CC BY
77
ЛЕКЦИИ ЕЯ
Приобретенные и наследственные мегалобластные анемии. Часть 1 Общая характеристика мегалобластных анемий. В12-дефицитные анемии и наследственные нарушения транспорта и обмена кобаламина
Батуревич Л.В.1, Гусина А.А.2, Дальнова Т.С.1, Алехнович Л.И.1, Кузьменко А.Т.1
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь
Baturevich L.V.1, Gusina A.A.2, Dalnova TS.1, Alekhnovich L.I.1, Kuzmenko AT.1
'Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Republican Scientific and Practical Center«Mother and child», Minsk, Belarus
Acquired and hereditary megaloblastic anemias. Part 1 General characteristics of megaloblastic anemias. B12-deficiency anemia and hereditary disorders of transport and metabolism of cobalamin
Резюме. Мегалобластные анемии относятся к большой группе анемий, при которых наблюдается нарушение синтеза ДНК и РНК. Эти состояния объединены в единую группу по морфологическому принципу - наличие в костном мозге своеобразных по своей структуре клеток красного ряда - мегалобластов. Среди мегалобластных анемий выделяют наследственные и приобретенные заболевания. Наиболее распространенными являются приобретенные анемии, возникающие вследствие дефицита витамина В'2 и фолиевой кислоты. Наследственные мегалобластные анемии редки и мало известны, что приводит к существенным затруднениям в их диагностике. В настоящей работе авторами суммированы наиболее современные общие данные об этиологии, патогенезе и принципах диагностики мегалобластных анемий, сведения об обмене витамина В22и природе приобретенных В ^дефицитных анемий, а также представлена максимально полная и точная информация по наследственным мегалобластным анемиям.
Ключевые слова.: мегалобластная анемия, В ^дефицитная анемия, наследственные нарушения транспорта и обмена кобаламина.
Медицинские новости. — 2022. — №1. — С. 6-11. Summary. Megaloblastic anemia encompasses a heterogeneous group of anemias characterized by the presence in the bone marrow of large red blood cell precursors called megaloblasts. This condition is due to impaired DNA synthesis, which inhibits nuclear division. Hereditary and acquired diseases are distinguished among megaloblastic anemias. Acquired deficiency of either cobalamin (vitamin B'2) or folate are the two most common causes of megaloblastic anemia. Hereditary megaloblastic anemias are rare and little known, which leads to significant difficulties in their diagnosis. The authors have summarized current data about the etiology, pathogenesis and principles of diagnosis of megaloblastic anemias, information vitamin B22 metabolism and the reasons of acquired B ¿deficiency anemias, and also provided the most complete and accurate information on hereditary'2megaloblastic anemias in this work. '2
Keywords: megaloblastic anemia, vitamin B12deficiency anemia, inherited defects of cobalamin transport and metaboiism. Meditsinskie novosti. - 2022. - N1. - P. 6-11.
Анемия может быть самостоятельным или осложнением соматических заболеваний. Для дифференциальной диагностики и установления причин возникновения анемии имеют важное значение результаты лабораторных исследований, полученных с помощью гематологических анализаторов, подсчета количества ретикулоцитов, морфологической оценки клеток эритроидного ряда в мазках периферической крови и препаратах костного мозга [2, 6, 7].
Изменение морфологии эритроцитов в виде появления эритроцитов разного размера (анизоцитоз), разной формы (пойкилоцитоз), измененной окраски (гипо-, гипер-, анизохромия) являются важными морфологическими признака-
ми различных форм анемий. Для оценки эритропоэза и дифференциальной диагностики используют основные лабораторные показатели (эритроцитар-ные индексы), получаемые при работе на автоматических гематологических анализаторах: MCV (mean corpuscular volum) - средний объем эритроцитов, МСН (mean corpuscular hemoglobin) -среднее содержание гемоглобина в эритроците, МСНС (mean corpuscular hemoglobin concentration) - средняя концентрация гемоглобина в эритроците, RDW (red cell distribution width) - ширина распределения эритроцитов по объемам. Несмотря на то, что изменения морфологии эритроцитов не являются абсолютно специфичными для той или иной формы анемии, определенные со-
четания морфологических изменений позволяют выделить соответствующие группы заболевания, облегчая дифференциально-диагностический поиск для клинициста [2, 7].
