CC BY
25
Е.Г. Кудинова1, Е.В. Уварова2_
Для корреспонденции
Кудинова Евгения Геннадьевна -кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГАОУВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» Адрес: 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2 Телефон: (3833) 631-642 E-mail: kudinaite@mail.ru
Предикторы риска развития кровотечений и тромбообразования у девочек-подростков с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани
Изучены предикторы риска развития кровотечений и тромбообразования у 120 девочек-подростков с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ). Для сравнения проведен анализ показателей системы гемостаза у 120 девочек-подростков без ННСТ. Установлено, что наибольший риск нарушений в системе гемостаза имеют девочки с расстройствами менструаций. Ключевые слова: кровотечение, тромбообразование, расстройства менструаций, девочки-подростки, наследственные нарушения соединительной ткани
1 ФГАОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»
2 ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
E.G. Kudinova1, E.V. Uvarova2
1 Novosibirsk National Research State University
2 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
Predictors for the risk of bleeding and thrombotic events in adolescent girls with non-classified phenotype of connective tissue hereditary disorders
The predictors for the risk of bleeding and thrombotic events in 120 adolescents with hereditary disorders of connective tissue (HDCT) were studied. For the sake of comparison, the analysis of hemostasis system values in 120 adolescent girls without hereditary disorders of connective tissue was carried out. Girls with menstrual disorders were found to be at the greatest risk for hemostasis system disorders. Keywords: bleeding, blood clots, menstrual disorders, adolescent girls, hereditary disorders of connective tissue
#
Гемопоэтическая и соединительная ткани генетически и в функциональном отношении составляют единое целое, определяя генерацию клеток гемопоэза. Формирование этих тканей происходит из мезенхимы, производной мезодермы, которая является одним из зародышевых листков бластулы на ранней стадии развития зародыша (эмбриогенеза). Притом клеточные структуры паренхимы погружены в соединительную ткань органа. Рост, размножение и специфическое функционирование железистого эпителия органов, в том числе и репродуктивных, напрямую зависят от состояния субэндотелия и регулируются фибробластами стромы через продукты их специфической секреции, к которым относятся коллаген, эластин, протеогликаны и гликопротеины, являющиеся структурными белками экс-трацеллюлярного матрикса [1, 4].
Генерализованное уменьшение содержания коллагена в тканях нередко ассоциируется с неполноценностью сосудис-то-тромбоцитарного звена гемостаза, ослаблением агрегации тромбоцитов и нарушением реакции высвобождения, адгезии тромбоцитов, ретракции сгустка [3, 5, 7], а также нарушением коагуляци-онного гемостаза в виде количественного снижения VIII, IX, XIII факторов свертывания крови. Сочетание наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ), к которым относятся соматоформные дисфункции вегетативной нервной системы, нарушения функций органов зрения (миопия, астигматизм), опорно-двигательного аппарата (кифоз, сколиоз), пролапсы сердечных клапанов у пациенток с геморрагическим синдромом [2, 5, 6, 8], проявляется рецидивирующими или массивными кровотечениями в 60% случаев вследствие генетической предрасположенности, а изменения гемостаза характеризуются не только патологией стенок кровеносных сосудов - телеангиэктазиями - и дисфункцией тромбоцитов и дефицитом фактора Виллебранда, но и нарушениями конечно-
го этапа свертывания крови, чаще всего обусловленного замедлением самосборки фибрин-мономеров, либо комбинированными видами этих патологических сдвигов. Указанные изменения нередко сочетаются с кровоизлияниями в виде экхимозов, петехий, повышенной кровоточивости слизистых оболочек ротовой полости и носа, расстройствами кровотечений в пубертатном возрасте и ухудшают качество жизни пациенток с неклассифицируемым фенотипом (НКФ) ННСТ.
Кроме того, напряжение адаптационных механизмов и активизация обменных процессов в организме девочки в периоде полового созревания могут стать провоцирующими факторами не только геморрагических, но и тромботи-ческих проявлений при НКФ ННСТ в связи с тем, что функционирование сосудистой системы, обеспечивающей приток крови к репродуктивным органам, напрямую взаимосвязано с дефектами коллагенообра-зования, составом крови и внеклеточным матриксом, обеспечивающим взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительной ткани. Обеспечивая опору и питание эпителиальным клеткам и железам, соединительная ткань связана с мышечной тканью и сосудами, участвующими в механизмах первичного гемостаза путем увеличения или уменьшения сосудистого тонуса, зависящего от состояния вегетативной нервной системы, баланса симпатического и парасимпатического отдела [9]. На фоне вазоконстрик-ции диспластичных сосудов у лиц с НКФ ННСТ и увеличения уровня катехоламинов в крови происходит активация тромбоцитов, процессов агрегации и тромбооб-разования, а при наличии генетических дефектов свертывания коагуляционного звена гемостаза и/или системы фибрино-лиза клинически такие состояния проявляются тромбозами различной локализации, мигренью, ишемическими атаками на фоне аневризм, аномалий хода сосудов, нередко в сочетании со стенозами.
