CC BY
1109
УДК 616.15-005.4
МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ
А.Н. Богданов, В.И. Мазуров Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава
MEGALOBLASTIC ANEMIAS
A.N. Bogdanov, V. I. Mazurov St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies. Russia
© А.Н.Богданов, В.И.Мазуров. 2010 г.
Представлены данные о диагностике, дифференциальной диагностике и лечении мегалобластных анемий (В12-дефицитных и фолиеводефицитных). Описаны этиология и патогенез, клинические особенности этих типов анемий, принципы лабораторной диагностики, современные методы лечения.
Ключевые слова: мегалобластные анемии, В12-дефицитная анемия, фолиеводефицитная анемия, клинические данные, анализ крови, дифференциальный диагноз, лечение.
An information on diagnostic methods, differential diagnosis and treatment of megaloblastic anemias (В12- and folic deficiency) are revealed in the lecture. Etiology and pathogenesis, clinical findings in the types of anemias, principles of laboratory diagnosis, modern methods of treatment were described.
Key words: megaloblastic anemias, Вl2-deficiency anemia, folic deficiency anemia, clinical findings, blood analysis, differential diagnosis, treatment.
Мегалобластные анемии — группа наследственных и приобретенных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК. Важнейшим признаком этих анемий является мегалобластный эритропоэз в костном мозге: эритроидные клетки имеют больший, чем в норме, размер, нежную структуру ядерного хроматина и диссоциацию созревания ядра и цитоплазмы. В периферической крови выявляются макроциты и мегалоциты.
Основные причины мегалобластных анемий представлены в таблице.
чения площади мембраны эритроцитов (заболевания печени, после спленэктомии); в) при рефрактерных анемиях (вариант миелодиспластического синдрома); г) в других ситуациях (алкоголизм, гипотиреоз).
В12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ
Первое клиническое описание заболевания сделал в 1849 году T. Addison. Термин «пернициозная» (злокачественная) анемия предложил в 1872 году ABiermer, поскольку во всех случаях наступал летальный исход.
Основные причины мегалобластных анемий
Т аблица
Характер дефицита
Причины дефицита
Дефицит витамина В12
Дефицит фолиевой кислоты
Комбинированный дефицит В12 и фолиевой кислоты
Приобретенные нарушения синтеза ДНК
Медикаментозные и токсические нарушения синтеза ДНК
Пищевой дефицит
Уменьшение секреции внутреннего фактора при атрофическом гастрите (В12-дефицитная анемия) после гастрэктомии, резекции желудка)
Заболевания тонкой кишки (энтерит, дивертикулез, резекция)
Мальабсорбция внутреннего фактора (врожденная или индуцированная медикаментами )
Пищевой дефицит
Повышенное потребление (алкоголизм, цирроз печени, беременность, детский возраст, заболевания с быстрой клеточной пролиферацией)
Глютеновая энтеропатия
Спру
Дефицит ферментов, участвующих в метаболизме фолатов
Дефицит транскобаламина II
Прием цитостатических препаратов (антагонистов фолиевой кислоты, пуринов и пиримидина, алкилирующих препаратов), триметоприма, оральных контрацептивов, антиконвульсантов
Макроцитоз может наблюдаться не только при ме-галобластном, но и при нормобластном типе кроветворения: а) при усилении эритропоэза (постгеморраги-ческие и гемолитические анемии); б) в случае увели-
В 1934 году G. Minot и W. Murphy были удостоены Нобелевской премии за открытие способа излечения этого заболевания с помощью печеночной диеты (одновременно с ними Нобелевскую премию получил G. Wipple
за лечение аналогичной диетой постгеморрагической анемии). Позднее было установлено, что причиной пер-нициозной анемии является дефицит витамина В12, и заболевание получило современное название.
В среднем в популяции частота впервые выявленной В12-дефицитной анемии составляет 10-20 случаев на 100 тыс. населения в год. С возрастом заболеваемость возрастает: у людей старше 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживается в 2%, старше 70 лет — в 6-7% случаев. В этой связи в ряде стран у пожилых лиц уровень витамина В12 определяют при диспансеризации. Крайне редко В12-дефицитная анемия наследуется по аутосомно-ре-цессивному типу и манифестирует в детском возрасте.