Наиболее распространена морфологическая классификация анемий. В зависимости от размеров эритроцитов (МО) выделяют нормоцитарные, микро-цитарные и макроцитарные анемии. Исходя из окраски эритроцитов, зависящей от содержания в них гемоглобина (МСН), анемии делятся на нормо-, гипо- и ги-перхромные [2].
Все макроцитарные анемии подразделяются на мегалобластные и не мегалобластные. Первые в свою очередь могут быть приобретенными и наследственной этиологии [7].
В представленной статье рассматриваются основные сведения о мега-лобластных анемиях.
Общая характеристика межобластных анемий
Мегалобластная анемия впервые была описана Аддисоном в 1849 году. Во времена Аддисона ее называли злокачественной или пернициозной. Понятие «пернициозная» ввел Бирмер в 1872 году, после чего мегалобласт-ную анемию начали называть «перници-озной анемией Аддисона - Бирмера». Это было неизлечимое заболевание с высокой летальностью. В настоящее время большинство мегалобластных анемий хорошо поддаются лечению и термин «пернициозная» имеет историческое значение.
Мегалобластные анемии - это группа приобретенных и наследственных анемий, характерным признаком которых является наличие в костном мозге ме-галобластов (рис. 1).
Мегалобласты - крупные клетки красного ряда с относительно молодыми ядрами и широкой цитоплазмой, богатой гемоглобином. Ранняя гемо-глобинизация является важным признаком клеток мегалобластического ряда. Мегалобласты - хрупкие клетки, многие из которых разрушаются в костном мозге (наблюдается умеренный внутрикостномозговой гемолиз клеток красного ряда). Меньшая часть мегало-бластов превращается в макроциты и мегалоциты, продолжительность жизни которых по сравнению с нормальными эритроцитами, укорочена в 2-3 раза. Замедленное созревание и повышенное разрушение мегалобластов в костном мозге, а также мегалоцитов в периферической крови приводит к развитию анемии [7].
Основными причинами развития мегалобластных анемий является дефицит витамина В12 (цианокобаламина) и/ или фолиевой кислоты. При дефиците данных витаминов нарушается синтез нуклеиновых кислот в интенсивно делящихся клетках, что и приводит к мегалобластическому типу кроветворения. Сочетанный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты встречается редко, только при нарушении всасывания в кишечнике. Очень редко встречаются наследственные мегалобластные анемии, вызванные метаболическими нарушениями, не связанными с дефицитом витамина В12 и фолиевой кислоты. Чаще всего причиной развития мегалобласт-
ной анемии является изолированный дефицит витамина В12.
Общие сведения об обмене витамина В12
Витамин В12 содержится только в продуктах животного происхождения (мясо, печень, молоко, яйца). Для его усвоения человеком из пищевого рациона необходимо участие двух белков: R-протеина (кобалофилина, гаптокорринга), обладающего высокой электрофоретической подвижностью, секретируемого слюнными железами, и гликопротеина <^» (внутреннего фактора Кастла), секретируемого слизистой оболочкой желудка. С кобалофилином витамин В12 связывается в желудке, попадает в двенадцатиперстную кишку, где данный комплекс распадается, ко-балофилин гидролизуется пептидазами, а освобожденный витамин В12 связывается с внутренним фактором Кастла, благодаря которому и всасывается в дистальной части тонкого кишечника. После всасывания цианокобаламин в крови связывается с транспортными белками транскобаламинами I и II и доставляется в клетки костного мозга, печени, где превращается в метилкоба-ламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Запасов витамина В12 в печени хватает для обеспечения нормального типа кроветворения на протяжении 4-6 лет [8].
