозный застой в коллекторах малого таза, который сопровождается увеличением диамет-
ра венозных магистралей (маточных вен, внутренних подвздошных, яичниковых и аркуатных) [8].
В связи с анатомическими и патофизиологическими особенностями вены малого таза в подавляющем большинстве случаев служат резервуаром для оседания первичных тромбов, что наблюдается в 95% случаев всех венозных тромбозов, представляя опасность для развития тромбоэмболии легочной артерии [6, 15]. При появлении тромбов определяются суженные вышестоящие и расширенные нижестоящие участки вены. Наличие венозного стаза при беременности и усугубления триады Вирхова при патологическом её течении (боль, отек, венозный застой) способствует реализации тромбогенных событий у пациенток с тромботически-ми изменениями в системе гемостаза на фоне наследственных нарушений соединительной ткани. Тромбофлебит вен таза является фактором возникновения тромбоэмболии легочной артерии, при этом флебиты мелких тазовых вен и сплетений протекают нередко под маской других заболеваний органов малого таза. Диагностика таких состояний сложна, а предупреждение и профилактика возможны на основе выявления изменений в системе гемостаза. Распознавание гиперкоагуля-ционных и гиперагрегационных сдвигов в системе гемостаза, установление степени венозных эктазий и патогенетическая своевременная терапия делают возможным сохранение у большинства пациенток венозной архитектоники, а также помогают избежать случаев флеботромбоза.
Современные фармакологические технологии позволяют проводить селективную терапию осложнений варикозной болезни, а также применять препараты с поливалентным механизмом действия. У пациенток с варикозной болезнью используется склерооблитерирование под контролем лапароскопии с одновременным назначением специальной фармакологической терапии при обнаружении патоло-
#
гического рефлюкса крови через расширенные гонадные вены. Консервативные методы лечения в комплекс лечения включают препараты для улучшения метаболизма коллагена и стабилизации обмена гликозаминогликанов. В последние годы с успехом применяются медикаментозные средства, оказывающие влияние на содержание в сыворотке крови показателей про-теолитической системы, в том числе на 1-РА и РА1-1. Поливалентный механизм действия флеботоников (ангиопротекторов) и анти-агрегантов связан с вазорегулирующим действием, улучшением процесса обмена веществ в клетках сосудов, реологических свойств крови и микроциркуляции. Пациенткам с варикозной болезнью рекомендуется для уменьшения проницаемости сосудистой стенки употреблять продукты, содержащие высокие концентрации витамина Р с высоким содержанием рутина и кверцетина: цитрусовые, плоды шиповника, ягоды. Профилактика прогрессиро-вания патологического расширения вен заключается в ношении компрессионного трикотажа. Критериями эффективности терапии варикозной болезни у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани являются снижение частоты хронических тазовых болей, уменьшение диаметра, а также увеличение венозного оттока из маточных, яичниковых, внутренних подвздошных вен.
Цель исследования: определить частоту проявлений варикозной болезни и наличие взаимосвязи с гиперкоагуляционными сдвигами в системе гемостаза у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани. В качестве объекта исследования были выбраны пациентки -девочки-подростки, женщины раннего репродуктивного возраста вне и во время беременности. Задача исследования -усовершенствовать протокол ведения пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани и варикозной болезнью в пубертатном возрасте, вне и во время беременности.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 625 пациенток. 1-я группа - пациентки с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций в пубертатном периоде, 2-я группа - пациентки с наследственными нарушениями соединительной ткани и физиологическим ритмом менструаций в пубертатном возрасте, 3-я группа - пациентки без наследственных нарушений соединительной ткани и с физиологическим ритмом менструаций в пубертатном периоде, 4-я группа - пациентки без наследственных нарушений соединительной ткани и с расстройствами менструаций в пубертатном периоде. Методы исследования включали в себя клинические (осмотр, вагиноскопия, аноско-пия, пальпация варикозно-расширенных сплетений органов малого таза, геморроидальных узлов и подкожно расширенных вен нижних конечностей), лабораторные и молекулярно-генетические. Эхографическая диагностика проводилась с использованием допплерометрии и цветового допплеровского картирования органов малого таза на аппарате «HAWC-2102» путем определения изображения в серошкальном В-режиме и оценки ЦДК-кровотока в репродуктивных органах и магистральных сосудах. Лабораторная диагностика включала моле куля рн о-генетическое исследование генома с выявлением мутаций и полиморфизмов генов системы гемостаза, фиб-ринолиза и обмена метионина. Исследование гемостаза включало применение стандартных методик для оценки сосу-дисто-тромбоцитарного, плазменно-коа-гуляционного звена гемостаза и системы фибринолиза. Пациентки дали информированное согласие на обследование. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов вариационной статистики и ^ри-терия Стьюдента при уровне значимости р<0,05; 0,001; 0,0001.
