CC BY
19
решения здоровья детского населения.
Summary
PERSONALIZED REGIONAL AND POPULATION ANALYSIS OF BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA AND DYSPLASTIC-RE LATE D PATHOLOGY OF BRONCHOPULMONARY SYSTEM: INNOVATIVE APPROACHES AND THEIR PRACTICAL IMPLEMENTATION Shipka A.F.
Key words: social medicine, child health, regional features, bronchopulmonary system, forecasting.
The representative groups of children (with dysplastic-related pathologies of bronchopulmonary system and control group) were subjected to personalized assessment of the impact of regional and population factors on the risk of developing this disease. This article describes substantiation of a new suggested and tested method of assessing the quality of the environment, the use of which allows you to decide on the differentiation of regional prevention programs. It has been proved that taking into account pathology and sanitary parameters on different levels of environmental factors can be significant to justify the structure of target community health care and regional environmental programs to promote children health.
УДК 612.017:616.155.392-006-053.8
Шляхтиченко Т.Ю., Дяг'шь 1.С., М/'нченко Ж.М.,
Дмитренко 1.В., Федоренко В.Г., Дмитренко О.О.
ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ЦИТОК1Н1В У ФОРМУВАНН1 В1ДПОВ1Д1 НА ТЕРАП1Ю 1НГ1Б1ТОРОМ BCR-ABL ТИРОЗИНК1НАЗИ 1МАТИН1БОМ МЕЗИЛАТОМ У ХВОРИХ НА ХРОН1ЧНУ М16ЛО1ДНУ ЛЕЙКЕМ1Ю
ДУ «Нацюнапьний Науковий центр радiацiйноí медицини НАМН Укра'ни», м. Ки'в
Pi3HOMaHimHi кл/н/'чн/' прояви пухлинного росту, в тому числ'! гемабластоз'!в, пов'язан з порушенням цитоюнового статусу, як проявляються дисбалансом продукци циток1'н!в iмунокомпетентними клтинами та зм'тою експреси в'1дпов'1дних рецептор'в. О^нка ефективностi л'!кування '¡з застосу-ванням iнгiбiторiв BCR-ABL тирозинкнази у хворих на хронiчну м'ело/'дну лейкемю (ХМЛ) основана на нформаци щодо редукци пухлинного клону на хромосомному i молекулярному рiвнях. За даними нашого досл'дження, встановлено, що секретя циток1'н!в залежить в'д вмсту Ph+ клiтин в к'ютко-вому мозку та термiну лкування 1матин'1бом Мезилатом 1М, що св'дчить про взаемозв'язок конце-нтра^й циток1'н!в з масою пухпинно'1 тканини. Комплексна о^нка широкого спектру секреци про- i протизапальних циток1'н!в та /х балансу в динамiцi таргетно/ терапп хрон.чно'У фази ХФ ХМЛ на-дасть можливсть визначити деяк законом'рностi формування 'шунолог'ино'Уреактивностi у патогенез.i ХМЛ, дозволить розширити уявлення щодо внеску 'шунолог'нно'У компоненти у формування резистентностi до терапп iнгибiторами тирозинкназ 1ТК, удосконалити спектр д'агностичних i прогностичних критерив переб'!гу захворювання та ефективностi лкування. Кпючов1 слова: хроычна млелощна лейкем1я, цитоюни, ¡нтерлейюни, ¡мунна вщповщь, таргетна тератя, 1матин1ба мезилат.
Дана робота е фрагментом НДР «Комплексна оцшка ефективностi таргетно)' терапп хворих на хромчну мiелоíдну лейке-мю з урахуванням iмуногенетичних, цитогенетичних та молекулярно-генетичних характеристик патоло^чного клону клтин», № держ. реестрацп 0110U000179.
Хрошчна мieлоíдна лейкемiя (ХМЛ) - клона- терпейкш (1Л) -2 активуе природы ктери i сти-
льне мieлопролiферативне захворювання, роз- мулюе функцш цитотоксичних Т - лiмфоцитiв та
виток якого пов'язаний i3 реципрокною хромосо- ш. В сучаснш л^ератур^ важливу роль у патоге-
мною транспока^ею t(9;22)(q34,q11) у стовбуро- незi онкогематопопчних захворювань, вщводять
вш гемопоетичнш кпггиш та утворенням Фтаде- не сттьки зм^ рiвня цитомшв, сктьки дисбапа-
пьфшськоТ хромосоми (Ph+) [Ohyashiki, Twama, нсу прозапальних (ФНП-а, 1Л-1, 1Л-3, 1Л-6, 1Л-8,
2000; Jahagirgar, Miller, 2001]. 1Л-12, №H-y) та протизапальних цитомшв (1Л-4,
Встановлено, що цитокши здшснюють ряд 1Л-10, 1Л-11, 1Л-13 та ш), який багато в чому ви-
важливих мiжсистемних взаемодiй, а на тканин- значае характер переб^у i результат пiкування
ному рiвнi вони вщповщають за розвиток запа- захворювання [1, 2].
лення, iмунноí вщпов^д та регенерацií тканин. Незважаючи на значний усшх у пiкуваннi ХМЛ
Цитокши можуть бути ростовим фактором для препаратами-шпб^орами тирозинкiнази, iснуе
деяких пухлин, а iнодi пухпиннi кл^ини самi про- проблема первинно' рефрактерност до них, що
дукують цитокши, як е аутокринним фактором 'х обумовлено, очевидно, як генетичними, так i
росту [1, 2]. Поряд з цим, цитокши мають проти- iмунологiчними мехашзмами [5, 7]. пухпинн впастивостi, що активно використову- З огляду на це, вивчення особливостей спон-
ються при пкуванш зпоякюних новоутворень. танно' секрецií про- та протизапальних цитокЫв
Так, iнтерферон y (IФН-Y) та фактор некрозу пу- та переб^у ХМЛ дозволить розширити уявлення
хлин а (ФНП-а) мають цитотоксичну дш власне щодо внеску iмунопогiчноí компоненти в форму-
шдукуючи апоптоз пухлинних кпiтин. IФН-Y пщ- ваннi резистентностi до терапп iматинiбом, удо-
силюе протипухпинну активнiсть макрофапв; 1н- сконапити спектр дiагностичних i прогностичних
критерив ефективност лкування.
Мета дослщження
Провести порiвняльний аналiз секреци 1Л-2, про- i протизапальних цитокiнiв (1Л-1 ß, 1Л-6, 1Л-8, ФНП-а, №H-y, 1Л-4, 1Л-10) сироватки ПК i КМ у хворих в ХФ ХМЛ залежно вщ динамiки елiмiнa-ци пухлинного Ph+ клону та згщно критерив European Leukemia Net ELNet. Визначити най-бiльш шформативш прогностичнi критери ефек-тивностi лкування та перебiгу ХМЛ.