Специфический белок-переносчик транскобаламин II осуществляет транспорт кобаламинов в плазме крови. Комплекс транскобаламин - кобаламин называется холотранскобаламином (Но1оТС) или активным витамином В12. Но1оТС составляет всего 10-30% от циркулирующего в крови витамина В12, но является единственной формой витамина В12, которая может усваиваться клетками организма. Но1оТС имеет короткий период полувыведения, поэтому его можно отнести к ранним маркерам дефицита витамина В12.
Витамин В12 и его метаболиты играют важнейшую роль в организме человека:
- метилкобаламин в печени участвует в активации фолиевой кислоты, образуя ее активную форму - тетраги-дрофолат, и тем самым обеспечивает синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в структуру ДНК. При недостатке витамина В12 прежде всего страдают активно размножающиеся клетки кроветворной системы и тип кроветворения переходит на мегалобла-стический;
- метилкобаламин необходим для метилирования гомоцистеина в метио-нин. Недостаток метионина затрудняет образование холина, входящего в структуру фосфолипидов клеточных мембран, а избыток гомоцистеина является одним из факторов риска развития атеросклероза;
- 5-дезоксиаденозилкобаламин участвует в регуляции обмена липидов. При его участии из метилмалоновой кислоты образуется янтарная кислота. При дефиците цианокобаламина в организме накапливается токсичная метилмалоновая кислота, нарушается синтез жирных кислот и миелина, что приводит к возникновению характерных неврологических симптомов.
Обмен витамина В12 представлен на рисунках 2 и 3.
Приобретенные В12-дефицитные анемии
Основными причинами дефицита витамина В12 являются [7]:
1) появление антител против внутреннего фактора Кастла на фоне аутоиммунных процессов в крови;
2) нарушение выработки внутреннего фактора Кастла. Развивается при резекции тела и дна желудка - месте выработки «внутреннего фактора»; при необратимых изменениях в слизистой оболочке желудка, в результате чего нарушается выработка соляной кислоты, пепсина, «внутреннего фактора» (атрофический гастрит, химический ожог слизистой оболочки, полипоз желудка и др.);
3) нарушение всасывания витамина В12 при заболеваниях тонкого кишечника (резекция, опухоль, хронические энтериты). Часто сочетается с дефицитом фолиевой кислоты;
4) конкурентный расход витамина В12 за счет глистной инвазии, патологической микрофлоры кишечника и т.д. Отмечается при паразитировании широкого
Лекции |ДД
Рисунок 2
Поступление цианокобаламина в организм человека и транспортировка к органам-мишеням [7, 8]
Рисунок 3
Участие цианокобаламина в обмене веществ [8]
лентеца, использующего витамин В12 для собственного роста, при синдроме «слепой петли» (после операций на тонком кишечнике в результате наложения анастомозов остаются его слепые участки, которые не участвуют в процессе пищеварения и в которых развивается огромное количество кишечных бактерий, поглощающих витамин В12), при дивертикулах тонкого кишечника.
5) нарушение использования в организме витамина В12 при лучевой болезни;
6) недостаточное поступление с продуктами питания (при длительном употреблении лишь продуктов растительного происхождения; у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых страдают В12-дефицитной анемией).
Клиническая картина дефицита витамина В12 включает триаду клинических синдромов:
- нарушения со стороны пищеварительной системы;
- нарушения со стороны нервной системы;
- нарушения со стороны кроветворной системы.
Последовательность появления и степень выраженности синдромов отличается у разных пациентов. Чаще всего первые жалобы касаются пищеварительной системы. Нередко они предшествуют развитию анемии. Это снижение аппетита, изменение вкуса (может появиться отвращение к некоторым продуктам - мясу, хлебу и др.), чувство жжения и боли в языке (особенно при употреблении кислых продуктов). Язык воспален, приобретает вид сглаженного, лакированного. В более тяжелых случаях вся поверхность и края языка покрыты участками воспаления ярко-красного цвета (глоссит Хантера), могут быть изъязвления. Больные чаще полные. Кожа бледная, может быть с лимонно-желтым оттенком, отмечается субиктеричность склер. Поражение нервной системы обусловлено развивающимся фуникулярным миелозом. Проявляется парестезиями, слабостью в ногах, могут быть опоясывающие боли, явления полиневрита. Изменения со стороны кроветворной системы выражаются в развитии мегалобластического кроветворения и появлении незрелых ядерных форм эритроцитов - мегало-бластов.
