CC BY
66
ЛЕКЦИИ ЕЯ
Приобретенные и наследственные мегалобластные анемии. Часть 2 Фолиеводефицитные анемии. Генетически детерминированные нарушения транспорта и обмена фолатов, проявляющиеся
^ W W
мегалобластнои анемиеи
Батуревич Л.В.1, Гусина А.А.2, Дальнова Т.С.1, Алехнович Л.И.1, Кузьменко А.Т.1
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Республиканский научно-практический центр «Мать и дитя», Минск, Беларусь
Baturevich L.V.1, Gusina A.A.2, Dalnova TS.1, Atekhnovich L.I.1, Kuzmenko AT.1
1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Republican Scientific and Practical Center «Mother and child», Minsk, Belarus
Acquired and hereditary megaloblastic anemias. Part 2 Folic acid deficiency anemia. Genetically determined disorders of the transport and metabolism of folate, manifested by megaloblastic anemia
Резюме. Мегалобластные анемии - анемии, развивающиеся при нарушении процессов синтеза дезокcирибонуклеиновой кислоты в интенсивно делящихся клетках, таких как эритроидные клетки костного мозга, гранулоциты, тромбоциты, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, что приводит к мегалобластическому типу кроветворения. Основной причиной возникновения мегалобластных анемий является приобретенный дефицит витамина В22 (цианокобаламина) и/или фолиевой кислоты. Значительно реже мегалобластные анемии обусловлены генетически детерминированными нарушениями транспорта и метаболизма этих витаминов и некоторых других веществ. Подробно рассмотрены этиология, патогенез, клинические проявления, подходы к диагностике и лечению наследственных дефектов транспорта и обмена фолатов, тиамина и азотистых оснований, манифестирующихмегалобластной анемией, а также алгоритмы дифференциальной диагностики этих состояний.
Ключевые слова: фолаты, фолиеводефицитные анемии, генетически детерминированные нарушения транспорта и обмена фолатов, нарушения транспорта тиамина, дефекты синтеза пуринов и пиримидинов.
Медицинские новости. — 2022. — №2. — С. 6-12. Summary. Megaloblastic anemias develop when the process of synthesis of deoxyribonucleic acid is disrupted in intensively dividing cells, such as erythroid cells of the bone marrow, granulocytes, platelets, epithelial cells of the gastrointestinal tract, which leads to a megaloblastic type of hematopoiesis. The main cause of megaloblastic anemias is acquired deficiency of vitamin B22 (cyanocobalamin) and / or folic acid. Much less often megaloblastic anemias are caused by genetically determined disorders of the transport and metabolism of these vitamins and some other substances. This article discusses in detail the etiology, pathogenesis, clinical manifestations, approaches to the diagnosis and treatment of hereditary defects in the transport and metabolism of folates, thiamine and nitrogenous bases, manifesting megaloblastic anemia, as well as algorithms for the differential diagnosis of these conditions.
Keywords: folates, folate deficiency anemia, inhertted disorders of folate transport and metabolism, genetic defects of thiamine transport, hereditary diseases of purine and pyrimidine metabolism. Meditsinskie novosti. - 2022. - N2. - P. 6-12.
I егалобластные анемии - анемии, развивающиеся при нарушении
I процессов синтеза дезоксири-бонуклеиновой кислоты в интенсивно делящихся клетках, таких как эритро-идные клетки костного мозга, грану-лоциты, тромбоциты, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта, что приводит к мегалобластическому типу кроветворения. Основными причинами возникновения мегалобластных анемий являются приобретенный дефицит витамина В12 (цианокобаламина) и/или фолиевой кислоты, а также генетически детерминированные нарушения транспорта и метаболизма как данных витаминов, так и некоторых других метаболитов [1-4].
Фолиеводефицитные анемии
Фолиеводефицитная анемия встречается значительно реже, чем В12-дефицитная. Фолиевая кислота (витамин В9, птероилглутаминовая кислота, фолацин) необходима для синтеза нуклеиновых кислот, обеспечения нормального кроветворения. Она является незаменимым фактором питания и содержится в продуктах как животного (печень, мясо, яйца), так и растительного (свежие овощи, листья салата и др.) происхождения. Легко всасывается в верхней части тонкого кишечника. Запасов фолиевой кислоты в организме в случае прекращения ее поступления хватает на четыре месяца [2-4].
Фолиевая кислота приобретает свою метаболическую активность при восстановлении в тетрагидрофолиевую кислоту (ТГФК) с участием витамина В12. ТГФК является промежуточным переносчиком одноуглеродных групп в сложных биохимических реакциях, стимулирует синтез нуклеиновых кислот, белков, фосфолипидов, улучшает всасывание витамина В12 [4, 5].