Обмен витамина В12 в организме. В отличие от других витаминов группы В, витамин В12 не синтезируется растениями, но продуцируется многими бактериями. Часть кобаламинов синтезируется в толстой кишке у животных. У человека кобаламины содержатся в толстой кишке, но не абсорбируются. В этой связи источником поступления в организм витамина В12 являются только продукты животного происхождения (мясо, субпродукты, яйца, сыр, молоко). Ежедневно человек получает с пищей 5-15 мкг витамина В12, запасы которого составляют 3-5 мг (поэтому дефицит проявляется только через 4-6 лет после прекращения его поступления). После высвобождения в желудке кобаламин связывается с внутренним фактором (гликопротеином, который секретируется париетальными клетками желудка). Комплекс «витамин В12-внутренний фактор» контактирует со специальными рецепторами для внутреннего фактора в слизистой оболочке подвздошной кишки, после чего распадается. Витамин В12 проникает через стенку кишки в кровь, где связывается с транскобаламином II, передающим витамин В12 в костный мозг (для эри-тропоэза) и печень (основное депо витамина В12).
В организме имеются два кофермента витамина В12: метилкобаламин (необходим для нормального развития кроветворных и эпителиальных клеток) и дезоксикобаламин (участвует в метаболизме жирных кислот). В этой связи при дефиците витамина развиваются нарушения гемопоэза, атрофия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и демие-линизация нервных волокон.
Этиология и патогенез. Главная причина дефицита витамина В12 — нарушение его всасывания вследствие:
- снижения секреции внутреннего фактора (атрофический гастрит, резекция желудка, гастрэктомия, аутоантитела к париетальным клеткам и внутреннему фактору);
- заболеваний тонкой кишки (энтерит, резекция, дивертикулез, лимфома, спру);
- конкурентного поглощение витамина В12 при инвазии широким лентецом (дифиллоботриоз), дисбактериозе (при синдроме слепой петли, стриктурах тонкой кишки);
- неадекватного поступления с пищей (вегетарианство);
- приема ряда медикаментов (колхицин, аминосалициловая кислота, хлористый кальций);
— нарушения синтеза и структуры транскобала-мина II.
В 90% случаев В12-дефицитная анемия развивается при тяжелом атрофическом гастрите. К снижению секреции внутреннего фактора приводят также гаст-рэктомия или резекция двух третей желудка (при этом одновременно возможно развитие железодефицитной анемии). У 20-30% пациентов в патогенезе имеют значение генетические факторы. Это подтверждается достоверно более частым обнаружением антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору у больных, родственники которых страдали В12-дефицитной анемией. Установлено также, что В12-дефицитная анемия несколько чаще встречается у лиц с А (II) группой крови и голубоглазых блондинов. В этой связи отмечается увеличение частоты заболевания в странах Северной Европы.
Изредка встречаются врожденные формы заболевания, обусловленные дефицитом внутреннего фактора, мальабсорбцией витамина В12, дефицитом тран-скобаламина II. Для лечения всех наследственных форм заболевания также используется витамин В12.
Клиническая картина. Классическая картина В12-дефицитной анемией включает три основных синдрома: анемический, поражение желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Заболевание развивается в возрасте 50-60 лет, причем от появления первых симптомов до постановки диагноза проходит около одного года. Выделяют три степени заболевания: легкую (гемоглобин ниже нормы, но выше 90 г/л), среднюю (гемоглобин от 70 до 90 г/л) и тяжелую (гемоглобин ниже 70 г/л).
Наиболее часто у пациентов возникают жалобы, обусловленные анемией (общая слабость, утомляемость, сонливость). Патология желудочно-кишечного тракта может проявляться снижением аппетита и массы тела, неприятными ощущениями или болями в полости рта или языке («ошпаренный язык»). У 20% больных возникают симметричные парестезии в нижних и/или верхних конечностях, в более тяжелых случаях — фуникулярный миелоз, обусловленный демие-линизацией задних и боковых столбов спинного мозга (нарушения походки, расстройства мочеиспускания, нарушения зрения). Может возникать субфебрилитет, при нейтропении — инфекционные осложнения.
Из анамнеза важно выяснить наличие гастрэктомии, резекции желудка, заболеваний тонкой кишки или его резекции, дифиллоботриоза, злокачественных новообразований, характер принимаемых медикаментов.