В периферической крови наблюдается гиперхромная макроцитарная анемия. При сочетании с дефицитом железа
анемия может быть нормохромная. Отмечается анизоцитоз эритроцитов за счет макро-, мегалоцитов. Количество мегалоцитов варьирует в зависимости от тяжести анемии. В эритроцитах можно обнаружить тельца Жолли, базофильную зернистость, реже - кольца Кебота. Количество ретикулоцитов снижено. У многих пациентов наблюдается лейкопения за счет снижения количества нейтрофи-лов, полисегментация ядер нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарной формулы вправо), сдвиг лейкоцитарной формулы влево до метамиелоцитов и миелоцитов. Характерен макроцитоз нейтрофилов. Уменьшается количество эозинофилов, моноцитов. У части пациентов наблюдается тромбоцитопения. В периферической крови могут появиться мегалобласты, нормобласты, часто с дегенеративно измененными ядрами. В костном мозге обнаруживается раздражение красного ростка за счет появления мегалобластов. Лейкоэритронормобластический индекс составляет 1:1; 0,5:1; 0,3:1 при норме 3:1; 4:1. Количество мегакариоцитов чаще нормальное, при тяжелых анемиях - снижено. Концентрация общего витамина В12 при приобретенных В12-дефицитных анемиях в сыворотке крови снижена, уровни общего гомоцистеина и метилмалоновой кислоты умеренно повышены [16].
При введении пациентам препаратов витамина В12 на 3-4-е сутки от начала лечения начинает увеличиваться количество ретикулоцитов в периферической крови, максимальный подъем отмечается на 5-7-е сутки (ретикулоцитарный криз). Это хороший прогностический признак [1, 4, 7].
Наследственные дефекты транспорта и обмена кобаламина, приводящие к нарушениям кроветворения
Наследственные дефекты транспорта и обмена кобаламина, приводящие к нарушениям кроветворения, включают следующие заболевания.
1. Нарушения всасывания и транспорта витамина В12:
а) нарушения всасывания витамина В12:
- витамин-В12-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора (ОММ 609342);
- витамин-В12-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина В12 с протеинурией (синдром Имерслунд - Гресбека (0М!М 261100, 618882));
б) нарушения транспорта витамина В :
- дефицит транскобаламина II (ОММ 275350).
2. Нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12:
а) изолированные нарушения синтеза аденозилкобаламина:
- метилмалоновая ацидурия, тип сЬ1 А (ОММ 251100);
- метилмалоновая ацидурия, тип сЬ1 в (ОММ 251110);
б) дефицит синтеза метилкобала-мина:
- гомоцистинурия-мегалобластная анемия, тип сЬ1 Е (ОММ 236270);
- гомоцистинурия-мегалобластная анемия, тип сЬ1 G (оМ!М 250940);
в) комбинированные нарушения синтеза аденозилкобаламина и метил-кобаламина:
- метилмалоновая ацидурия с гомо-цистинурией, тип сЬ1 С (ОММ 277400);
- метилмалоновая ацидурия с гомо-цистинурией, тип сЬ1 D (ОМ!М 277410);
- метилмалоновая ацидурия с гомо-цистинурией, тип сЬ1 Р (OMIM 277380);
- метилмалоновая ацидурия с го-моцистинурией, тип сЬ1 J (OMIM 614857);
- метилмалоновая ацидурия с гомо-цистинурией, тип сЬ1 X (OMIM 309541);
- метилмалоновая ацидурия с гомо-цистинурией, подобные типу сЬ1 X.