Основными причинами фоли-еводефицитной анемии являются нарушение всасывания ее в тонком кишечнике, повышенная потребность организма, недостаточное поступление с продуктами питания, повышенное выведение (гемодиализ), использование некоторых лекарственных
веществ. Повышенную потребность в фолиевой кислоте испытывают беременные женщины, дети, подростки, лица, страдающие гемолитической анемией, гипертиреозом, тяжелыми инфекционными заболеваниями. Дефицит фолиевой кислоты может быть у новорожденных, особенно недоношенных; у грудных детей, вскармливаемых козьим молоком, бедным фолиевой кислотой; при длительном употреблении противосудорожных средств (дифенин, фенобарбитал), цитостатиков (метотрексат), перо-ральных контрацептивов; у лиц, злоупотребляющих алкоголем [1-4].
Изолированный дефицит фолиевой кислоты встречается редко. Как правило, он сочетается с дефицитом железа, белка и других витаминов.
При нарушении всасывания в тонком кишечнике иногда может развиться комбинированный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты.
При дефиците фолиевой кислоты развивается мегалобластная анемия. Ее клинические проявления выражены слабее, чем при В12-дефицитной анемии, не наблюдается поражение нервной системы. У больных редко встречаются явления глоссита, атрофический гастрит, парестезии.
Картина периферической крови и костного мозга идентична с картиной периферической крови и костного мозга при дефиците витамина В12. Диагноз устанавливают по тем же критериям, на основании которых диагностируется В12-дефицитная анемия. Дополнительным подтверждением является выявление низкого уровня фолиевой кислоты в крови (в сыворотке и эритроцитах), а также умеренной гипергомоцистеине-мии [4, 16].
Генетически детерминированные нарушения транспорта и обмена фолатов
Особое место среди фолиеводефи-цитных мегалобластных анемий занимают наследственные формы, связанные с генетически детерминированными нарушениями транспорта и обмена фо-латов.
Наследственные дефекты транспорта и обмена фолатов, приводящие к нарушениям кроветворения, включают следующие заболевания.
1. Нарушения транспорта фолатов:
а) врожденная мальабсорбция фола-тов (ОМ1М 229050);
б) рецидивирующая фолат-зависи-мая мегалобластная анемия.
2. Нарушения внутриклеточного метаболизма фолатов:
а) мегалобластная анемия вследствие дефицита активности дигидрофо-латредуктазы (ОМ1М 613839);
б) комбинированный иммунодефицит и мегалобластная анемия с/без гиперго-моцистеинемии (ОМ1М 617780);
в) гомоцистинурия-мегалобастная анемия типа сЬ1 G (ОМ1М 250940);
г) гомоцистинурия-мегалобастная анемия типа сЬ1 Е (ОМ1М 236270);
д) дефицит глутаматформимино-трансферазы (ОМ1М 229100).
Нарушения транспорта фолатов
Врожденная мальабсорбция фолатов (ОМ1М 229050) - редкое аутосомно-ре-цессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене SLC46A1 [20]. Этот ген кодирует синтез протон-сопряженного переносчика фолатов. Протон-сопряженный переносчик фолатов экспрессирует-ся преимущественно клетками двенадцатиперстной и тощей кишки и опосредует абсорбцию фолатов в щеточной каемке эпителия тонкого кишечника [23]. Также он играет важнейшую роль в транспорте фолатов из крови в цереброспинальную жидкость в сосудистом сплетении. Было показано, что транспотер способствует высвобождению фолатов из эндосом, то есть участвует в переносе фолатов, опосредованном специфическими рецепторами [28]. Частота врожденной мальабсорбции фолатов не изучена; описано 15 семей, в которых было диагностировано это заболевание [12]. Врожденная мальабсорбция фолатов манифестирует спустя несколько месяцев после рождения мегалобластной анемией, лейкопенией, иммунными нарушениями, диареей, стоматитом, глосситом, отставанием в развитии и прогрессирующими неврологическими нарушениями, включая судороги и прогрессирующую утрату ранее приобретенных навыков вследствие системного дефицита фолатов в лик-воре [15, 16, 20].