Об'ект i методи дослiдження
Концентраци iнтерлейкiнiв (1Л) а саме 1Л-2, основних ЫтерлейкЫв запалення (1Л-1 ß, 1Л-6, 1Л-8), протизапальних iнтерлейкiнiв (1Л-4, 1Л-10), а також штерферону-Y (IНФ-Y) i фактору некрозу пухлин -а (ФНП-а) визначали у зразках сироватки перифершно'Т кровi (ПК) та кiсткового мозку (КМ) у 52 оаб, з них 26 оаб чоловiчоТ та 26 жшо-чоТ статi. Ва пацieнти знаходилися в хронiчнiй фазi захворювання. Хворi були обстеженi до призначення специфiчноТ таргетноТ терапи, через 6, 12 та 24 мюя^в лкування 1М. Контрольну групу склали 45 практично здорових оаб (доно-ри кров^. Обраний нами спектр Ытерлейюшв, концентраци яких ми визначали в зразках сироватки кровi хворих на ХМЛ in vitro на момент встановлення дiагнозу захворювання i протягом таргетноТ терапи найбтьш яскраво вщобража-ють прозапальну, протизапальну, протипухлинну та цитотоксичну дш iмунноТ вiдповiдi.
Кiлькiсну оцiнку концентраци в сироватцi пе-риферiйноТ кровi зазначених цитокiнiв проводили методом твердофазного iмунофeрментного аналiзу на аналiзаторi «MULTISKAN ASCENT» виробництва «LABSYSTEMS» (Фiнляндiя). Вико-ристовували тест-системи та контрольш сироватки: 1Л-1Э, 1Л-2, 1Л-4, 1Л-6, 1Л-8, 1Л-10, ФНП-а, IНФ-Y «DIACLONE» виробництво Фрaнцiя, згiдно протоколiв до тест-систем. Результати реакци визначали на багатоканальному спектрофото-метрi при довжин хвилi 450 нм. За допомогою кaлiбрувaльноТ кривоТ розраховували концентраци зазначених цитомшв в пкограмах на 1 мл (пг/мл). Отримаш дaнi обробленi за допомогою статистичного aнaлiзу iз використанням програ-ми статистичноТ обробки даних STATISTICA 6.0 i методiв кореляцiйного i дисперсного aнaлiзiв.
Цитогенетичнi дослiдження проводили до призначення iмaтинiбу, а також через 6, 12, 18, та через 24 мюяц пюля початку терапи iмaтинi-бом. Анaлiзувaли метaфaзнi пластинки з 24-годинних нестимульованих культур кпп~ин кют-кового мозку. Зразки кюткового мозку отримува-ли шляхом пункци кiсткового мозку. Культиву-вання клiтин кiсткового мозку протягом 24-х годин здшснювали у поживному середовищi RPMI-1640 ("Sigma", США) з додаванням 20% телячоТ ембрiонaльноТ сироватки. Пiсля iнкубaцiТ при 37°С культуру клiтин обробляли 0,075 М ппото-
нiчним розчином KCl та проводили стандартну фшсацш сумшшю метанолу та льодяноТ оцтовоТ кислоти у сшввщношенш 3:1.
Для отримання диференцшного G-забарвлення препарати метафазних хромосом фарбували за стандартною методикою з використанням барвника Пмзи та 0,25% розчину трипсину [3, 6]. 1дентифкацш кожноТ пари хромосом та Тх змш проводили згiдно з критерiями 'МжнародноТ' системи для номенклатури в цито-генетицi людини - 2009" (ISCN) [6]. У кожного патента aнaлiзувaли вiд 7 до 30 метафазних пластинок (в середньому 20 пластинок). В облк брали ттьки клоновi порушення. Клоном вважа-ли порушення, яке повторювалося не менше шж двiчi на 10 проaнaлiзовaних пластинок. Клон з втратою чи придбанням хромосоми враховував-ся тiльки при наявност мiнiмум трьох клiтин з однаковою чисельною aномaлiею з 10 проанал^ зованих клiтин [3].
З огляду на це, та з метою встановлення про-гностичного внеску цитомшв у формуванн цитогенетичноТ вiдповiдi ЦВ на терaпiю 1М, у хворих ХФ ХМЛ проведено додатковий детальний ана-лiз секреци цитокiнiв у ПК та КМ в залежност вiд динaмiки елiмiнaцiТ пухлинного Ph+ клону. Обс-тежених па^енлв клaсифiкувaли згiдно ЦВ та критерив ELNet через 6, 12 та 24 мюяц терапи 1М. Анaлiзувaли рiвнi продукцiТ дослiджувaних цитомшв у пiдгрупaх пaцiентiв з оптимальною, субоптимальною вщповщдю, та з "невдачею л^ кування" тобто iз вщсутнютю цитогенетичноТ вщ-повiдi (в кл^инах культури кiсткового мозку бн льше нiж 95% Ph+ метафаз, а також у па^етчв, якi досягли повноТ цитогенетичноТ вiдповiдi (ПЦВ) при якш в препаратах культури кл^ин кю-ткового мозку Ph+ метафаз немае, частковоТ цитогенетичноТ вщпов^д (ЧЦВ) якiй притaмaннi 135% Ph+ метафаз або мЫмально'Т цитогенетичноТ вщповд (МЦВ) - при цьому спостер^аеться 35-95% Ph+ метафаз у продовж всього перюду лкування (24 мiсяцi) та у хворих ХМЛ, як набули стабтьно'Т ПЦВ та втратили ПЦВ пюля ТТ досяг-нення за той же час.
Згщно рекомендаци European Leukemia Net ELNet, критерiем оптимально! вщпов^д ОВ вва-жаеться досягнення повноТ цитогенетичноТ вщ-повiдi ПЦВ (вщсутнють Ph+ метафазних пластинок в кютковому мозку) на 6 мюя^в лiкувaння 1ТК 1-Т лiнiТ та рiвень BCR-ABL< 1%. При ознаках вщсутност адекватноТ та своечасноТ вщповд (пересторога), а це недосягнення ПЦВ на 6 м^ сяцiв терапи 1ТК [4]. Кiлькiсть Ph+ метафазних пластинок у кютковому мозку становить 1-35% , а рiвень BCR-ABL-1-10%). На 12-й мюяць лку-вання при застереженн рiвень BCR-ABL становить 0,1-1%. У рaзi невдaчi терaпiТ 1ТК на 6-й м^ сяць Ph+ метафазних пластинок у кютковому мозку >35%, а рiвень BCR-ABL > 10%, на 12-й мюяць лкування Ph+ метафазних пластинок в
KiCTKOBOMy мозку > 0% i piBeHb BCR-ABL >1% [4].