Результаты
Средний возраст обследованных девочек составил 15,3±1,2 и 15,5±1,5 года в 1-й и 2-й группах, 15,4±1,2 и 15,4±1,1 года в 3-й и 4-й группах; женщин - 22,93± 3,86 года в 1-й группе, 22,33±2,15 года во 2-й группе; 22,54±3,52 и 21,44±3,16 года в 3-й и 4-й группах соответственно, достоверно не различался между собой. Хроническое заболевание вен нижних конечностей в виде расширения и удлинения подкожных вен вследствие изменения венозной стенки и клапанов отличало 13,6 и 6,3% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. Частота варикозного расширения вен малого таза, аноректальной области (геморроя) достоверно оказалась выше (р<0,01) у пациенток 1-й группы в сравнении с пациентками 2-й группы (табл. 1). Механизм формирования варикозного расширения вен был обусловлен признаками эндотелиальной дисфункции уже в подростковом возрасте. Обнаружено, что изменения в системе гемостаза у части девочек-подростков и женщин с наследственными нарушениями соединительной
ткани при планировании первой беременности характеризовались гиперагрегаци-онным синдромом (табл. 2). Некоторые пациентки имели повышение VIII фактора, фактора Виллебранда и ХШ-фибрин-ста-билизирующего фактора, что расценивается как предиктор тромботической готовности эндотелия сосудов (табл. 3). Влияние стрессорных факторов (стресс, операции, беременность) в этом случае способствует усилению тромбообразованию.
Нахождение маркеров эндотелио-за в сосудах у пациенток с дисплазией сопровождалось гипоперфузией эндо-и миометрия и недостаточным развитием органов репродукции. Эхографичес-кая диагностика выявила в пубертатном возрасте гипоплазию матки (48,8 и 47,6% соответственно) в 1-й и 2-й группах в сравнении с достоверно меньшей частотой (р<0,01) таковой у девочек 3-й и 4-й группы (7,4 и 27,5% соответственно). У каждой второй девочки 1-й и 2-й группы (р<0,001) диагностирован недостаточный объем яичников (55,0 и 52,4% соответственно) в сравнении с 3-й группой (27,9%),
Таблица 1. Частота варикозной болезни у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани вне и во время беременности
Проявления варикозной болезни,% Вне беременности Во время беременности
1-я группа, n=237 2-я группа, п=121 1-я группа, n=245 2-я группа, n=115
Вен малого таза 9,8 (р1-2<0,01) 2,4 27,6 22,1
Вен нижних конечностей 13,6 (p1-2<0,01) 6,3 27,6 (p1-2<0,05) 19,8
Вен наружных половых органов 0 0 3,0 1,5
Вен аноректальной области (геморрой) 1,1 0,9 9,8 7,1
Тромбофлебит Флеботромбоз 0 0 1,2 1,2 (p1-2<0,02) 0
Таблица 2. Изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у пациенток в группах сравнения
Гиперагрегационный 1-я группа, 2-я группа, 3-я группа, 4-я группа,
синдром,% n=245 n=115 n=200 n=65
Девочки 13,3 (p1-2<0,001) 6,6 0 (P1-3<0,01) 0 (p1-2<0,05)
Женщины до беременности 17,0 (p1-2<0,01) 8,0 6,6 (P1-3<0,01) 7,2 (p1-4<0,01)
Беременные:
I триместр 28,2 29,3 26,3 (p1-2<0,01) 18,8 (p1-4<0,01)
II триместр 72,0 (p1-2<0,01) 48,4 32,0 (p1-3<0,01) 30,0 (p1-4<0,01)
III триместр 56,0 50,0 (p2-4<0,05) 36,0 (p1-3<0,01) 16,7 (p1-4<0,02)
Таблица 3. Частота нарушений плазменно-коагуляционного гемостаза у пациенток в зависимости от наличия наследственных нарушений соединительной ткани и расстройств менструаций
Нарушения гемостаза, % 1-я группа, п=245 2-я группа, n=115 3-я группа,n=200 4-я группа, n=65
Гиперкоагуляция АПТВ ПТВ 38.5 (p1 3<0,01) 34.6 (pi.3<0,02) 35,7 (p2-3<0,05) 25,0 (p2-3<0,05) 9,5 9,5 15,8 31,5
Гиперкоагуляция ВСФМ Тромбинемия 25,7 (pi-3<0,01) 35,3 (p1-3<0,001) 9,8 37,5 9,1 4,0 16,7 23,6
Нарушения протеина С 27,6 (p1-2<0,05) 9,8 9,1 (p1-3<0,02) 16,7