При лабораторном исследовании у пациентов с врожденной мальабсорб-цией фолатов отмечают [15, 16]:
- в общем анализе крови - анемию, преимущественно макроцитарную, ма-кроцитоз и гиперсегментацию ядер ней-трофилов, при сопутствующем дефиците железа - нормоцитарную анемию, иногда лейкопению и/или тромбоцитопению (от умеренно выраженной до тяжелой);
- снижение концентрации фолатов в эритроцитах (порядка 70 нг/мл при нор-
ме >200 нг/мл), сыворотке крови (обычно менее <1,0 нг/мл при норме 5-15 нг/мл) и цереброспинальной жидкости (0-15 нмоль/л при норме более 10-45 нмоль/л). У здоровых людей уровень фолатов в ликворе по меньшей мере в 3 раза выше, чем в сыворотке. При внутримышечном введении 5 мг 5-формилтетра-гидрофолата концентрация фолатов в спинномозговой жидкости достигает максимальных значений через 1-2 часа, а через 24 часа возвращается к исходным значениям. У пациентов с врожденной мальабсорбцией фолатов их уровень в ликворе ниже, чем в сыворотке, и при нагрузке 5-формилтетрагидрофолатом не повышается, что свидетельствует о нарушении транспорта фолатов из крови в цереброспинальную жидкость;
- нарушение абсорбции фолатов при энтеральном введении. В норме при оральном введении 5-метилтетрагидро-фолата (5-формилтетрагидрофолата) концентрация фолатов в сыворотке крови через 4 часа достигает по крайней мере 100 нг/мл. При врожденной ма-льабсорбции фолатов уровень фола-тов не изменяется или незначительно увеличивается;
- снижение концентрации 1дМ и 1дА;
- при исследовании миелограммы -мегалобластную анемию, признаки дизэритропоэза;
- повышение экскреции оротовой кислоты и формиминоглутамата с мочой;
- при молекулярно-генетическом исследовании - патогенные мутации в гене SLC46A1 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.
Диагноз врожденной мальабсорбции фолатов устанавливается на основании обнаружения анемии, нарушения абсорбции фолатов при энтеральном введении, снижения концентрации фо-латов в цереброспинальной жидкости и/или выявлении патогенных мутаций в гене SLC46A1.
Раннее парентеральное введение высоких доз 5-формилтетрагидрофолата (фолиевой кислоты) позволяет успешно лечить врожденную мальабсорбцию фолатов и предупредить необратимое повреждение центральной нервной системы, обусловленное недостаточностью 5-метилтетрагидрофолата в ликворе. Фолиевую кислоту использовать для лечения этой патологии не рекомендуется, поскольку она конкурирует с 5-метилтетрагидрофо-латом за рецепторы, осуществляющие
транспорт активной формы фолата в цереброспинальную жидкость [15]. Возможности применения препаратов, содержащих 5-метилтетрагидрофолат, для лечения врожденной мальабсорб-ции фолатов ограничены, поскольку они не предназначены для парентерального введения.
Рецидивирующая фолат-зависи-мая мегалобластная анемия - крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются дефекты гена SLC19A1 [24]. Продуктом гена SLC19A1 является переносчик восстановленных фолатов. Этот белок экспрессируется во всех органах и тканях, опосредует транспорт фолатов в нейтральной среде и считается основным транспортером фолатов в клетки [23]. Первое и единственное на данный момент наблюдение рецидивирующей фолат-зависимой мегалобластной анемии опубликовано в 2020 году Svaton и соавторами. Заболевание было диагностировано у пациента мужского пола, который до 15 лет рос и развивался соответственно возрасту. В 15 лет у мальчика выявили тяжелую анемию (концентрация гемоглобина составила 50 г/л), признаки умеренного выраженного гемолиза, увеличение концентрации общего гомоцистеина до 34,7 мкмоль/л, уменьшение уровня общего витамина В12 до 138 нг/л, нормальное содержание фолатов в сыворотке крови (10,7 нмоль/л). Пациент отрицал наличие кровотечений, симптомов поражения нервной системы или глоссита, однако признал, что плохо питается, избегает употребления овощей, не завтракает. Лечение циан-кобаламином и фолиевой кислотой привело к устранению симптомов заболевания, но в 17 лет подросток снова обратился за помощью в связи с тяжелой анемией (уровень гемоглобина - 78 г/л). Тогда же вновь были отмечены признаки гемолиза, гипербилирубинемия (общий билирубин - 46 мкмоль/л), повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение содержания ферритина и железа в сыворотке крови, гиперго-моцистеинемия, низкая концентрация общего витамина В12. Уровень фолатов в сыворотке находился в пределах нормальных значений, но несколько снижен в эритроцитах. Концентрации цистатио-нина и метионина в плазме и сыворотке крови, метилмалоновой кислоты в плазме крови и моче не были изменены. При исследовании миелограммы выявлено 48% предшественников мегалобластных
эритроидных клеток с признаками дис-пластического кроветворения, а в мазке периферической крови обнаружены макроовалоциты, большое количество шизоцитов и гиперсегментированные нейтрофилы. На этот раз анемия и гипергомоцистеинемия у пациента сохранялись, несмотря на парентеральную терапию цианокобаламином. Добиться нормализации состояния пациента и лабораторных показателей удалось в течение месяца и только после добавления к терапии фолиевой кислоты в дозе 10 мг/сутки. Попытка отменить фолиевую кислоту привела к немедленному увеличению концентрации общего гомоцистеина с 17 до 31 мкмоль/л при сохранении нормального уровня фо-латов в сыворотке крови. При полном секвенировании экзома у пациента была обнаружена делеция 3 пар оснований c.634_636delTTC (^757838708) в гене SLC19A1 в гомозиготном состоянии, унаследованная от гетерозиготных родителей. Этот вариант приводит к делеции остатка фенилаланина в кодоне 212 (р.РЬю2^еО, расположенного в высоко консервативной последовательности аминокислот Lys204-Arg214, которая имеет решающее значение для осуществления функции восстановленного переносчика фолатов. Патогенность выявленной мутации исследователи подтвердили экспериментально при исследовании клеточных культур. Авторы наблюдения предположили, что редкость наследственных болезней человека, обусловленных гомозиготными дефектами гена SLC19A1, связана с существованием других транспортных систем фолатов, которые могут компенсировать утрату функции переносчика восстановленных фолатов при условии достаточного поступления этих веществ в организм. Таким образом, обогащение продуктов питания фолиевой кислотой может препятствовать развитию фенотипических проявлений мутаций в гене SLC19A1. С другой стороны, нельзя исключить гиподиагностику дефектов SLC19A1 у пациентов, получающих витамин В12 и фолиевую кислоту по поводу мегалобластной анемии, у которых причина заболевания не установлена, а эффект от лечения оставляет желать лучшего.