В связи с вышеизложенным, проблема изучения особенностей системы гемостаза у девочек с НКФ ННСТ актуальна, что способствует обоснованной тактике ведения таких пациенток.
Целью исследования явилось выявление предикторов риска развития кровотечений и тромбозов у девочек-подростков с НКФ ННСТ.
Материал и методы
Для изучения клинико-анамнестичес-кой характеристики проведено клинико-лабораторное исследование у 120 девочек-подростков с НКФ ННСТ, для сравнения - у 120 девочек-подростков без НКФ ННСТ. Средний возраст обследованных составил 15,33±1,16 года в 1-й группе, 15,46±1,22 года во 2-й группе, достоверно не различался между собой. Критерии включения: признаки ННСТ, возраст 13-17 лет, добровольное информированное согласие. Критерии исключения: наличие психических расстройств, приводящих к некомплаентности обследуемых; возраст менее 13 лет, аномалии развития репродуктивных органов, синдром поликистоз-ных яичников и хромосомные нарушения, врожденные гемофилии, острые воспалительные процессы, отсутствие добровольного информированного согласия на участие в обследовании.
Научно-исследовательский проект был утвержден 30.11.2009 г. (протокол № 10) и соответствовал этическим стандартам локального биоэтического комитета при ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России. Проведение научно-исследовательской работы разработано в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 № 266. Методы иссле-
дования включали оценку численности и выраженности внешних (фенотипичес-ких) и висцеральных признаков НКФ ННСТ с указанием на дисплазии, дисморфии, стигмы дизэмбриогенеза (шкала Е.В. Уваровой - Т.Н. Скидан - И.Г. Гайновой, 2003); проспективный анализ первичной поликлинической документации; гормональные, гемостазиологические, молекулярно-гене-тические исследования. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета компьютерных программ Statistic 6,1. Использовался дисперсионный анализ для проверки статистических гипотез. Применялся парный двухвыборочный f-тест для средних. Описание выборки производили с помощью подсчета медианы (Me), средних значений признака (M), среднеквадратичного отклонения (SD).
Результаты
Геморрагический личный анамнез имели 25,8% девочек с НКФ ННСТ в сравнении с 1,7% девочек без признаков дис-плазии. Тромбогенные события в личном анамнезе в 20,5 раза оказались выше у девочек с ННСТ (24,6 и 1,2% соответственно) и характеризовались ишемичес-кими состояниями головного мозга, мигренью, цефалгией (4,8%) на фоне аномалий сосудов брахиоцефальной зоны и вен нижних конечностей (19,8 и 13,6% соответственно).
Значимым отличием девочек с НКФ ННСТ от сверстниц без НКФ ННСТ явилось более частое выявление дисгармонии полового в 20,5 раза (90,0 и 4,4% соответственно) и физического (в 2,5 раза) развития, при этом в подростковом возрасте у 50,0% отмечены расстройства менструаций, что оказалось в 4 раза чаще (12,6%) в сравнении с не имевшими НКФ ННСТ (р<0,001).