Гомоцистеин 42,9 (p1-3<0,0001) 46,2 (p2-3<0,0001) 20,0 14,3 (p1-4<0,04) (p2-4<0,05)
До беременности
VIII>N Виллебранда^ XIII>N 2,6 (n=47) 17,0 (n=15) 16,6 1,5 (n=41) 0 0 0 (p1-3<0,01) 0 (p1-3<0,01) 0 (p1-3<0,01) 0 0 0
При беременности
I>N
I триместр II триместр III триместр VIII>N Виллебранда^ XIII>N 31,7 (p1-3<0,01) 65,3 (p1-3<0,01) 50,0 6,7 (n=237) 26,7 (n=47) 48,8 28,9 57.7 (p2-3<0,05) 58.8 (p1-3<0,05) 5,0 (n=121) 0 33,0 6,7 33,3 40,0 0 (p1-3<0,05) 0 (p1-3<0,01) 0 (p1-3<0,01) 22,2 66,7 57,1 0 0 (p1-4<0,01) 0 (p1-4<0,05)
Примечание. АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время; ПТВ - протромби-новое время; ВСФМ - время самосборки фибрин-мономеров.
но недостоверно различался с девочками 4-й группы (65,0%).
Молекулярно-генетический анализ наряду с признаками эндотелиальной дисфункции у девочек-подростков выявил полиморфизмы и мутации в генах (р<0,01), ответственных за процессы свертывания, фибринолиза и обмена метионина.
Наибольшее количество протромбоген-ных полиморфизмов генов наблюдалось у пациенток в 1-й и 2-й группе (97,4 и 97,0% соответственно). Каждая вторая пациентка с наследственными нарушениями соединительной ткани и пубертатными расстройствами менструаций оказалась носителем более 3 аллельных полиморфизмов генов белков свертывания крови, что предрасполагало к высокому тромбогенному риску. У пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани частота протромбогенных мутаций и полиморфизмов оказалась в 7,8 раза выше в гене фибриногена FGB в ^455А) и FGG у (С10034Т), в 5 раз выше в гене фактора F XI (С222771Т), в 2,4 раза выше в гене фактора
V Лейден (Arg506Gln), в 2,3 раза выше у ге- Ф
нов, кодирующих функционирование тром-боцитарных рецепторов к гликопротеину [GpIba (VNTR), GpIa (С807Т), GpIIIa(T1565C), Gp VI (С683Е)], в 1,3 раза выше - в гене мети-лентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (С677>Т, Т/Т) и в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (5G>4G, A/A) в сравнении с пациентками без диспла-зии. Носительство перечисленных изменений генома обусловило риск активации свертывания крови и тромбозов в 1-й и 2-й группах на фоне последующей беременности. Отсутствие же искомых аллельных полиморфизмов в 3 раза чаще установлено у пациенток, не имевших наследственных нарушений соединительной ткани, в 3-й и 4-й группах (25,8 и 12,8% соответственно).
Во время беременности 27,6% пациенток 1-й группы (см. табл. 1) имели венозную недостаточность нижних конечностей, варикозное расширение вен малого таза, наружных половых органов, геморрой, что в 1,2 раза выше (р<0,01) в сравнении
с пациентками 2-й группы. У пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани во время беременности частота варикозного расширения вен малого таза, нижних конечностей, вульвы и влагалища коррелировала с угрозой невынашивания, плацентарной недостаточностью, а также перинатальными и ишемически-ми нарушениями кровоснабжения головного мозга их новорожденных детей. Эхографическая диагностика органов малого таза, беременной матки и плода позволила выявить не только признаки варикозного расширения вен бассейна малого таза, но и плацентарно-плодовые нарушения микроциркуляции. Установлено повышение индексов резистентности в сосудах маточно-плацентарного кровообращения среди пациенток 1-й группы в маточных артериях - 0,62±0,15, артерии пуповины - 0,59±0,15, средней мозговой артерии - 0,73±0,12, аорте плода 0,69±0,13. В 3-й группе индексы сосудистой резистентности составили соответственно: в маточных артериях 0,52±0,12, в артерии пуповины - 0,262±0,12, средней мозговой артерии - 0,71 ±0,05; аорте плода -0,62±0,05.