Результати дослiджень та ix обговорення
Вивчення продукци цитокЫв в rpyni хворих з вперше встановленим дiагнозом залежно вiд ефективност терапп 1М показало, що па^енти з ХМЛ, якi з Плином 6 мюя^в лiкyвання, характе-ризувалися бтьш позитивною частковою цито-генетичною вiдповiддю (ЧЦВ), до початку терапп мали достовiрно нижчi показники вмюту проза-пального 1Л-8 та вищi рiвнi ФНП-а i IНФ-Y у КМ та ПК порiвняно з патентами, якi досягли лише
до лкування та залежно eid
МЦВ та в^зняються надалi резистентнiстю до лкування. Результати наведено у табл. 1. та рис. 1-3.
Так, вмют 1Л-8 був нижчим у 1,1 рази, а ФНП-а i IНФ-Y вищим у1,2 та вiдповiдно у 1,1 рази. Рь внi iнших дослщжуваних цитокiнiв (1Л-1р, 1Л-6, 1Л-2, 1Л-4, 1Л-10) достовiрно'l рiзницi не мали. По-ряд iз цим, в дебют захворювання 1Л-10 мав дещо нижчi концентраци у групi па^ен^в з ЧЦВ порiвняно iз такими в груш з МЦВ.
Таблиця 1
PieeHb циток^в у сироватц ПК та КМ хворих ХФ ХМЛ этично)' вiдповiдi (за масивом даних 6 мюяц/в терапп 1М)
Цитоюни Концентрация, пг/мл
МЦВ (n=28) M±SD ЧЦВ (n=24) M±SD
1Л-1 р КМ 35,2 ± 5,59 36,8 ± 5,48
ПК 33,7 ± 4,91 35,1 ± 3,94
1Л-6 КМ 38,5 ± 3,35 38,8 ± 3,31
ПК 37,5 ± 3,25 36,5 ± 3,74
1Л-8 КМ 41,9 ± 2,19 38,8 ± 6,26*
ПК 41,2 ± 2,17 38,1 ± 5,84*
ФНП-а КМ 1,2 ± 0,28 1,4 ± 0,18*
ПК 1,2 ± 0,27 1,3 ± 0,14*
1НФ-у КМ 24,6 ± 6,21 27,0 ± 4,70*
ПК 26,5 ± 6,48 29,3 ± 4,08*
1Л-2 КМ 4,3 ± 0,89 4,6 ± 0,87
ПК 4,3 ± 0,65 4,6 ± 0,86
1Л-4 КМ 6,0 ± 0,52 5,9 ± 0,61
ПК 5,8 ± 0,55 5,8 ± 0,60
1Л-10 КМ 29,1 ± 4,88 28,8 ± 4,72
ПК 27,9 ± 4,84 26,6 ± 4,15
Примiтка: * — вiрогiднiсть розбiжностей з показниками групи хворих ХФ ХМЛ з МЦВ р < 0,001.
44
43
42
41
(ч
а
« 40
я
^
а н и
(D
Я
и §
39
38
37
36
35
Mean Plot of multiple variables grouped by Tpyna XMn_MLIB3LIB_0 37v*52c Mean; Whisker: Mean±0,95 Conf. Interval
_ 1 к
" -
............................................................................................................................ Т 3..................."ТТ.................... ............................................. 1 1........................
□ км_1Л-■ пк 1Л-!
МЦВ
ЧЦВ
Рис. 1. Пвень 1Л-8 у сироватц ПК та КМ хворих ХФ ХМЛ до початку терапп' 1М в залежностi вiд цитогенетично)' вiдповiдi, за масивом даних 6 мюяц1в л^вання.
Mean Plot of multiple variables grouped by Група XMn_MUB_HUB_0 37v*52c
Mean; Whisker: Mean±0,95 Conf. Interval
Puc. 2. PieeHb 0Hn-a y cupoeamii nK ma KM xeopux X0 XMfl do no^amKy mepaniTIM e 3ane>Hocmi eid lumoaeHemu^Ho'T eidnoeidi, 3a MacueoM daHux 6 Mic^iie nixyeaHHH.
Mean Plot of multiple variables grouped by rpyna XM^_MUB_HUB_Q 37v*52c
Mean; Whisker: Mean±0,95 Conf. Interval
Puc. 3. PieeHb IH0-Y y cupoeamii nK ma KM xeopux X0 XMJJ do no^amKy mepaniT IM e 3ane>Hocmi eid iumoeeHemu^HoT eidnoeidi, 3a MacueoM daHux 6 Mic^iie nixyeaHHH.
Scatterplot of Ph+_% against км_!Л-8 ХМЛ_тер_6 24v*52c Ph+_% = -20,6155+2,224*x
о
о 3 о о о о ^о
оо о о
о
о со-оо-о оо оо оо о
о
20 22 24 26 28 З0 З2 З4 З6 З8 40 42
км_1Л-8, пг/мл
Рис. 4. Даграма розЫяння: залежнють вмюту 1Л-8 та вiдсотку Ph+ метафаз у сироватц Км xвориx ХФ ХМЛ через б мюяц1в таргетноÏ терапп' 1М.
Scatterplot of Ph+_% against пк_1Л-8 ХМЛ_тер_6 24v*52c
Ph+_% = -29,6376+2,6221*x
пк_1Л-8, пг/мл
Рис. 5. Даграма розЫяння: залежнють вмюту 1Л-8 та вiдсотку Ph+ метафаз у сироватц ПК xвориx ХФ ХМЛ через б мюя^в таргетноÏ терапп IM.
У па^енлв основноТ групи (до початку лку-вання) виявлено позитивну кореляцшну залеж-нiсть концентраци 1Л-8 та вiдсотку Ph+ метафаз (ге = 0,364). Тобто, чим вищим був рiвень Ph+ клiтин, тим вищим був рiвень продукци 1Л-8 в си-роватцi КМ i ПК. Така залежнiсть зберiгаeться i пiсля 6 мiсяцiв таргетноТ терапи 1М: rs = 0,70 (КМ); ге = 0,72 (ПК), рис. 4, 5.
Можливо, на даному етап лiкування (6 мюя-^в), затримка редукцп пухлинного клону у па^е-нтiв з МЦВ сприяе надмiрнiй продукци 1Л-8, а зниження потен^алу регуляци балансу 1Л-8 у па^енлв ХФ ХМЛ, пояснюеться значною актив-нiсттю клiтин нейтрофiльного ряду, адже саме вони мають високу експресш рецепторiв до 1Л-8.
Для визначення прогностичного значення ци-
Р1еень цитоюн1е у сироватц/ ПК та КМ у хвс
тоюшв проводили вивчення шформативносп Тх показниш в динамiцi лiкування та залежно вщ цитогенетичноТ вiдповiдi на терапю 1М. Па^ен-тiв з ХФ ХМЛ класифкували згiдно ЦВ через 24 мюяц терапiТ 1М, визначали групу па^енлв iз стабiльною МЦВ, ЧЦВ, ПЦВ та простежували змшу рiвнiв дослiджуваних цитокiнiв у продовж 6, 12 та 24 мюяц лкування. Результати порiвня-льноТ характеристики змши рiвнiв цитокiнiв у до-слiджуваних групах представленi у табл. 2-4.