Нарушения внутриклеточного метаболизма фолатов
Мегалобластная анемия вследствие дефицита активности дигидрофола-
тредуктазы (ОМ1М 613839) - крайне редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное мутациями в гене DHFR, который кодирует синтез фермента дигидро-фолатредуктазы [6]. Дигидрофолатре-дуктаза восстанавливает дигирофолат до тетрагидрофолата и обеспечивает поддержание внутриклеточного пула тетрагидрофолата, истощение которого ведет к замедлению синтеза ДНК, остановке пролиферации и, в конечном итоге, гибели клеток, что лежит в основе противоопухолевого и антибактериального действия таких препаратов, как метотрексат и триметоприм, ингибиру-ющих активность данного фермента. Дигидрофолатредуктаза необходима также для превращения метаболически неактивной синтетической фолиевой кислоты в тетрагидрофолат (через стадию образования дигидрофолата), который может утилизироваться клетками. Кроме того, возможность усвоения до половины всех естественных фолатов, содержащихся в продуктах питания также зависит от их восстановления дигидрофолатредуктазой. В доступных источниках наследственный дефицит активности дигидрофолатредуктазы, подтвержденный молекулярно-генетиче-скими исследованиями, описан в настоящее время у 6 пациентов из 3 семей [6, 11]. Заболевание манифестирует в возрасте от 10 недель до 5 лет. Клинические проявления включают мегалобластную анемию, панцитопению, желтуху, гепато-мегалию и неврологическую симптоматику различной степени выраженности: от тяжелой задержки развития и генерализованных судорог на фоне атрофии коры головного мозга и мозжечка у младенцев до абсансов и трудностей в обучении в детском возрасте. У одного пациента наблюдался только макроцитоз без явлений анемии, нервно-психическое развитие соответствовало возрасту. При лабораторных исследованиях отмечены нормальные показатели концентрации фолатов, витамина В12, гомоцистеина, ферритина в сыворотке крови, метилма-лоновой кислоты в моче, снижение уровней 5-метилтетрагидрофолата в ликворе и эритроцитах и тетрагидробиоптерина в ликворе, что является причиной поражения нервной системы. Гематологические и некоторые неврологические симптомы наследственного дефицита дигидрофолатредуктазы, в том числе судороги, купируются назначением фо-лиевой кислоты. Однако такое лечение
не приводит к нормализации концентрации тетрагидробиоптерина в ликворе, с чем связывают сохранение остаточной неврологической симптоматики [6, 11].
Комбинированный иммунодефицит и мегалобластная анемия с/без ги-пергомоцистеинемии (OMIM 617780) -крайне редкая аутосомно-рецессивная патология, причиной которой являются дефекты гена MTHFD1. Этот ген кодирует трифункциональный фермент, который обладает активностью синте-тазы, циклогидролазы и дегидрогеназы и катализирует 3 обратимые реакции: синтез 10-формилтетрагидрофолата из тетрагидрофолата и формиата, превращение 10-формилтетрагидрофолата в 5,10-метинилтетрагидрофолат и восстановление последнего до 5,10-ме-тилентетрагидрофолата. В доступных источниках представлены наблюдения за 8 пациентами с наследственным дефицитом активности трифункционального фермента вследствие компаундного гетерозиготного носительства патогенных мутаций в гене MTHFD1 из 5 семей [8, 9, 21, 27]. Клиническими проявлениями заболевания являются гемолитикоуреми-ческий сидром, макроцитоз, эпилепсия, тугоухость, ретинопатия, умеренно выраженная умственная отсталость и лимфо-пения. При лабораторных исследованиях обнаружены гипергомоцистеинемия, легкая гипометионинемия, у некоторых пациентов - повышение концентрации метилмалоновой кислоты в сыворотке крови. Уровни фолатов и кобаламина в сыворотке крови - в пределах нормальных значений. Наследственный дефицит активности трифункционального фермента поддается лечению фолиевой кислотой [21].