Оценка системы гемостаза выявила наличие гиперагрегационного синдрома у пациенток 1-й и 2-й групп не только перед вынашиванием, но и во время последующей беременности. Вместе с тем усиление активности плазменных факторов внутреннего и внешнего путей свертывания крови, признаки гиперкоагуляции конечного этапа свертывания крови, накопление продуктов фибринолиза, свидетельствующих об отщеплении тромбина от фибриногена и появлении растворимых фибрин-мономерных комплексов, повышение гомоцистеина, усугубляющего эндотелиальную дисфункцию, нарушения в системе протеина С, естественного антикоагулянта, инактивирующего факторы Va и VIIIa, и тем самым ингиби-рующего активацию тромбина, наблюдались во время беременности у пациенток
с наследственными нарушениями соединительной ткани, в большей мере у имевших расстройства менструаций пубертатного периода (табл. 3). Беременность оказалась провоцирующим фактором для возникновения признаков эндотелиоза в 1-й группе в 1,6 раза чаще в сравнении с состоянием до беременности, что проявилось в повышении фактора Виллебранда, в 2,6 раза - VIII фактора, в 2,9 раза -ХШ-фибрин-стабилизирующего фактора. Вместе с тем повышение фактора Вил-лебранда отмечено только у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций в анамнезе. Значения фибриногена у пациенток групп сравнения до беременности наблюдались в пределах нормативных, повышение фибриногена более референсных значений отсутствовало. Во время беременности же увеличение указанного белка острой фазы воспаления, превращающегося в нерастворимый фибрин вместе с тромбоцитами, эритроцитами и моноцитами, может повысить вероятность тромбирования, в первую очередь в сосудах маточно-плацентарного комплекса и плода. Подтверждением этому явилось установление корреляционной взаимосвязи у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани между индексами сосудистого сопротивления в маточных артериях и уровнем фибриногена, протромбинового времени, растворимыми фибрин-мономерными комплексами средней степени уже в I триместре беременности.
Найдено, что более половины пациенток 1-й и 2-й групп (р<0,0001) имели плацентарную компенсированную недостаточность (55,9%), что в 3,6 раза чаще, чем в 3-й группе, и в 2 раза чаще, чем в 4-й группе (15,5 и 28,3% соответственно). У беременных 2-й группы частота указанного осложнения (42,6%) оказалась выше в 2,7 раза, в сравнении с 3-й группой, а с 4-й группой -в 1,5 раза (р<0,01). У каждой пятой пациентки с наследственными нарушениями
Экстрагенитальная патология
#
соединительной ткани и расстройствами менструаций пубертатного периода наблюдались суб- или декомпенсированные формы плацентарной недостаточности и нарушение кровообращения в маточно-плацентарном русле. К концу беременности ухудшение плацентарной микроциркуляции проявилось недостаточным ростом плода. «Маловесный для срока беременности» плод с признаками внутриутробной гипоксии наблюдался достоверно чаще (р<0,001) у женщин в 1-й и 2-й группе, что в 9 раз (29,3 и 25,8% соответственно) выше в сравнении с пациентками 3-й группы (2,8%), но не имело достоверных различий с 4-й группой (11,8%).