На фон терапiТ 1М через 6 мiсяцiв лiкування у сироватц ПК та КМ вах пацiентiв з ХФ ХМЛ встановлено достовiрне зменшення вмiсту 1Л-1р, 1Л-6, 1Л-8 та |Л-4 у порiвняннi iз такими в дебютi захворювання. Рiвень 1Л-2 значно пiдвищувався вщносно вихiдного рiвню.
Таблиця2
Ф ХМЛ ¡з стабтьною МЦВ залежно е1д термшу лкуеання 1М
Цитокши Концентрация, пг/мл (МЦВ стабтьна)
Контроль (п=45) M±SD 0 (п=6) M±SD 6 (п=6) M±SD 12 (п=6) M±SD 24 (п=6) M±SD
1Л-1 р КМ — 36,7 ± 6,84 24,9 ± 4,38* 16,4 ± 2,90** 15,4 ± 2,18
ПК 3,02 ± 0,66 34,6 ± 4,21 22,3 ± 3,51* 15,2 ± 2,31** 15,1 ± 2,73|
1Л-6 КМ — 40,6 ± 2,89 35,1 ± 3,13* 26,8 ± 5,04** 18,4 ± 4,38***
ПК 13,0 ± 2,04 39,1 ± 2,27 34,2 ± 2,95* 26,2 ± 5,97** 17,6 ± 4,15***|
1Л-8 КМ — 42,4 ± 1,45 35,5 ± 5,02* 29,1 ± 2,59** 23,3 ± 2,55***
ПК 9,0 ± 0,83 41,3 ± 1,32 33,7 ± 3,38* 27,2 ± 4,73** 22,3 ± 2,62***|
ФНП-а КМ — 1,2 ± 0,14 1,3 ± 0,19 1,6 ± 0,20** 2,4 ± 0,44***
ПК 4,1 ± 0,65 1,2± 0,19 1,3 ± 0,17 1,6 ± 0,16** 2,4 ± 0,46***|
1НФ-у КМ — 21,0 ± 3,27 27,8 ± 5,41 43,9 ± 7,70** 46,8 ± 4,15
ПК 78,4 ± 5,40 24,1 ± 7,15 26,9 ± 5,28 41,4 ± 5,60** 44,7 ± 4,48|
1Л-2 КМ — 4,3 ± 1,03 6,9 ± 1,58* 8,7 ± 1,55 11,6 ± 2,24***
ПК 13,3 ± 2,41 4,6 ± 0,54 6,4 ± 1,54* 7,7 ± 1,32 11,4 ± 2,99***|
1Л-4 КМ — 6,3 ± 0,56 2,4 ± 0,32* 2,9 ± 1,35 3,3 ± 1,11
ПК 3,5 ± 0,52 6,0 ± 0,52 2,1 ± 0,43* 2,8 ± 1,07 3,2 ± 0,87
1Л-10 КМ — 30,2 ± 2,56 27,7 ± 2,68 21,7 ±3,68** 17,5 ± 2,15***
ПК 9,1 ± 0,61 28,6 ± 2,59 26,1 ± 2,92 21,0 ± 3,25** 16,9 ± 1,91***|
Ph+ КМ — 98,3 ± 2,58 59,2 ± 9,17* 41,6 ± 4,08** 27,5 ± 10,83***
Прим1тка: *— е1рог1днють розб1жностей з показниками осноеноТ групи (0 — ХМЛ до терапТТ 1М) р < 0,05; **— е1рог1днють розвжностей з по-казниками групи (6—ХМЛ через 6 мюяц/е терапТТ 1М) р < 0,05; ***— е1рогТдн1сть розб'жностей з показниками групи (12—ХМЛ через 12 мюяц/е терапТТ 1М) р < 0,05; Ц— е1рог1дн1сть розбжностей з показниками контрольноТгрупир < 0,001.
Таблиця 3
Р1еень цитоюн1е у сироеатц ПК та КМ у хеорих ХФ ХМЛ ¡з стабтьною ЧЦВ залежно е1д терм1ну лкуеання 1М
Цитокши Концентрaцiя, пг/мл (ЧЦВ стабтьна)
Контроль (п=45) M±SD 0 (п=14) M±SD 6 (п=14) M±SD 12 (п=14) M±SD 24 (п=14) M±SD
1Л-1 в КМ — 35,5 ± 5,55 18,9 ± 3,70* 15,7 ± 4,08** 13,3 ± 3,26
ПК 3,02 ± 0,66 33,9 ± 5,97 20,7 ± 4,38* 14,6 ± 3,05** 13,0 ± 3,05|
1Л-6 КМ — 40,8 ± 2,61 34,3 ± 3,99* 25,9 ± 4,05** 18,5 ± 3,95***
ПК 13,0 ± 2,04 38,8 ± 2,74 33,1 ± 3,95* 24,2 ± 4,97** 17,5 ± 3,60***|
1Л-8 КМ — 41,7 ± 2,50 32,4 ± 5,37* 27,5 ± 5,27** 21,7 ± 3,01***
ПК 9,0 ± 0,83 40,8 ± 2,63 31,1 ± 4,03* 26,3 ± 5,05** 20,6 ± 3,35***|
ФНП-а КМ — 1,3 ± 0,13 1,3 ± 0,21 1,7 ± 0,24** 2,4 ± 0,38***
ПК 4,1 ± 0,65 1,2± 0,14 1,3 ± 0,22 1,8 ± 0,22** 2,4 ± 0,45***|
1НФ-у КМ — 26,2 ± 5,44 32,0 ± 5,26 43,3 ± 6,27** 48,6 ± 6,71***
ПК 78,4 ± 5,40 28,1 ± 5,38 30,9 ± 5,22 41,5 ± 6,26** 46,9 ± 6,71***|
1Л-2 КМ — 4,5 ± 0,76 7,3 ± 2,15* 9,5 ± 2,26** 12,2 ± 1,74***
ПК 13,3 ± 2,41 4,5 ± 0,38 6,5 ± 1,81* 8,7 ± 2,13** 11,5 ± 2,16***|
1Л-4 КМ — 6,0 ± 0,41 2,4 ± 0,46* 2,5 ± 0,72 2,8 ± 0,90
ПК 3,5 ± 0,52 5,9 ± 0,42 2,2 ± 0,48* 2,5 ± 0,74 2,8 ± 0,82|
1Л-10 КМ — 29,8 ± 4,03 26,5 ± 4,77 22,3 ± 5,38** 17,4 ± 1,98***
ПК 9,1 ± 0,61 28,7 ± 4,05 25,6 ± 4,34 20,7 ± 4,86** 16,7 ± 1,96***|
Ph+ КМ — 95,0 ± 7,84 57,8 ± 10,50* 33,2 ± 8,22** 18,9 ± 7,33***
Прим1тка: *— е1рог1днють розб1жностей з показниками осноеноТ групи (0 — ХМЛ до терапП' 1М) р < 0,01; **— е1рог1днють розвжностей з показниками групи (6—ХМЛ через 6 мюяцТе терапП' 1М) р < 0,05; ***— е1рог1дн1сть розб'жностей з показниками групи (12—ХМЛ через 12 мюяцТе терапП 1М) р < 0,05; Ц— е1рог1дн1сть розбжностей з показниками контрольноТгрупир < 0,001.