Гомоцистинурия-мегалобастная анемия тип cbl G (OMIM 250940) и го-моцистинурия-мегалобастная анемия тип cbl E (OMIM236270) - крайне редкие аутосомно-рецессивные заболевания, обусловленные нарушением реметили-рования гомоцистеина в метионин [7]. В доступной научной литературе описано менее 40 случаев обоих заболеваний [22]. Причиной гомоцистинурии-мега-лобастной анемии типа cbl G является утрата активности метионинсинтазы в результате мутаций в гене MTR. Ме-тионинсинтаза осуществляет ремети-лирование гомоцистеина в метионин, при этом донором метильной группы является 5-метилтетрагидрофолат. Эта реакция протекает во всех клетках организма за исключением эритроцитов
[26]. Кофактором фермента является метилкобаламин, производное витамина В12. Комплекс фермента и кофактора чувствителен к оксилению, в результате которого утрачивает свою активность. Восстановление активности метионин-синтазы происходит в реакции метилирования при участии метионинсинтаз-редуктазы. Дефицит активности этого фермента, возникающий в результате дефектов гена МТЯЯ, приводит к развитию гомоцистинурии - мегалобаст-ной анемии типа сЬ1 Е. Клинические проявления обоих заболеваний сходны [13]. Первые симптомы: гематологические аномалии, мышечная гипотония и нейрокогнитивные нарушения - появляются обычно на первом году жизни. У трети всех пациентов наблюдается нарушение сознания и судороги, у четверти - патология зрения. У детей старшего возраста и взрослых могут проявляться признаки, отражающие поражение спинного мозга (подо-страя дегенерация спинного мозга) или психиатрические расстройства. Сообщалось о единичных случаях изолированной макроцитарной анемии без нейрокогнитивных нарушений. Характерными биохимическими признаками являются гипергомоцистеинемия (свыше 100 мкмоль/л) и гипометионинемия [7, 13]. Концентрации фолатов, витамина В12 и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови не изменены [13]. Обе патологии чувствительны к терапии витамином В12 в сочетании с бетаином, фолатами и метионином, которая обычно корректирует метаболические и гематологические нарушения. Однако неврологические симптомы реагируют лишь частично, часто сохраняется серьезный неврологический дефект [7].
Дефицит глутаматформимино-трансферазы (ОМ1М 229100) - крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене FTCD. Продуктом гена является фермент глутаматформиминотрансфе-раза. Это бифункциональный энзим, состоящий из формиминотрансфераз-ного ^Т) и циклодезаминазного доменов. Домен FT переносит фор-миминогруппу от форминоглутамата на тетрагидрофолат с образованием глутаминовой кислоты и 5-формимино-тетрагидрофолата, в то время как домен CD катализирует циклодезаминирование формиминогрупп с образованием N-5,10-метенилтетрагидрофолата и аммиака [17]. Фермент экспрессируется только
в печени и в почках [16]. Клиническое значение данного расстройства, постоянным признаком которого является повышенная экскреция форминоглу-тамата ^^и), до сих пор неясно. В доступных источниках описано более 20 пациентов с дефицитом глутамат-формиминотрансферазы [7, 16, 17] и выделено два различных фенотипа: тяжелая форма с умственной и физической отсталостью, мегалобластной анемией, аномальной электроэнцефалограммой, расширением желудочков головного мозга и атрофическими изменениями коры головного мозга; и более легкая форма без гематологических аномалий и умеренным отставанием в развитии, но с большей экскрецией FIGLU. При лабораторном исследовании концентрация фолатов в сыворотке крови нормальная или повышена, иногда отмечают гипергистидинемию, гипер-гистидинурию и гипометионинемию. Увеличенная экскреция FIGLU регистрируется постоянно или выявляется после нагрузки гистидином [16]. У некоторых пациентов выведение FIGLU уменьшалось после введения фолиевой кислоты, у других никакого эффекта от такой терапии не наблюдалось [7].
Другие наследственные нарушения метаболизма, проявляющиеся мегало-бластной анемией
Причиной наследственной мега-лобластной анемии также могут быть следующие нарушения метаболизма:
- нарушения транспорта тиамина -тиамин-зависимая мегалобластная анемия (ОМ1М 249270);
- дефекты синтеза пиримидинов -оротовая ацидурия (ОМ1М 258900);
- нарушения синтеза пуринов - синдром Леша - Нихана (ОМ1М 300322).