Учитывая, что варикозные сосуды в малом тазу и половых органах являются фактором повышенного риска акушерского травматизма и кровотечений, мы проанализировали частоту таковых у пациенток групп сравнения. В 1-й группе 19,2% женщин имели маточные кровотечения в родах с объемом кровопотери более 1000 мл (см. рисунок), что в 5,8 раза чаще (р<0,0001), чем у женщин во 2-й группе (3,5%) и в 4-й группе (3,3%). Численность пациенток, у которых кровопотеря в родах превышала физиологическую, более чем в 5 раз оказалась выше среди пациенток 1-й группы в сравнении с остальными. Кро-вопотеря с объемом 500-999,0 мл наблю-
далась у 13,1% женщин в 1-й группе, что в 1,9 раза чаще, чем во 2-й группе (6,1%), в 6,5 и 3,9 раза, чем в 3-й и 4-й группе (2,0 и 3,3% соответственно). Анализ родового травматизма выявил, что при идентичной частоте разрывов наружных половых органов 1-й степени у женщин в группах сравнения отмечено увеличение частоты (р<0,001) разрывов 2-й степени промежности и влагалища в 1-й и 2-й группе (6,4 и 5,6% соответственно), что в 4 и 3,5 раза выше в сравнении с 3-й группой (1,6%) и в 5,3 и 4,7 раза выше в сравнении с 4-й группой соответственно (1,2%).
Обсуждение
Распределение кровотока в крупных сосудах матки в конечном итоге обеспечивает полноценное развитие эндометрия [14]. Гипоксия тканей и гипоперфузия под-слизистого слоя у пациенток с нарушенным коллагенообразованием в маточных варикозных сосудах сопровождаются развитием состояний, предрасполагающих к формированию тромбов в малом тазу. Наряду с этим хроническая тромботичес-кая готовность, которая наиболее часто обнаруживается у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани, сопровождается гипоталамо-гипо-физарной дисфункцией и морфофункцио-нальными отклонениями репродуктивных
1-я группа
19,2
2-я группа
3-я группа
Более 1000 мл □ 500-999 мл □ До 500
4-я группа
93,4
мл
Частота физиологической, патологической и избыточной кровопотери в родах у пациенток групп сравнения, %
органов, что проявляется уменьшением их размеров и снижением функциональных возможностей. Эндотелиальная дисфункция сосудов и дестабилизация сосудистой сети матки, яичников предрасполагают к недостаточному или абнормальному развитию этих органов, а при беременности усугубляют состояние маточно-плацентар-ного кровотока и плода, проявляясь высокой частотой гипоксически-ишемических состояний.
Применение своевременной терапии, включающей ангиопротекторы и тром-бопрофилактику, способствует улучшению показателей системы гемостаза, что в конечном итоге позволяет избежать тромбогеморрагических осложнений вне и во время беременности у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани. Тактика ведения в этом случае предполагает использование диагностических мероприятий, направленных на раннее выявление состояния тромботи-ческой готовности и признаков эндотелио-патии. В пубертатном возрасте пациентки с наследственными нарушениями соединительной ткани должны быть обследованы на предмет варикозного расширения вен любого уровня поражения: нижних конечностей, наружных половых органов, вульвы, аноректальной области, малого таза путем осмотра, сбора анамнеза и жалоб, эхографической диагностики. При установлении признаков варикозной болезни у девочек-подростков необходимо установить степень риска тромбогенных событий с помощью изучения системы гемостаза.
К основным учитываемым предикторам относятся носительство аллельных полиморфизмов протромботической направленности; наличие семейного тром-ботического анамнеза; нарушение метаболизма метионина (гипергомоцистеинемия); эндотелиопатия (повышение фактора Вил-лебранда, ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда); наличие тромбозов, синкопальной цефалгии, эпизодических ишемических нарушений голо-
вного мозга в личном анамнезе; отклонения показателей клеточного гемостаза (тромбоцитарного) — гиперагрегацион-ный синдром (агрегация тромбоцитов с адреналином (эпинефрином), аденозин-дифосфатом, коллагеном, ристомицином); нарушения со стороны тромбоцитарного гемостаза изолированно или в сочетании с увеличением количества/нарушением объема и формы эритроцитов; отклонения в плазменном гемостазе: нарушения коагуляционного гемостаза (укорочение внешнего и внутреннего пути свертывания (протромбиновое время, активированное парциальное тромбопластиновое время, I, VIII фактор), генерации тромбина, конечного этапа свертывания крови (время самосборки фибрин-мономеров, XIII фактор); снижение количества физиологических антикоагулянтов (антитромбин, протеин С), угнетение калликреин-зависимого фибри-нолиза, увеличение растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димера.