Таблиця 4
Ревень цитоюн1в у сироватц/ ПК та КМ у хворих ХФ ХМЛ ¡з стабтьною ПЦВ залежно в1д термну лкування 1М
Цитоюни Концентрация, пг/мл (ПЦВ стaбiльнa)
Контроль (п=45) M±SD 0 (п=21) M±SD 6 (п=21) M±SD 12 (п=21) M±SD 24 (п=21) M±SD
1Л-1 р КМ — 36,0 ± 5,41 18,9 ± 3,70* 12,2 ± 3,59** 7,6 ± 1,44***
ПК 3,02 ± 0,66 34,5 ± 4,23 17,6 ± 3,77* 11,7 ± 3,13** 7,2 ± 1,62***|
1Л-6 КМ — 38,5 ± 3,20 29,8 ± 2,83* 18,4 ± 5,87** 13,5 ± 1,31***
ПК 13,0 ± 2,04 36,6 ± 3,72 25,9 ± 3,48* 17,4 ± 6,35** 12,9 ± 1,51***
1Л-8 КМ — 41,2 ± 2,38 26,9 ± 3,71* 18,9 ± 3,22** 14,1 ± 2,67***
ПК 9,0 ± 0,83 40,5 ± 1,99 26,2 ± 3,49* 17,4 ± 3,31** 13,6 ± 1,89***|
ФНП-а КМ — 1,4 ± 0,27 1,7 ± 0,27* 1,9 ± 0,30** 3,3 ± 0,62***
ПК 4,1 ± 0,65 1,3 ± 0,25 1,7 ± 0,28* 1,9 ± 0,26** 3,1 ± 0,53***|
1НФ-у КМ — 25,6 ± 4,58 35,6 ± 7,51* 54,4 ± 6,30** 60,8 ± 5,36***
ПК 78,4 ± 5,40 29,0 ± 4,79 34,5 ± 7,48* 51,9 ± 6,79** 58,9 ± 4,71***|
1Л-2 КМ — 4,3 ± 0,63 9,5 ± 1,75* 13,2 ± 2,58** 16,0 ± 1,17***
ПК 13,3 ± 2,41 4,3 ± 0,56 8,6 ± 1,91* 12,2 ± 2,43** 15,0 ± 1,39"*]
1Л-4 КМ — 5,8 ± 0,59 3,3 ± 0,57* 2,5 ± 0,56** 2,7 ± 0,86
ПК 3,5 ± 0,52 5,6 ± 0,60 2,9 ± 0,50* 2,3 ± 0,47** 2,6 ± 0,75|
1Л-10 КМ — 28,7 ± 4,80 24,0 ± 3,91* 14,6 ± 5,83** 10,4 ± 2,03***
ПК 9,1 ± 0,61 26,6 ± 4,29 24,1 ± 3,64* 14,3 ± 5,63** 9,9 ± 2,05***|
Ph+ КМ — 90,7 ± 9,65 34,5 ± 10,35* 0,0 ± 0,00** 0,0 ± 0,00
Примтка: *— врогднсть розб/жностей з показниками основно)' групи (0 — ХМЛ до терапп 1М) р < 0,05; **— в1рогднють роз-б1жностей з показниками групи (6 — ХМЛ через 6 мюяц1в терапп 1М) р < 0,01; ***— в1рог1днють розб1жностей з показниками групи (12 — ХМЛ через 12 мюяц1в терапп 1М) р < 0,01; Ц— в1рог1днють розб1жностей з показниками контрольно)' групи р < 0,001.
Вмют 1НФ^ та 1Л-10 у групах хворих з МЦВ та ЧЦВ з плином 6 мюя^в лкування дост^рно не змшювався, а у груш пащенлв iз ПЦВ в^^чено достовiрне пщвищення |Нф^ та зниження рiвню 1Л-10 (р < 0,01). З огляду на це, а також фунтую-чись на результатах описаних вище, низький рь вень 1НФ^ та висом концентраци 1Л-8 i 1Л-10 в дебют ХМЛ можуть бути поганою прогностич-ною ознакою захворювання, його переб^у та формування вщпов^д на лiкування.
Через 12 мюящв терапп 1М у па^енлв з ХФ ХМЛ виявлено достовiрне зниження продукци 1Л-1 р, 1Л-6, 1Л-8, 1Л-10 та пiдвищення рiвнiв ФНП-а i IНФ-Y вщносно Тх покaзникiв в дебютi захворювання та 6 мюящв лкування. Концентра^я 1Л-4 у групах пащенлв iз мЦв i ЧЦВ була зниженою лише у порiвняннi з початковим рiвнем (р < 0,01) i не змiнювaлaсь вiдносно покaзникiв поперед-нього етапу обстеження (6 мю), а у груш iз стаб^ льною ПЦВ зареестровано його достовiрне зниження. На даному фон у групi з МЦВ зареестровано лише несуттеве пщвищення вмюту 1Л-2 у сироватц ПК i Км у порiвняннi iз такими через 6 мюя^в лiкувaння, тодi як у па^енлв з ЧЦВ i ПЦВ встановлено достовiрне пiдвищення його рiвнiв вщносно значень початку i 6 мюя^в терaпiТ вщ-повiдно.