Тиамин-зависимая мегалобластная анемия (ОМ1М 249270) - крайне редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное дефектами в гене SLC19A2. Этот ген является ответственным за синтез белка, расположенного на поверхности клеток и осуществляющего транспорт тиамина в клетки. Тиамин-зависимая мегало-бластная анемия встречается в основном в странах, где распространены кровнородственные браки, и в изолированных сообществах. Описано примерно 50 семей, в которых было диагностировано данное заболевание [18]. Клинически тиамин-зависимая ме-галобластная анемия характеризуется развитием мегалобластной анемии,
цабЛИШО Возрастная манифестация проявлений наследственных болезней обмена веществ и приобретенных состояний, проявляющихся мегалобластной анемией [16]
Заболевание Возраст манифестации, месяцы
2-6 7-24 >24
Дефицит фолатов
Недостаточное поступление Недоношенность +
С питанием(например, вскармливание козьим молоком) +
Хронический гемолиз +
Нарушения всасывания Целиакия/спру +
Прием антиконвульсантов +
Врожденные +
Дефицит кобаламина
Недостаточное поступление Дефицит кобаламина у матери +
С питанием +
Нарушения всасывания Ювенильная пернициозная анемия +
Врожденная мальабсорбция + +
Врожденный дефицит внутреннего фактора + +
Нарушения транспорта Дефицит транскобаламина II +
Дефекты внутриклеточного метаболизма кобаламина +
Другие нарушения метаболизма
Тиамин-зависимая мегалобластная анемия +
Оротовая ацидурия +
Синдром Леша - Нихана +
прогрессирующей нейро-сенсорной тугоухости и сахарного диабета. Отмечают также атрофию зрительного нерва, патологию сердечно-сосудистой системы, неврологические нарушения. Заболевание может манифестировать у детей до 1 года или позже, вплоть до подросткового возраста. Специфических изменений биохимических показателей при этой патологии не описано. Лечение тиамин-зависимой мегалобластной анемии заключается в назначении тиамина в дозе 50-100 мг/сутки независимо от возраста в течение всей жизни. На фоне такой терапии у пациентов нормализуется кроветворение, снижается или полностью прекращается потребность в инсулине [25].
Оротовая ацидурия (ОМ1М 258900) возникает в результате мутаций гена UMPS, что ведет к дефициту активности бифункционального фермента, который превращает оротовую кислоту в уридин монофосфат [16]. Оротовая ацидурия наследуется аутосомно-ре-цессивно и проявляется в первые ме-
сяцы жизни мегалобластной анемией, задержкой физического и психического развития, иногда иммунодефицитом, врожденными пороками развития [19]. Специфическим признаком болезни, обнаруживаемым при лабораторном исследовании, является гиперсекреция оротовой кислоты, в некоторых случаях в виде кристаллов. Прогноз при орото-вой ацидурии в большинстве случаев благоприятный - заместительная терапия триацетатом уридина эффективно устраняет анемию и повышенное выведение оротовой кислоты [19].
Синдром Леша - Нихана (ОМ1М 300322) - наиболее тяжелая форма дефицита гипоксантин-гуанинфосфо-рибозилтрансферазы [14]. Дефицит этого фермента развивается в результате мутаций в гене НРЯТ1. Кроме синдрома Леша - Нихана в группу заболеваний, обусловленных дефектами гена НРИТ1, включены также HPRT1-ассоциированная неврологическая дисфункция и НРЯТ1 -ассоциированная гиперурикемия, имеющие менее тяжелые клинические проявления. Тип
наследования дефицита гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы -Х-сцепленный рецессивный. Частота синдрома Леша - Нихана оценивается равной 1:380 000 [14]. Заболевание манифестирует в возрасте 3-6 месяцев. Характерными симптомами являются двигательные нарушения, напоминающие тяжелый детский церебральный паралич, умственная отсталость и аутоагрессивное поведение. Часто описывают судороги, нарушения глотания, дыхания, атрофию нефролитиаз, подагрический артрит. Макроцитарная анемия, рефрактерная к назначению витаминных препаратов, у пациентов наблюдается часто, но почти никогда не требует лечения [10]. При лабораторном исследовании выявляют гиперури-кемию, гиперурикозурию. Решающими для верификации диагноза являются определение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы в эритроцитах (остаточная активность фермента менее 2%) и мутаций в гене НРИТ1 [14].
Дифференциальная диагностика наследственных и приобретенных заболеваний, проявляющихся мегалобластными анемиями, по возрастной манифестации клинических проявлений и используемым лабораторно-диагностическим тестам представлена в таблицах 1 и 2.