Нарушения всасывания витамина В2
Витамин-В^-дефицитная анемия вследствие дефицита внутреннего фактора - очень редкое аутосомно-рецес-сивное заболевания, причиной которого являются мутации в гене CBLF. Этот ген кодирует синтез внутреннего фактора (фактора Кастла), гликопротеина, который предохраняет цианокобаламин от разрушения при транспорте по желудочно-кишечному тракту и необходим для всасывания витамина в дистальных отделах тонкого кишечника [5]. Частота витамин-В12-дефицитной анемии вследствие дефицита внутреннего фактора не превышает 1:1 000 000, описано менее 100 случаев заболевания, из которых менее 50 верифицированы с помощью молекулярно-генетических исследований [11]. Клинические проявления витамин-В12-дефицитной анемии вследствие дефицита внутреннего фактора включают мегалобластную анемию, задержку развития и миелопа-тию, которые манифестируют чаще на втором году жизни, редко - у подростков и даже взрослых. При лабораторном исследовании выявляют снижение концентрации общего витамина В12, умеренное повышение уровня общего
гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови. Заболевание поддается лечению парентеральным введением витамина В12 [16].
Витамин-В ^-дефицитная анемия вследствие избирательного нарушения всасывания витамина В12 с протеинурией (синдром Имерслунд - Гресбека) -редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное дефектами генов CUBN и AMN. Эти гены ответственны за синтез двух субъединиц рецептора эпителиальных клеток слизистой оболочки подвздошной кишки, с которым связывается комплекс «кобаламин-внутрен-ний фактор» [19]. Заболевание впервые было описано в Финляндии и Норвегии, встречается также в странах Средиземноморья. Распространенность этой патологии составляет предположительно менее 6:100 000 [13]. Клинические проявления синдрома Имерслунд -Гресбека включают мегалобластную анемию, гипотрофию, задержку роста, неврологические нарушения. У половины пациентов отмечают умеренно выраженную протеинурию без признаков очевидного поражения почек. Первые симптомы появляются обычно в возрасте 4 месяцев, иногда в течение нескольких лет после рождения [13]. При лабораторном исследовании обнаруживают снижение концентрации общего витамина В12, умеренное повышение уровня общего гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови, протеинурию [16].
Синдром Имерслунд - Гресбека хорошо поддается лечению парентеральным введением витамина В12, что устраняет нарушения кроветворения, однако протеинурия у пациентов сохраняется. Дифференциальная диагностика между витамин-В12-дефицитной анемией вследствие дефицита внутреннего фактора и синдромом Имерслунд - Гресбека возможна на основании результатов теста Шиллинга: при врожденном дефиците внутреннего фактора всасывание коба-ламина после добавления внутреннего фактора увеличивается, а при синдроме Имерслунд - Гресбека остается сниженным [16]. Для проведения теста Шиллинга требуется меченный радиоактивный кобаламин, поэтому его использование в практической медицине ограничено. Альтернативой в настоящее время являются молекулярно-генетические исследования (секвенирование) генов СВЫР, CUBN и AMN[9].
Лекции
Нарушения транспорта витамина В12
Дефицит транскобаламина II - крайне редкая аутосомно-рецессивная патология, развивающаяся в результате мутаций в гене TCN2. Продукт этого гена - транскобаламин II - является основным переносчиком кобаламина из крови в ткани и опосредует его поступление во все типы клеток, за исключением гепатоцитов. Несмотря на то, что транскобаламин II связывает только 30% кобаламина плазмы, только эта часть циркулирующего кобаламина является биологически активной формой [21]. Заболевание регистрируется с частотой менее 1:1 000 000, в доступных источниках опубликованы наблюдения более чем 40 случаев [20]. Дефицит транско-баламина II манифестирует в возрасте 3-5 недель слабостью, нарушениями вскармливания, рвотой, диареей, тяжелой мегалобластной анемией, которая может трансформироваться в панци-топению, а также иммунологическими и неврологическими нарушениями. Заболевание протекает тяжело, быстро прогрессирует при отсутствии лечения может привести к смерти пациента [16]. При биохимическом исследовании выявляют умеренное повышение содержания общего гомоцистеина и ме-тилмалоновой кислоты в крови. Уровень витамина В12 в крови обычно в пределах нормальных значений, поскольку большая часть кобаламина в плазме связана с транскобаламином I, однако уровень холотранскобаламина II снижен [9]. У большинства пациентов не удается обнаружить транскобаламин II иммунологическими методами [9]. При раннем начале лечения большими дозами кобаламина парентерально прогноз при дефиците транскобаламина II может быть благоприятным [16].