Гемостазиологические показатели риска развития кровотечений в пубертатном возрасте у пациенток с НКФ ННСТ в первую очередь отличались дизагрегаци-
Таблица 1. Сравнительная характеристика параметров гемостаза у девочек-подростков в зависимости от выраженности НКФ ННСТ
Параметр гемостаза Девочки с НКФ ННСТ (п=15) Девочки без НКФ ННСТ (0=16) Критерий значимости Фишера, р
АПТВ, с 36,13±5,74 33,00±2,92 <0,0001
Протромбиновое время,с 13,40±1,78 13,00±1,41
Тромбиновое время, с 15,13±0,52 15,06±0,25
Фибриноген, г/л 2,56±0,51 2,52±0,33
РФМК, мг/% 1,32±2,56 1,12±1,82
VIII фактор (70-130%) 76,80±27,49 102,64±16,28 <0,00001
Фактор Вилленбранда (80-120%) 87,26±60,12 94,54±18,52 <0,00001
XIII фактор (74-124%) 62,17±15,85 86,36±14,66 <0,00001
ВСФМ, с 36,80±6,39 31,26±1,38 <0,00001
Таблица 2. Характеристика агрегационной активности тромбоцитов у девочек-подростков в зависимости от наличия НКФННСТ
#
Показатель агрегации Группа с НКФ ННСТ Группа без НКФ ННСТ Достоверность различий
тромбоцитов, % (0=15) (0=16)
с АДФ 5,0x10-5 М
<70 66,7 0 р1-2<0,0004
70-80 20,0 100,0 р1-2<0,0001
>80 13,3 0 -
Адреналин х10 мкг/мл
<70 73,3 6,2 р1-2<0,0006
70-80 20,0 93,8 р2-4<0,0003
>80 6,7 0 р>0,05
Коллаген
<70 80 12,5 р1-3<0,0007
70-80 20 87,5 р1-2<0,0007
>80 0 0 р>0,05
Ф
онной тромбоцитопатией в 6,4 раза выше (80,5 и 12,5% соответственно), гипокоагу-ляцией по внешнему, внутреннему пути, на конечном этапе свертывания крови (13,3; 46,6; 60,0% соответственно). В группе сравнения у девочек без НКФ ННСТ признаков гипокоагуляции по внутреннему, внешнему пути, на конечном этапе свертывания крови не установлено (табл. 1). Изучение параметров сосу-дисто-тромбоцитарного гемостаза показало, что у девочек с НКФ ННСТ статистически значимо чаще выявлены признаки снижения агрегационной активности тромбоцитов на добавление индукторов (аденозиндифосфат, адреналин, коллаген) по сравнению с девочками без НКФ ННСТ (табл. 2).
Анализ процессов свертывания по внутреннему пути у девочек-подростков с НКФ ННСТ выявил удлинение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) по сравнению с АПТВ у девочек без ННСТ, что свидетельствовало о снижении суммарной активности XII, XI, IX, V111,V11, V, I факторов. Гипокоагуляция по внешнему пути, зависящая от содержания факторов протромбинового комплекса (I, II, V, VII, X), подтверждалась увеличением протромбинового времени у девочек с НКФ ННСТ в сравнении с данным показателем у девочек без НКФ ННСТ.
Анализ показателей конечного этапа свертывания выявил нарушение (р<0,01) времени самосборки фибрин-мономеров (ВСФМ) у пациенток с НКФ ННСТ
(см. рисунок): увеличение ВСФМ в 60,0% случаев отражало повышенную склонность к кровоточивости и недостаточность функционирования механизмов полимеризации фибрина и фибринового сгустка, что считается закономерным для пациенток с мезенхимальной дисплази-ей. Средние значения ВСФМ оказались в 1,2 раза больше, чем у девочек группы сравнения, и превышали референсные пределы.
Кроме того, процессы катализа сшивания мономеров фибрина, цепей фибронек-тина, между коллагеном и фибронектином происходят при участии фактора XIII, преобразующегося в XI11а фактор, присутствующий при специфическом связывании а2-антиплазмина. Последний, в свою очередь, является быстродействующим ингибитором плазмина, подавляющего фиб-ринолитическую и эстеразную активность и отрицательно влияющего на адсорбцию плазминогена на фибрине, что способствует снижению количества образующегося плазмина на поверхности сгустка и замедлению фибринолиза [2]. Значения фактора XIII оказались достоверно ниже у девочек с НКФ ННСТ, чем у девочек группы сравнения, что свидетельствовало у них о более высоком риске гипо-коагуляции.
Характерно, что средние значения в плазме крови факторов (M±m), участвующих в реализации механизмов свертывания крови, находились в пределах рефе-ренсных в группе девочек с НКФ ННСТ в сравнении с девочками без НКФ ННСТ, при этом ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда и VIII фактор оказались в 1,4 и 1,3 раза соответственно меньше в сравнении с девочками без
Диаграмма размаха
52 48 44 40 36 32 28
24,__
Группа с ННСТ
Группа без ННСТ
° Среднее ■ Среднее±Ст.откл. I Среднее±1,96хСт.откл.
Время самосборки фибрин-мономеров у девочек-подростков с НКФ ННСТ и без него
НКФ ННСТ. В то же время анализ выявил среди девочек с НКФ ННСТ, имевших уровни факторов свертывания ниже рефе-ренсных: фибриногена (20,0%), XIII фиб-ринстабилизирующего фактора (60,4%), активности фактора Виллебранда (66,7%), VIII фактора (40,0%) в сравнении с пациентками без ННСТ, у которых перечисленные изменения отсутствовали.