Заключение
Нарушения кроветворения, обусловленные наследственными дефектами транспорта и обмена фолатов, являются редкими заболеваниями, в клинической картине которых, в отличие от приобретенной фолиеводефицитной анемии, доминирует неврологическая симптоматика. Диагностика этих состояний осложнена тем, что снижение концентрации фолатов в крови наблюдается только при нарушениях транспорта фолатов. При дефектах метаболизма фолатов выявляются лишь признаки нарушенного ремети-лирования: гипергомоцистеинемия и гипометионинемия. Измерение концентрации общего гомоцистеина является доступным тестом, выполнение которого показано всем пациентам с мегало-бластной анемией, особенно в случаях, когда заболевание манифестирует в раннем возрасте и сочетается с признаками поражения нервной системы. Определение активности ферментов фолатного цикла, анализ комплемен-тационных групп и некоторые другие тесты, предназначенные для диагности-
Лабораторно-диагностические тесты в диагностике наследственных мегалобластных анемий
Заболевание Лабораторные исследования
оГЦ* (плазма) ММК (плазма, сыворотка, моча) С3* (высушенные пятна крови) Мет * (высушенные пятна крови) фолаты (сыворотка) общий витамин В12 (сыворотка) специфический тест молекулярный дефект
Врожденная мальабсорбция фолатов N N N N/L L N Абсорбция фолатов при энтеральном введении SLC46A1
Рецидивирующая фолат-зави-симая мегалобластная анемия Н N N N N L (эритроциты) L Нет SLC19A1
Мегалобластная анемия вследствие дефицита активности дигидрофолатредуктазы N N N N N L (эритроциты, ликвор) N Активность диги-дрофолатредуктазы в тканях (печень), культуре клеток DHFR
Комбинированный иммунодефицит и мегалобластная анемия с/без гипергомоцисте-инемии H N/H N/H N1 N N Активность три-функционального фермента в ткани печени MTHFD1
Гомоцистинурия-мегалобаст-ная анемия типа сЫ Э H N N N1 N N Анализ комплемен-тационных групп MTR
Гомоцистинурия-мегалобаст-ная анемия типа сЬ1 Е H N N N1 N N Анализ комплемен-тационных групп MTRR
Дефицит глутаматформимино-трансферазы N N N N N N Экскреция форми-ниминоглутамата FTCD
Витамин-В12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора H H H N/L N L Тест Шиллинга CBLIF
Витамин-В12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина В12 с протеинурией H H H N1 N L Тест Шиллинга CUBN, AMN
Дефицит транскобаламина II Н Н H N1 N N холо-транско-баламин снижен Концентрация транскобаламина II TCN2
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЫ С H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп MMACHC
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЫ D H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп MMADHC
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЫ F H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп LMBRD1
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЫ J H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп ABCD4
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией, тип сЫ X H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп HCFC1
Метилмалоновая ацидурии с гомоцистинурией, подобные типу сЫ X H H H N1 N N Анализ комплемен-тационных групп THAP11, ZNF143
Тиамин-зависимая мегалобластная анемия N N N N N N Пробное лечение тиамином SLC19A2
Оротовая ацидурия N N N N N N Экскреция оротовой кислоты UMPS
Синдром Леша - Нихана N N N N N N Активность гипок-сантин-гуанинфос-форибозилтранс-феразы HPRT1
Примечание: оГЦ - общий гомоцистеин, ММК - метилмалоновая кислота, С3 - пропионилкарнитин, Мет - метионин, N -концентрация в пределах нормальных значений, L - концентрация снижена, Н - концентрация повышена, * - исследование выполняется в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя».
ки таких ошибок метаболизма, как правило, слишком сложны для применения в клинической практике. Таким образом, сегодня решающая роль в установлении генетически детерминированных дефектов транспорта и обмена фолатов принадлежит молекулярно-генетическим исследованиям. Следует отметить, что лечение этих заболеваний, хотя и позволяет устранить нарушения кроветворения, нередко оказывается безуспешным в отношении коррекции неврологического дефекта. В связи с этим выявление мутаций, являющихся причиной заболевания, и проведение пренатальной диагностики составляют для родителей таких пациентов единственную возможность иметь в будущем здоровое потомство.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М., 2001. - С.12-18.
2. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т. Лабораторная диагностика анемий. - Тверь, 2001. -С.46-53.
3. Руководство по гематологии / Под ред. акад. А.И. Воробьева. - М., 2002. - Т.1. - 280 с.
4. Светлицкая С.Г. // Медицина. - 2004. - №1. -С.32-34.
5. Таганович А.Д., Олецкий Э.И., Котович И.Л. Патологическая биохимия. - М., 2013. - 448 с.
6. Banka S., Blom H.J., Walter J., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol.88. - P.216-225.
7. Baumgartner M.R. // Pediatric Neurology. Part III. -2013. - P.1799-1810. doi: 10.1016/b978-0-444-59565-2.00049-6
8. Bidla G., Watkins D., Chery C., et al. // Molec. Genet. Metab. - 2020. - Vol.130. - P.179-182.
9. Burda P., Kuster A., Hjalmarson O., et al. // J. Inherit. Metab. Dis. - 2015. - Vol.38. -P.863-872.
10.Cakmakli H.F, Torres R.J., Menendez A., et al. // Genet. Med. - 2019. - Vol.21. - P.353-360.