Пiсля 24 мюя^в протипухлинноТ терaпiТ 1М у па^енлв з ХМЛ всiх груп вщбулися односпрямо-вaнi змiни, ям мають тенденцiю до нормaлiзaцiТ балансу дослщжуваних цитокiнiв та характери-зуються суттевим зменшенням продукцiТ 1Л-1р, |Л-6, 1Л-8, 1Л-10, а також пiдвищенням концент-рaцiй 1Л-2 i 1НФ^ вiдносно Тх покaзникiв до лкування. Найбтьш вирaженi змiни дослщжуваних цитомшв вiдмiчено у групi iз стaбiльною ПЦВ. Поряд з цим, з плином 24 мюящв лкування,
вмют пулу прозапальних (1Л-1р, 1Л-6, 1Л-8) цито-кiнiв та протизапального 1Л-10 залишався значимо високим, а концентраци 1Л-2 i 1НФ^ низь-кими у порiвняннi iз здоровими донорами. Звер-тае увагу затримка вщновлення рiвню 1Л-1р у хворих з МЦВ i ЧЦВ. 1Л-1 р у пaцiентiв даноТ групи хоча i мав тенденцш до зниження, але значимо!' рiзницi його концентрaцiТ у перюд 12 - 24 мюящв лiкувaння 1М не встановлено. Цей факт пояснюе затримку вiдновлення рiвня IНФ-Y, адже за даними кореляцмного aнaлiзу встановлено протилежну зaлежнiсть рiвня 1Л-1р та IНФ-Y (rs = - 0,62; р < 0,05). У пащенлв з МЦВ в^^чено лише несуттеве пщвищення продукци 1НФ^ вщно-сно 12 мюя^в лiкувaння. Показники 1Л-4 мали рiзноспрямовaнi змiни та продемонстрували протилежну динамку. Так, з плином 6 мюя^в ль кування вiдмiчено рiзке зниження продукци 1Л-4, нaйбiльш виражене в груш з МЦВ у 2,86 рази тод^ як у груш з ЧЦВ у 2,69 рази та з ПЦВ у 1,94 рази вщповщно. Поряд з цим, у груш з МЦВ у перюд 6 - 12 мюящв терапи рiвень 1Л-4 мав тен-денцш до пщвищення i з плином 24 мюя^в терапи досягав контрольних значень. Така тенде-н^я вiдмiченa i у груш з ЧЦВ тод^ як у па^ен^в iз стaбiльною пЦв цей показник достовiрно зни-жувався у продовж 6 - 12 мюя^в терaпiТ, а з плином 24 мюя^в лiкувaння мав тенденцiю до зниження та не досягав нормальних значень.
Таке нaдмiрне зниження вмюту протизапального 1Л-4 на раншх етапах лкування, що у бть-шш мiрi виражене у груш з МЦВ, може бути поганою прогностичною ознакою, адже низьк рiвнi 1Л-4 на рaннiх етапах лкування асоцшоваш iз високим рiвнем вiдсотку Ph+ метафаз (rs = -0,83) i корелюють iз зниженням IНФ-Y (rs = 0,57), що зменшуе iмунологiчну реaктивнiсть (Т-, NK-
цитотоксичнють) та ймовiрно негативно впливае на ефективнють протипухлинноТ терaпiТ (рис. 6).
Анaлiз концентрaцiй цитокiнiв в динaмiцi про-типухлинного лiкувaння ХФ ХМЛ показав наяв-нiсть стшко'Т тенденцiТ, спрямованоТ на вщнов-
5,0 4,5 4,0
§ 3,5 3,0
I 2,5
12,°
о 1,5
«
1,0 0,5 0,0
лення продукци як прозапальних, так i протиза-пальних цитомшв, а також Тх балансу, що у б^ льшiй мiрi залежить вiд редукцiТ Ph+ клону та термшу таргетноТ терапи.
-I-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1-г-
_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_I_
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
Ph+ %
км_1Л-4 пк 1Л-4
Рис. 6. Залежнсть емюту 1Л-4 та е/'дсотку Ph+ метафаз у сироеатц КМ i ПК хеорих ХФ ХМЛ через 6 мюяц/е таргетноТ терапи 1М.
Таблиця 5
Р1еень цитоюн1е у сироеатц ПК та КМ хеорих ХФ ХМЛ залежно е1д ефектиеност1 таргетноТ терапи зг1дно критерие ЕШ
Концентрация, пг/мл
Цитокши Контроль До терапи НЛ СОВ ОВ
(п=45) (п=52) (п=32) (п=57) (п=63)
M±SD M±SD M±SD M±SD M±SD
1Л-1 р КМ — 35,9 ± 5,54 17,6 ± 6,64* 15,4 ± 6,19 12,8 ± 5,60***
ПК 3,02 ± 0,66 34,3 ± 4,50 16,0 ± 5,65* 14,2 ± 5,49 12,0 ± 5,23***|
1Л-6 КМ — 38,8 ± 3,30 25,2 ± 7,72* 23,7 ± 7,45 19,5 ± 6,76***
ПК 13,0 ± 2,04 37,0 ± 3,49 24,4 ± 7,57* 22,5 ± 7,13 18,8 ±6,87***|
1Л-8 КМ — 41,5 ± 2,33 27,5 ± 6,90* 23,9 ± 6,77** 19,8 ± 6,32***
ПК 9,0 ± 0,83 40,7 ± 2,18 26,1 ± 6,46* 23,1 ± 6,73** 18,9 ± 6,09***|
ФНП-а КМ — 1,3 ± 0,26 1,7 ± 0,52* 2,0 ± 0,68** 2,3 ± 0,84***
ПК 4,1 ± 0,65 1,3 ± 0,23 1,7 ± 0,51* 2,0 ± 0,67** 2,3 ± 0,75|
1НФ-у КМ — 25,7 ± 5,65 41,4 ± 11,53* 44,2 ± 10,35** 50,1 ± 12,62***
ПК 78,4 ± 5,40 27,8 ± 5,64 39,5 ± 10,38* 42,8 ± 10,23** 48,3 ± 12,23***|
1Л-2 КМ — 4,4 ± 0,88 9,5 ± 2,87* 11,5 ± 3,50** 12,8 ± 3,28
ПК 13,3 ± 2,41 4,4 ± 0,76 8,9 ± 3,02* 10,8 ± 3,41** 11,9 ± 3,23|
1Л-4 КМ — 5,8 ± 0,57 2,9 ± 1,09* 2,7 ± 0,82 2,8 ± 0,75
ПК 3,5 ± 0,52 5,8 ± 0,57 2,8 ± 1,01* 2,6 ± 0,78 2,6 ± 0,64|
1Л-10 КМ — 27,3 ± 4,54 20,2 ± 5,35* 19,0 ± 6,87 16,2 ± 6,99***
ПК 9,1 ± 0,61 27,3 ± 4,54 19,5 ± 4,94* 18,2 ± 6,48 15,9 ± 7,09|
Ph+ КМ — 93,8 ± 8,55 38,1 ± 19,94* 27,6 ± 20,74** 11,7 ± 17,30***
Примi тка: *— еiрсгiднiсть розбжностей з показниками осноеноТ групи (ХМЛ до терапТТ 1М) р < 0,001; **— еТрогТдшсть розбь жностей з показниками групи НЛ р < 0,05; ***— еiрогiднiсть розбiжностей з показниками групи СОВ р < 0,05; Ц— еiрогiднiсть розбiжностей з показниками контрольно)'групи р < 0,001.