Оценка перцентильных значений рис-тоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда и VIII фактора выявила у девочек с НКФ ННСТ, что 5-й и 25-й пер-центиль ниже референсных значений, и отмечается повышенный риск кровоточивости. В то же время у некоторых пациенток на фоне ННСТ отмечено повышение значений активности фактора Виллебран-да: 95-й перцентиль (табл. 3), что указывало на признаки дисфункции эндотелия и риска тромботической готовности сосудистого русла.
Наряду с предикторами риска развития кровотечений у девочек с НКФ ННСТ уже в пубертатном возрасте имелись предик-
Таблица 3. Перцентильные значения уровня фактора Виллебранда и VIII фактора у девочек-подростков с НКФ ННСТ (n=15)
Параметр (M±SD), % 5-й перцентиль 25-й перцентиль 50-й перцентиль 75-й перцентиль 95-й перцентиль
VWF:Rto (60-150) 37-46 48-56 58-60 66-125 159-175
VIII (70-130) 40-45 52-70 85-90 100-100 100-100
торы тромбогенного риска: гиперагрегаци-онный синдром (13,3%), гиперкоагуляция по внутреннему пути, на конечном этапе свертывания крови в виде укорочения ВСФМ (6,7 и 6,7% соответственно). Притом тромбинемия установлена у каждой пятой девочки с НКФ ННСТ и расстройствами менструаций (20,0%), которые у пациенток без НКФ ННСТ отсутствовали, что свидетельствовало о наличии высокомолекулярных комплексов фибрин-мономера с фибриногеном и продуктами его расщепления в плазме крови при активации свертывания крови и ухудшении нормальной полимеризации фибрин-мономеров.
Выводы
Признаки наследственных нарушений соединительной ткани у девочек-подростков, в большей мере имевших расстройства менструаций, ассоциируются с изменениями в системе гемостаза, для которых характерен риск развития кровотечений и/или тромбогенный риск, что в конечном итоге усугубляет состояние репродуктивных органов и их функционирования. Выявление указанных предикторов позволяет патогенетически применять коррекцию расстройств менструаций у девочек с НКФ ННСТ.
Сведения об авторах
Кудинова Евгения Геннадьевна - кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог высшей категории, ассистент кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета ФГАОУ ВПО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» E-mail: kudinaite@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим (гинекологии детского и юношеского возраста) отделением ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологичес-кой клинике. - М., МИА, 2007.- 1059 с.
2. Момот А.П., Сидор Н.В. Современные представления о структуре и функции фактора XIII / Сб. ст.: Нарушения гемостаза в клинической практике. - Барнаул, 2013. - С. 195-200.
3. Московенко Н.В., Кравченко Е.Н., Безнощенко Г.Б. Особенности сочетанных воспалительных заболеваний придатков матки и мочевого пузыря у женщин с дисплазией соединительной ткани // Дальневос-точ. мед. журн. - 2013. - № 4. - С. 45-48.
4. Перекальская М.А. Наследственные нарушения соединительной ткани с патологией волокнистых структур экстрацеллюлярного мат-
рикса и недифференцированная дисплазия: некоторые вопросы классификации и диагностики // Артериал. гипертен. - 2009. - № 4. -С. 481-484.
5. Суханова Г.А, Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф. Тром-ботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями // Гематол. и трансфу-зиол. - 2003. - № 6. - С. 13-14.
6. Тимофеева Е.П., Карцева Т.В., Рябиченко Т.И., Скосы-рева Г.А. Современные представления о синдроме недифференцированной дисплазии соединительной ткани // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. - 2012.-№ 4 (1). - С. 112-116.
7. Bravo J.F., Wolff C. Clinical Study of Hereditary Disorders of Connective Tissues in a Chilean Population.
Joint Hypermobility Syndrome and Vascular EhlerDanlos Syndrome // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54 (2). -P. 515-523.
8. Leissinger C, Carcao M, Gill J.C. et al. Desmopressin (DDAVP) in the management of patients with congeni-
tal bleeding disorders // Haemophilia. - 2014. - Vol. 20 (2). - P. 158-167. 9. Roldan J.F., O' Rurke R.A., Roberts W.C. The connective tissue disease and cardiovascular system // Hurst's The Heart. - 2008. - Vol. 88. - P. 2033-2052.