11. Cario H., Smith D.E.C., Blom H., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol.88. - P.226-231.
12. Hereditary folate malabsorption [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://medlineplus. gov/genetics/condition/hereditary-folate-malabsorption/#frequency. - Дата доступа: 14.11.2020.
13. Huemer M., Diodato D., Schwahn B., et al. // J Inherit Metab. Dis. - 2017. - Vol.40. - P.21-48.
14. Jinnah H.A. // HPRT1 Disorders [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK1149/. - Дата доступа: 14.11.2020.
15. Kronn D., Goldman I.D. // Hereditary folate malabsorption [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK1673. - Дата доступа: 14.11.2020.
16. Lanzkowsky Ph. // Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Fifth Edition. P.58-86. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: doi: 10.1016/B978-0-12-375154-6.00004-5. - Дата доступа: 14.11.2020.
17. Majumdar R., Yori A., Rush P.W. // Mol. Genet. Genomic Med. - 2017. - Vol.5 (6). - P.795-799.
18. Oishi K., Diaz G. A. // Thiamine-responsive
megaloblastic anemia syndrome. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK1282/. - Дата доступа: 14.11.2020.
19. Orotic aciduria. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.omim.org/ entry/258900?search=orotic%20acid&highlight=acid%20 orotic. - Дата доступа: 14.11.2020.
20. Qiu A., Jansen M., Sakaris A., et al. // Cell. -2006. - Vol.127, N5. - P.917-928.
21. Ramakrishnan K.A., Pengelly R.J., Gao Y, et al // J. Allergy Clin. Immun. Pract. - 2016. - Vol.4. -P.1160-1166.
22. Sloan J.L. Carrillo N., Adams D., et al. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK1328/. - Дата доступа: 14.11.2020.
23. Steele J.W., Kim S.E., Finnell R.H. // Biochimie. -2020. - Vol.173. - P.27-32.
24. Svaton M.A., Skvarova Kramarzova K., Kanderova V, et al. // Blood - 2020. - Vol.135, N26. - P.2427-2431.
25. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.omim.org/entry/249270. - Дата доступа: 14.11.2020.
26. van der Linden I.J., Afman L.A., Heil S.G., et al. // Proc Nutr Soc. - 2006. - Vol.65, N2. -P.204-215.
27. Watkins D., Schwartzentruber A., Ganesh J., et al. //. J. Med. Genet. - 2011. - Vol.48. - P.590-592.
28. Zhao S.H., Min Y, Wang E., et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol.284. - e4267-e4274.
Поступила 06.04.2021 г.
£НШ ЮШЗЫЗ/ЯРШ
ЕД ПОВЫШЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПУЛЬСА когнитивного снижения у 2174 пациентов 60 лет и старше. У ПОЖИЛЫХ - ПРЕДИКТОР ДЕМЕНЦИИ Исследование длилось с 2001 по 2016 год, исходно па-Ожидается, что к 2051 году число людей, живущих циенты были когнитивно сохранны, уровень когнитивных с деменцией, достигнет 131 миллиона. Эффективного функций оценивался в динамике по шкале Mini-Mental лечения деменции пока не разработано, поэтому основные State Examination (MMSE). Выяснилось, что ЧСС >80 усилия направлены на ее предупреждение или отложенное ударов в минуту была связана с повышенным риском раз-начало за счет работы с модифицируемыми факторами. вития деменции (скорректированное соотношение рисков Серьезный шаг в этом направлении сделали шведские уче- 1,55) по сравнению с участниками с ЧСС 60-69 ударов в ные, выявившие независимую ассоциацию риска развития минуту. При исключении участников с ССЗ ассоциация когнитивных расстройств с таким управляемым фактором, оставалась значимой. Авторы пришли к выводу, что ЧСС как частота сердечных сокращений (ЧСС). >80 ударов в минуту - независимый фактор риска когни- Были известны данные, что высокая ЧСС связана с когни- тивного снижения. тивным снижением и деменцией у людей среднего возраста Теперь необходимы дальнейшие исследования для и у пациентов с ишемическим инсультом. Однако эта связь подтверждения полученных результатов и изучения мене была исследована в общей популяции пожилых людей. ханизмов выявленной взаимосвязи ЧСС и когнитивных Следовало получить доказательства, является ли повышение функций. Но игра стоит свеч: полученные доказательства ЧСС в состоянии покоя предиктором когнитивного снижения, могут инициировать появление новых превентивных независимо от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и стратегий в отношении когнитивного снижения в старших связанных с ними факторов риска, обычно принимаемых во возрастных группах. внимание. Исследователи из Каролинского института (Стокгольм, Швеция) изучили взаимосвязь ЧСС в состоянии покоя и Источник: !аэш «М^тгия сегщня». - 2021. - №3-4.