Таблиця 6
Ревень цитоюн1в у сироватц/ ПК та КМ хворих ХФ ХМЛ залежно в1д цитогенетичноТ в1дпов1д1 на лкування 1М
Концентрaцiя, пг/мл
Цитоюни Контроль До терапи МЦВ ЧЦВ ПЦВ
(п=45) (п=52) (п=39) (п=60) (п=57)
M±SD M±SD M±SD M±SD M±SD
1Л-1 р КМ — 35,9 ± 5,54 22,1 ± 0,79* 15,1 ± 0,50** 9,4 ± 0,43***
ПК 3,02 ± 0,66 34,3 ± 4,50 19,4 ± 4,67* 14,3 ± 3,93** 9,0 ± 3,14***|
1Л-6 КМ — 38,8 ± 3,30 29,8 ± 6,14* 23,7 ± 5,29** 15,5 ± 4,39***
ПК 13,0 ± 2,04 37,0 ± 3,49 28,8 ± 6,09* 22,7 ± 4,97** 14,8 ± 4,53***|
1Л-8 КМ — 41,5 ± 2,33 30,8 ± 5,14* 24,5 ± 5,54** 16,0 ± 3,54***
ПК 9,0 ± 0,83 40,7 ± 2,18 29,7 ± 4,67* 23,6 ± 4,52** 15,2 ± 3,14***|
ФНП-а КМ — 1,3 ± 0,26 1,5 ± 0,35* 1,9 ± 0,45** 2,7 ± 0,77***
ПК 4,1 ± 0,65 1,3 ± 0,23 1,5 ± 0,31* 1,9 ± 0,46** 2,6 ± 0,67***|
1НФ-у КМ — 25,7 ± 5,65 34,2 ± 9,16* 43,4 ± 8,15** 57,3 ± 6,61***
ПК 78,4 ± 5,40 27,8 ± 5,64 32,6 ± 7,99* 41,9 ± 7,95** 55,3 ± 6,49***|
1Л-2 КМ — 4,4 ± 0,88 7,9 ± 2,01* 11,1 ± 2,20** 14,8 ± 2,38***
ПК 13,3 ± 2,41 4,4 ± 0,76 7,1 ± 1,87* 10,5 ± 2,31** 13,9 ± 2,27***
1Л-4 КМ — 5,8 ± 0,57 2,6 ± 0,95* 2,9 ± 0,84 2,7 ± 0,77
ПК 3,5 ± 0,52 5,8 ± 0,57 2,5 ± 0,87* 2,8 ± 0,72 2,6 ± 0,76|
1Л-10 КМ — 27,3 ± 4,54 23,6 ± 0,86* 20,3 ± 0,64** 12,0 ± 0,57***
ПК 9,1 ± 0,61 27,3 ± 4,54 22,9 ± 4,94* 19,6 ± 5,01** 11,6 ± 4,26***|
Ph+ КМ — 93,8 ± 8,55 52,8 ± 11,85* 26,0 ± 4,13** 0,0 ± 0,0***
Прим1тка: *— в1рог1днють розбжностей з показниками основноТ групи (ХМЛ до терапи 1М) р < 0,001; **— в1рог1днють розб1ж-ностей з показниками групи МЦВ р < 0,01; ***— в1рог1днють розб1жностей з показниками групи ЧЦВ р < 0,001; Ц— в1рог1днють розб1жностей з показниками контрольноТгрупи р < 0,01.
що характеризувалися достовiрним зниженням рiвнiв 1Л-1р, 1Л-6, 1Л-8, 1Л-10, а також пщвищен-ням концентрацш 1Л-2, ФНП-а i 1НФ^ вщносно Тх покaзникiв до лiкування. Найбiльш вираженi зм^ ни вмiсту цитокiнiв встановлено у пщгруш iз ста-бiльною пЦв. Поряд з цим, незважаючи на явну позитивну динамку вщновлення продукци дос-лiджуваних цитокiнiв, з плином 24 мюяцв лку-вання, у вах пацieнтiв ХМЛ незалежно вщ цитогенетичноТ вiдповiдi, вмiст пулу прозапальних (1Л-1 р, 1Л-6, 1Л-8), протизапального 1Л-10, а також рiвень 1Л-2, ФНП-а i 1НФ^ не досягав нор-мальних значень. Цей факт вщображае наяв-нють порушення функцюнальноТ' активностi iму-штету та протипухлинного захисту, що мае мюце навiть у пацiентiв iз стабiльною ПЦВ, якi досягли повноТ елiмiнацiТ Ph+ клону вже на 12 мюяц л^ кування i зберiгаеться через 2 роки таргетноТ те-рапiТ 1М.
Висновки
1. Висом рiвнi 1Л-8 (> 41,3± 1,32) пг/мл та ни-зькi концентрацп IНФ-Y (^ 24,1 ± 7,15) пг/мл у сироватц ПК встановленi на еташ дiагностики ХФ ХМЛ знижують ймовiрнiсть досягнення великоТ цитогенетичноТ вiдповiдi на лкування (у продовж 6 - 24 мюяцв терапи), Тх рiвнi асоцiйованi з вмю-том Ph+ метафаз, ефектом вiд терапiТ, що вка-зуе на можливiсть використовувати 1Л-8 i lНф-Y в якост додаткових прогностичних iмунологiчних маркерiв пухлинноТ прогреси та ефективностi лi-кування при ХМЛ.
2. Визначено достовiрне зниженням рiвнiв 1Л-1р, 1Л-6, 1Л-8, 1Л-10, а також пщвищення концен-трацiй 1Л-2 i IНФ-Y, але не досягають контроль-них значень у вах пщгрупах хворих ХФ ХМЛ (МЦВ, ЧЦВ, ПЦВ) вщносно Тх показнимв в дина-мiцi таргетноТ терапи 1М та порiвняно з Тх рiвнем
Як видно iз таблиць 5, 6, концентрацп цитом-нiв у хворих ХФ ХМЛ в залежност вiд ефектив-ност таргетноТ терапiТ 1М мали статистично дос-товiрнi змiни рiвнiв майже вах дослщжуваних цитокiнiв. Встановлено, що пащенти ХМЛ з МЦВ, ям вiдносяться до групи з невдачею лiкування згiдно критерiТв ELN, характеризувалися досто-вiрно бiльш високим вмютом в сироватцi ПК i КМ 1Л-1 р, 1Л-6, 1Л-8 та 1Л-10, а рiвнi продукци ФНП-а, IНФ-Y та 1Л-2, навпаки, мали дост^рно бiльш низькi показники в порiвняннi з пацiентами, якi вщносяться до груп з СОВ i ОВ. Вмiст концент-рацiТ 1Л-4 через 6 мiсяцiв лiкування значно зни-зився, його рiвень не мав достовiрноТ рiзницi мiж показниками вах груп порiвняння (НЛ - сОв -ОВ). У хворих з НЛ переб^ захворювання харак-теризувався резистентнiстю до протипухлинноТ терапи 1М i несприятливим прогнозом - вщсутш-стю ПЦВ у 72% хворих (за масивом даних 24 мн сяцв спостереження).
Аналогiчнi результати отримаш при порiвнян-нi продукци цитомшв згiдно ефективностi лку-вання за даними цитогенетичноТ вщповд табл. 4.14, що свщчить про зв'язок сироватковоТ кон-центрацiТ цитокiнiв з прогнозом захворювання i агресивнiстю злоямсного процесу.