Нарушения внутриклеточного метаболизма витамина В12
Дефицит синтеза метилкобаламина. Внутриклеточный метаболизм кобала-мина направлен на образование двух производных витамина В12: аденозилко-баламина и метилкобаламина.
Аденозилкобаламин является кофактором метилмалонил-КоА-мутазы. Этот фермент катализирует преобразование метилмалонил-Коа в сук-цинил-Коа. При блокировании данной реакции в крови накапливаются метил-малоновая кислота и производные ме-тилмалоновой и пропионовой кислот [3, 9]. Изолированные нарушения синтеза аденозилкобаламина: метилмалоновая
ацидурия типа сЬ1 А (ОМ1М 251100), обусловленная мутациями в гене ММАА, и метилмалоновая ацидурия типа сЬ1 В (ОМ1М 251110), причиной которой являются мутации в гене ММАВ, - манифестируют в период новорожденно-сти возникновением метаболического криза и сопровождаются развитием панцитопении, а не мегалобластной анемии [9].
Метилкобаламин является кофактором фермента метионинсинтазы, который осуществляет реметилирование гомоцистеина в метионин. Изолированные дефекты синтеза метилкобаламина: гомоцистинурия - мегалобластная анемия типа сЬ1 Е (ОМ1М 236270) -и гомоцистинурия - мегалобластная анемия типа сЬ1 G (ОМ1М 250940) -ассоциируются с гипергомоцистеине-мией, гипометионинемией, снижением концентрации S-аденозилметионина в крови. Повышение уровня метилма-лоновой кислоты при этих нарушениях обмена не наблюдается. Эта патология рассмотрена во второй части настоящей статьи в разделе, посвященном наследственным мегалобластным анемиям вследствие дефектов внутриклеточного метаболизма фолатов.
Комбинированные дефекты синтеза аденозилкобаламина и метилкобалами-на - это группа редких наследственных заболеваний, при которых нарушается образование метилкобаламина, что ведет к развитию гомоцистинурии и гипометионинемии, и аденозилкобала-мина, что сопровождается появлением метилмалоновой ацидурии.
Метилмалоновые ацидурии с гомо-цистинурией типов сЬ1 С, сЬ1 D, сЬ1 F и сЬ1 J наследуются по аутосомно-рецес-сивному типу и обусловлены мутациями в генах ММАСНС, MMADHC, LMBRD1 и ABCD4. Продукт гена ММАСНС - фермент, участвующий в децианировании, деалкилировании и внутриклеточном перемещении витамина В12 [18]. Ген MMADHC кодирует митохондриальный белок MMADHC, принимающий участие в ранних этапах метаболизма витамина В12 [10]. Ген LMBRD1 ответственен за синтез белка мембраны лизосом LMBRD1, который осуществляет экспорт кобаламина [17]. Ген ABCD4 кодирует синтез белка ABCD4, взаимодействующего с L.MBRD1 и также принимающего участие в транспорте кобаламина из лизосом.
Метилмалоновая ацидурия с го-моцистинурией типа сЬ1 X является
Х-сцепленным рецессивным заболеванием вследствие дефекта гена HCFC1, который контролирует активность гена ММАСНС [14]. Метилмалоновые аци-дурии с гомоцистинурией, подобные типу сЬ1 X, ассоциированы с биал-лельными мутациями в генах ТНАР11 и ZNF143 [18].