Начиная с подросткового возраста у пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани терапия должна включать: а) при наличии полиморфизмов генов фолатного цикла и гипергомоцисте-инемии - препараты фолиевой кислоты, б) при гиперагрегационном синдроме -эндотелио- и ангиопротекторы, в) при гиперкоагуляционном синдроме и тромби-немии - тромбопрофилактику (в пубертатном возрасте трансдермальными формами гепарина, до и во время беременности -препаратами низкомолекулярного гепарина). Профилактика венозных нарушений должна включать пищевые продукты и препараты, содержащие рутин. После 18 лет для улучшения состояния венозной стенки используется препарат, содержащий диосмин и гесперидин.
Выводы
Пациентки с наследственными нарушениями соединительной ткани и расстройствами менструаций в пубертатном периоде составляют группу высокого риска
по развитию тромбогенных событий. Диагностика расширения вен нижних конечностей, влагалища, вульвы, малого таза и аноректальной области у них должна сопровождаться выявлением нарушений в системе гемостаза и эхографическим подтверждением венозных эктазий сосу-
дов малого таза и нижних конечностей. Ранняя патогенетическая тромбопрофи-лактика, купирование признаков эндо-телиальной дисфункции наряду с коррекцией коллагенообразования у таких пациентокпозволятизбежатьтромбогенных событий.
Сведения об авторах
Кудинова Евгения Геннадьевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» E-mail: kudinaite@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
#
1. Адамян Л.В., Поддубный И.В., Глыбина Т.М., Федорова Е.В. Лапароскопия при кистах яичника и брюшной полости. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 104 с.
2. Богачев В.Ю. Консервативные методы лечения и профилактики хронических заболеваний вен нижних конечностей // Леч. врач. 2014. № 4. С. 67-82.
3. Кудинова Е.Г., Уварова Е.В. Роль мезенхимальной дисплазии, сопряженной с патологией системы гемостаза, в формировании репродуктивного здоровья девушек // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2011. № 4. С. 15-22.
4. Минаева Т.А. Варикозное расширение вен малого таза у женщин раннего репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2005. 143 с.
5. Мозес В.Г., Мозес К.Б. Клинические проявления системного поражения соединительной ткани у женщин раннего репродуктивного возраста с варикозным расширением вен малого таза // Бюл. сибирск. мед. 2006. № 1. С. 87-90.
6. Момот А.П., Ройтман Е.В., Сердюк Г.В., Агаркова Т.А., Фадеева Н.И. Эффективность трансдермальной профилактики тромбозов препаратом «Гепатромбин» у беременных группы риска по тромбозам и тромбоэмболической болезни // Тромбоз, гемостаз и реология. 2008. № 4. С. 39-42.
7. Петрищев Н.Н., Папаян Л.П. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. СПб., 1999. 110 с.
8. Романова М.Л. Клинико-диагностическое значение показателей функциональной активности эндотелия при варикозном расширении вен малого таза у женщин: Автореф. ... дис. канд. мед. наук. СПб., 2006. 120 с.
9. Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И. Флебология: Руководство для врачей / Под ред. Савельева В.С. М. : Медицина, 2001. 664 с.
10. Тютюнник В.Л., Магометханова Д.М. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности у беременных с варикозным расширением вен малого таза // Рус. мед. журн. 2007. № 17. С. 1289.
11. Уварова Е.В., Хащенко В.П. Полиморфизмы генов рецепторов эстрогенов и коллагена. Возможная этиологическая роль в сочетанном развитии гипоталамической дисфункции и дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2010. № 3. С. 57-75.
12. Шибельгут Н.М. Профилактика недостаточности вен малого таза у беременных при дисплазии соединительной ткани : Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Кемерово, 2011. 135 с.
13. Gelbaya T.A., Tsoumpou I., Luciano G. et al. The likelihood of life birth and multiple birth after single versus double embryo transfer at the cleavage stage: a systematic review and meta-analysis // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, N 3. Р. 936945.
14. Медицина - новости и технологии. Профилактика, диагностика, лечение и реабилитация [Электронный ресурс] // URL: http://medbe.ru/materials/diagnostika-v-ginekologii/dopplerekhografiya-matki (дата обращения: 20.04.2015)
15. Sinauridze E.I., Kireev D.A., Popenko N.Y., Panteleev M.A., Krymskaya O.V., Ataullakhanov F.I., Pichugin A.V. Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific
procoagulant activity than activated platelets // J. Thrombos. Haemostas. 2007. Vol. 97 (3). P. 425-434. 16. Wilson G.N. Exome analysis of connective tissue dysplasia: Death and rebirth of clinical genetics? // Am. J. Med. Genet A. 2014. Vol. 164A (5). P. 1209-1212. doi: 10.1002 /ajmg.a. 36433.