Поряд iз цим, незважаючи на явну позитивну динамку, досягнуту шсля проведення протипухлинноТ терапи, показники рiвню бiльшостi дослн джуваних цитокiнiв в усiх пiдгрупах не досягають нормативних величин, що свщчить про збере-ження iмунологiчноТ дисфункци.
Дослiдження цитокiнового спектру залежно вщ цитогенетичноТ вiдповiдi в динамiцi лкування iнгiбiтором BCR-ABL тирозинкiнази показало од-нонаправленi змiни продукцiТ дослiджених цитомшв iз тенденцiею до нормалiзацiТ Тх балансу у всiх пщгрупах хворих ХФ ХМЛ (мЦв, ЧЦВ, ПЦВ),
в дебют захворювання. Найбтьш виражен 3mí- показниш щодо вiдповiдi на таргетну терапю
ни BMicTy дослщжених цитокiнiв Í3 тенденцieю до ХМЛ та прогнозування nepe6iry захворювання.
нормалiзацN встановлено у пiдгрупi Í3 стабть- ni-rpna-rvna
ною ПЦВ. лггература
„г, . - . . 1. Бережная Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М Бе-
3. Встановлено кореляцшш ЗалеЖHOCTi вмiсту реЖная, В.Ф. Чехун. -- К. : Наукова думка, 2005. -786 с.
Ph + клп"ин та Змiни рiвнiв цитоюшв, що свiдчить 2. Бережная Н.М. Семейства интерлейкинов: биология и онкоге-
про взаемозв'язок концентрацiй дослiджуваних нез / НМ Бережная. -к. : Наукова думка, 2013 -575 с.
3. Цитогенетичш методи дослщження хромосом людини: методи-
ЦИTOKiHiB з масою пухлинно! тканини, а ПOЛiП- Чш рекомендацп / кМаПО iM. П.Л. Шутка МОЗ УкраТни. - КиТв,
шення цитокiнового балансу вiдбуваeться, ймо- 2003. - 23 с.
Chronic mieloid leukemia: an update of concepts and management
в1рно, за рахунок вщновлення нормального ге-
recommendations of European Leukemia Net // J. Clinical
мопоезу в процеа Л1кування IM. Oncology. - 2009. - Vol. 27. - P. 6041-6051.
5. Kantarjian H. M. Efficacy of imatinib dose escalation in patients with Перспективи подальших д0слiджень chronic myeloid leukemia in chronic phase / H. M. Kantarjian [et al.]
// Cancer. - 2009. - Vol. 115. - P. 551-560. Робота спрямована на полтшення результа- 6. Mitelman F. An internationam system for human cytogenetic, TiB л1кування, проф1лактику та мЫммзацш розви- nomenclature 2009 / F. Mitelman. - M. : Karger, 2009. - 140 p.
тку ускпялнень патогенетичнт тепяпи пРепаРа- 7. Reuben G. Restoration of Th1 cytokine synthesis by T- cells of 1КУ уск^Днень паШ1еНВ1иЧНи1 1ерсШИ препа^ patients with chronic myelogenous leukemia in cytogenetic and
тами - шпб^орами тир03инкiна3и у хворих на hematologic remission with interferon-a / G. Reuben [et al] // Clin.
ХМЛ, а також визначення нових прогностичних Cancer Res. "200а "VoL 6. 1671-1677.
Реферат
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЦИТОКИНОВ В ФОРМИРОВАНИИ ОТВЕТА НА ТЕРАПИЮ ИНГИБИТОРОМ BCR-ABL ТИРОЗИНКИНАЗЫ ИМАТИНИБОМ МЕЗИЛАТОМ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ МИЕЛОИДНОЙ ЛЕЙКЕМИЕЙ Шляхтиченко Т.Ю., Дягиль И.С., Минченко Ж.Н., Дмитренко И.В., Фелоренко В.Г., Дмитренко Е.А. Ключевые слова: хроническая миелоидная лейкемия, цитокины, интерлейкины, иммунный ответ, таргентная терапия, иматиниба мезилат.
Различные клинические проявления опухолевого роста, включая гемобластозы, связаны с нарушением цитокинового статуса, которые проявляются дисбалансом продукции цитокинов иммуноком-петентными клетками и изменением экспресии соответствующих рецепторов. Оценка эффективности лечения с применением ингибиторов BCR-ABL тирозинкиназы у больных с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) основывается на информации, касающейся редукции опухолевого клона на хромосомном и молекулярном уровнях. Согласно нашим исследованиям, установлено, что секреция цитокинов зависит от содержания Ph + клеток в костном мозге и длительности лечения Иматинибом Ме-зилатом 1М, что указывает на взаимосвязь концентраций цитокинов с массой опухолевой ткани. Комплексная оценка широкого спектра секреции про- и противовоспалительных цитокинов и их баланса в динамике таргетной терапии хронической фазы ХФ ХМЛ предоставит возможность выявить некоторые закономерности формирования иммунологической реактивности в патогенезе ХМЛ, позволит расширить представление о роли иммунологической компоненты в формировании резистентности к терапии ингибиторами тирозинкиназ иТк а также усовершенствовать спектр диагностических и прогностических критериев течения заболевания и эффективности лечения.
Summary
PROGNOSTIC VALUE OF CYTOKINES IN DEVELOPING RESPONSE TO BCR-ABL TYROSINEKINASE INHIBITOR THERAPY BY IMATINIB MESILATE IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA
Shlyakhtychenko T.Y., Dyagil I.S., Minchenko J.N., Dmytrenko I.V., Fedorenko V.G., Dmytrenko Ye. .А.
Key words: chronic myeloid leukemia, cytokines, interleukins, immune response, targeted therapy, Imatinib mesylate.
Diverse clinical symptoms of tumor growth, including hemoblastoses are related to cytokines status impairment, which are demonstrated by the imbalance of cytokines production by immunocompetent cells and by the changes in the expression of relevant receptors. Evaluation of the effectiveness of treatment with the use of BCR-ABL tyrosinekinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia (CML) is based on information as to the reduction of the tumor clone on the chromosome and molecular levels. According to our research, it has been reveled that the secretion of cytokines depends on the content of Ph+ cells in bone marrow and on the duration of treatment by Imatinib Mesilate IM, and it indicates a relationship between cytokines concentrations and extent of tumor tissue. A comprehensive assessment of a wide range of secretion of Pro - and anti-inflammatory cytokines and their balance in the dynamics of targeted therapy for chronic phase CML HF will provide an opportunity to identify some regularities of formation of immunological reactivity in the pathogenesis of CML, will allow us o broaden our understanding of the contribution of immunological components in the development of resistance to tyrosinekinase inhibitor therapy , will improve the range of diagnostic and prognostic criteria of the course of disease and the effectiveness of treatment.