Наиболее частым и хорошо изученным заболеванием в этой группе является метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией типа сЬ1 С. Его частота составляет 1:200 000 новорожденных [18]. В Нью-Йорке и Калифорнии, по сведениям, полученным в результате проведения неонаталь-ного скрининга, эта патология встречается с частотой 1:100 000-1:67 000 и особенно распространена у жителей испанского происхождения (1:46 000) [12, 22]. В доступных источниках приведено более 500 наблюдений данной патологии [9].
Остальные дефекты синтеза аде-нозилкобаламина и метилкобаламина представлены единичными наблюдениями: в доступных источниках описано менее 20 случаев каждого заболевания [18]. Основные симптомы метилмалоновых ацидурий с гомоци-стинурией типов сЬ1 С, сЬ1 D и сЬ1 F манифестируют на первых месяцах жизни и включают [16]:
- гипотрофию, задержку роста и развития, вялость;
- макроцитоз, гиперсегментацию нейтрофилов, тромбоцитопению, мега-лобластную анемию;
- спастичность, делирий и психоз (у детей старшего и подросткового возраста);
- тромботические осложнения, в том числе гемолитикоуремический синдром, тромботическую ангиопатию;
- гидроцефалию, легочное сердце, печеночную недостаточность, пигментную ретинопатию с перимакулярной дегенерацией.
Метилмалоновая ацидурия с гомоцистинурией типа сЬ1 X и подобные ей фенотипы характеризуются более выраженными неврологическими нарушениями, наличием пороков развития [18].
Клинические рекомендации по лечению и диагностике метилмалоновых ацидурий с гомоцистинурией типов сЬ1 С, сЬ1 D, сЬ1 F и сЬ1 X опубликованы Ниетег и соавт. в 2017 году [15]. Характерными признаками этих заболеваний, выявляемыми при лабораторных исследовани-
ях, выступает гипергомоцистеинемия, метилмалоновая ацидемия/ацидурия, гипометионинемия.
Метилмалоновая ацидурия с гомоци-стинурией типа сЬ1 D может характеризоваться тремя разными биохимическими фенотипами: метилмалоновой ациду-рией в сочетании с гомоцистинурией (cblD-MMA/HC), изолированной гомоци-стинурией (cblD-HC) и изолированной метилмалоновой ацидурией (сЬЮ-ММА) [9, 18].
Дифференциальная диагностика ме-тилмалоновых ацидурий с гомоцистину-рией может осуществляться с помощью анализа комплементационных групп. Собственно, именно этот анализ и лежит в основе классификации дефектов внутриклеточного метаболизма кобаламина. Однако это очень сложная методика, требующая наличия культур клеток с известными дефектами обмена и меченых субстратов. В рутинной лабораторной диагностике она не применяется. В настоящее время дифференциальная диагностика метилмалоновых ацидурий с гомоцистинурией осуществляется с помощью молекулярно-генетических исследований.
Терапия комбинированных нарушений синтеза аденозилкобаламина и метилкобаламина предусматривает парентеральное введение гидрокси-кобаламина, бетаина, фолатов (в виде фолиевой, фолиниевой кислоты, 5-ме-тилтетрагидрофолата, метионина, левокарнитина). Лечение позволяет корректировать метаболические и гематологические нарушения, однако задержка развития и неврологическая симптоматика у пациентов обычно сохраняется [15, 18].
Заключение
Мегалобластные анемии - это группа приобретенных и наследственных
анемий, характерным признаком которых является наличие в костном мозге мегалобластов. Наиболее распространены приобретенные анемии, возникающие вследствие дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты. Наследственные причины развития В12-дефицитной анемии встречаются достаточно редко, и в ряде случаев установить наследственный характер дефицита витамина В12 вследствие нарушения его всасывания, транспорта и метаболизма возможно только с помощью молекулярно-генетиче-ских исследований. Приобретенные В12-дефицитные анемии, как правило, хорошо поддаются терапии препаратами кобаламина. Нарушения кроветворения, обусловленные генетически детерминированными дефектами транспорта и обмена витамина В12, также, вопреки распространенным представлениям, могут быть успешно излечены с помощью парентерального введения кобаламина.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. - М., 2001. - С.12-18.
2. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т. Лабораторная диагностика анемий. - Тверь, 2001. -88 с.
3. Куркина М.В., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю. // Мед. генетика. - 2016. - Т.15, №9. - С.17-28. https://doi.org/10.1234/XXXX-ХХХХ-2016-9-17-28
4. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. -СПб, 2001. - С.141-159.
5. Перекатова Т.Н., Остроумова М.Н. // Клин. онкогематология. - 2009. - №2. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/ агйс1е/п^^ета-о^е^^е^атга^12. - Дата доступа: 14.11.2020.
6. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М., 2002. - Т.1. - 280 с.
7. Светлицкая С.Г. // Медицина. - 2004. - №1. -С.32-34.
8. Таганович А.Д., Олецкий Э.И., Котович И.Л. Патологическая биохимия. - М., 2013. - 448 с.
9. Baumgartner M.R. // Handbook Clin. Neurol. -2013. - Vol.113. - P.1799-1810. doi: 10.1016/b978-0-444-59565-2.00049-6
10. Coelho D., Suormala T, Stucki M., et al. // New Eng. J. Med. - 2008. - Vol.358. - P.1454-1464
11. Congenital intrinsic factor deficiency. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.orpha. net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=332. - Дата доступа: 14.11.2020.
12. Cusmano-Ozog K., Levine S., Martin M., et al. // Mol. Genet. Metab. - 2007. - Vol.90. - P.227-265.
13. Grasbeck R. // Orphanet. J. Rare Dis. - 2006. -Vol.1. - P.17. https://doi.org/10.1186/1750-1172-1-17
14. HCFC1 gene. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://medlineplus.gov/genetics/gene/ hcfc1/. - Дата доступа: 15.11.2020.
15. Huemer M., Diodato D., Schwahn B., et al. // J. Inherit. Metab. Dis. - 2017. - Vol.40. - P.21-48. https://doi.org/10.1007/s10545-016-9991-4
16. Lanzkowsky Ph. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. - 5th Edition. - P.58-86. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: doi: 10.1016/ B978-0-12-375154-6.00004-5. - Дата доступа: 14.11.2020.
17. Rutsch IF, Gailus S., Miousse I. R., et al. // Nature Genet. - 2009. - Vol.41. - P.234-239.
18. Sloan J.L., Carrillo N., Adams D., et al. Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/books/NBK1328/. - Дата доступа: 14.11.2020.
19. Tanner S.M., Li Z., Bisson R., et al. // Hum. Mutat. - 2004. - Vol.23. - P.327-333. doi: 10.1002/ humu.20014
20. Transcobalamin deficiency. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.orpha.net/ consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=859. -Дата доступа: 14.11.2020.
21. Unal §., Rupar T., Yetgin S. // Turk. J. Haematol. -2015. - Vol.32, N4. - P.317-322. doi: 10.4274/ tjh.2014.0154
22. Weisfeld-Adams J.D., Morrissey M.A., Kirmse B.M., et al // Mol. Genet. Metab. - 2010. - Vol.99. -P.116-123.
Поступила 06.04.2021 г.
ёШ) П/МйЗйгёИОТп) «МША
И АСКОРБИНКА ОТ КАТАРАКТЫ снижался на 33 процента. У любителей витамина С хруста-Витамин С существенно замедляет развитие катаракты, лик оставался прозрачным гораздо дольше, чем у сестер, выяснили в Королевском колледже Лондона (Велико- пренебрегавших цитрусовыми. британия). По словам соавтора исследования Кейт Ионовой-Ученые задались вопросом, что же сильнее влияет на Дуинг «диета влияет на развитие катаракты больше, чем зрение - наследственность или образ жизни. генетика. Мы не можем избежать старости, но простое Свыше 10 лет они наблюдали за 324 парами генетически изменение образа жизни поможет избежать операции идентичных женщин-близнецов, столкнувшихся с катарактой. на глазах». Оказалось, у пациентов, включающих в рацион продукты, богатые витамином С, риск прогрессирования катаракты Источник: http://kommersant.ru/