References
1. Adamyan L.V., Poddubnyj I.V., Glybina T.M., Fedorova E.V. Laparoscopy in the ovarian cysts and the abdomen. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. 104 p. (in Russian)
2. Bogachev V.Yu. Conservative methods of treatment and prevention tics of chronic venous disease of the lower extremities. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2014; Vol. 4: 67-82. (in Russian)
3. Kudinova E.G., Uvarova E.V. The role of mesenchymal dysplasia combined with homeostasis system pathology in the formation of girls' reproductive system Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2011; Vol. 4: 15-22. (in Russian)
4. Minaeva T.A. Varicose veins of pelvic organs in women early reproductive age with dysplasia connective tissue: Autoabstract of Diss. Tomsk, 2005: 143 p. (in Russian)
5. Mozes V.G., Mozes K.B. Clinical manifestations of systemic destruction of connective tissue in women early reproductive age with varicose veins the pelvic. Byulleten' sibirskoj meditsiny [Bulletin of Siberian Medicine]. 2006; Vol. 1: 87-90. (in Russian)
6. Momot A.P., Rojtman E.V. A.P. Momot, Rojtman E.V., Serdyuk G.V., Agarkova T.A., Fadeeva N.I. The effectiveness of transdermal prevention of thrombosis drug «Gepatrom-bin» at pregnant women at risk of thrombosis and throm-boembolic disease. Tromboz, gemostaz i reologiya [Thrombosis, Hemostasis and Rheology]. 2008; Vol. 4: 39-42. (in Russian)
7. Petrishhev N.N., Papayan L.P. Gemostaz. Physiological mechanisms, the principles of diagnosis of the main forms of hemorrhagic diseases. Saint Petersburg, 1999: 110 p. (in Russian)
8. Romanova M.L. Clinical-diagnostic value of indicators of the functional activity of the endothelium for varicose veins of the small pelvis in women: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2006: 120 p. (in Russian)
9. Savel'ev V.S., Gologorskij V.A., Kirienko A.I. Phlebology: Guide for physicians. Edited by V.S. Savel'ev. Moscow: Meditsina, 2001. 664 p. (in Russian)
10. Tyutyunnik V.L., Magometkhanova D.M. Diagnosis and treatment placental insufficiency in pregnant women with varicose extension of the pelvic veins. Russkiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 2007; Vol. 17: 1289. (in Russian)
11. Uvarova E.V., Khashchenko V.P. Receptor gene polymorphism tori estrogen and collagen. Possible etiological role in the development of hypothalamic dysfunction combined and of connective tissue dysplasia (review). Reproduktivnoe zdorove detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2010; Vol. 3: 57-75. (in Russian)
12. Shibel'gut N.M. Prevention of venous insufficiency pelvic pregnancy in connective tissue dysplasia: Autoabstract of Diss. Kemerovo, 2011. 135 p. (in Russian)
13. Gelbaya T.A., Tsoumpou I., Luciano G., et al. The likelihood of life birth and multiple birth after single versus double embryo transfer at the cleavage stage: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2010; Vol. 94, N 3: 936-45.
14. Health - news and technology. Prevention, diagnosis, treatment and rehabilitation [Electronic Resource] URL: http://medbe.ru/ materials/diagnostika-v-ginekologii/dopplerekhografiya-matki (Date of Access: 20.04.2015) (in Russian)
15. Sinauridze E.I., Kireev D.A., Popenko N.Y., Panteleev M.A., Krymskaya O.V., Ataullakhanov F.I., Pichugin A.V. Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets. J Thrombos Haemostas. 2007; Vol. 97 (3): 425-34.
16. Wilson G.N. Exome analysis of connective tissue dysplasia: Death and rebirth of clinical genetics? Am J Med Genet A. 2014; Vol. 164A (5): 1209-12. doi: 10.1002 /ajmg.a. 36433.
16. Wilson G.N. Exome analysis of connective tissue dysplasia: Death and rebirth of clinical genetics? Am J Med Genet A. 2014; Vol. 164A (5): 1209-12. doi: 10.1002 /ajmg.a. 36433.