При объективном обследовании выявляются бледность кожи с лимонным оттенком, иногда — субикте-ричность склер и желтушность кожи. Несмотря на тромбоцитопению, геморрагический синдром отмечается крайне редко, поскольку функция тромбоцитов не нарушена. У 20-25% больных наблюдается глоссит (участки воспаления, атрофия сосочков, реже — «лакированный» язык). В ряде случаев отмечается незначительная спленомегалия, обусловленная вторичным гемолизом (обычно лишь при инструментальном обследовании). При исследовании сердечно-сосудистой
системы могут выявляться тахикардия, ослабление I тона, систолический шум на верхушке сердца. При поражении нервной системы обнаруживается повышение или снижение рефлексов, положительная проба Ромберга, симптом Бабинского. Ментальные нарушения варьируют от легкой раздражительности до деменции и психотических расстройств.
Классическая картина В 12-дефицитной анемии в настоящее время наблюдается редко. Более чем в 90% случаев заболевание характеризуется только анемическим синдромом.
Данные лабораторных и инструментальных исследований
Клинический анализ крови. Выявляется гиперхром-ная анемия (уровень эритроцитов снижен в большей степени, чем гемоглобина). Гиперхромия проявляется повышением среднего содержания гемоглобина в эритроцитах (МСН) более 35 пг (пикограммов) или цветового показателя более 1,1. Отмечается также увеличение среднего объема эритроцита (МСУ) свыше 100 фемтолитров (фл), нередко — более 120 фл. При сочетании В 12-дефицитной и железодефицитной анемии МСУ может оставаться в пределах нормы. При просмотре мазка крови выявляются макроцитоз, мегало-цитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз. Нередко в периферической крови отмечаются единичные нормоциты и мегалобласты, полихромазия. Количество ретикуло-цитов снижено, реже нормально. Через 5-8 дней лечения витамином В12 развивается ретикулоцитарный криз — увеличение количества ретикулоцитов до 200-300%о более, что подтверждает диагноз. Количество лейкоцитов обычно несколько снижено. В типичных случаях выявляется сдвиг в лейкоцитарной формуле «вправо» (гигантские сегментоядерные нейтро-филы с гиперсегментированными ядрами, имеющими 6 и более сегментов). У некоторых больных снижено количество тромбоцитов, но функция их сохранена.
Миелограмма. Цитологическое исследование аспирата костного мозга — важнейший метод диагностики В12-дефицитной анемии. В миелограмме при нормальном или повышенном количестве миелокарио-цитов отмечается выраженная гиперплазия эритро-идного ростка и мегалобластный тип кроветворения. Резко уменьшено число оксифильных форм мегалоб-ластов («синий костный мозг»), обнаруживаются по-лисегментированные и гигантские клетки нейтро-фильного ряда. Лейкоэритробластическое соотношение составляет 1:1 и менее. В ряде случаев уменьшается количество мегакариоцитов, обнаруживаются гигантские многолопастные мегакариоциты с нарушением отщепления тромбоцитов.
Исследование миелограммы информативно только до лечения витамином В12. В аспирате костного мозга, полученного даже после одной инъекции витамина В12, исчезают мегалобласты, а мегалобластный тип кроветворения сменяется нормобластным. В то же время сохраняются качественные изменения клеток нейтрофильного ряда, что помогает поставить правильный диагноз.
Биохимическое исследование. Основной лабораторный признак заболевания — снижение содержания витамина В12 в сыворотке и/или повышение уровня метилмалонового альдегида в сыворотке крови и в моче (в настоящее время во многих странах это считается достаточным для диагностики). Уровень ферритина нормален или несколько повышен (при сочетании с железодефицитной анемией нередко снижен). Возможна умеренная гипербилирубинемия за счет свободного билирубина.
Исследование кала необходимо для исключения инвазии широким лентецом.
Инструментальные исследования. Основную роль играет фиброгастроскопия (подтверждение атрофического гастрита, исключение опухоли желудка).
Больным В12-дефицитной анемией показана консультация невролога для исключения поражения нервной системы (фуникулярный миелоз).
Диагноз и дифференциальный диагноз. В12-дефи-цитная анемия не всегда диагностируется своевременно. Основная причина ошибок заключается в том, что часто до уточнения вида анемии врачи назначают комбинированное лечение (препараты железа, поливитамины, содержащие фолиевую кислоту, витамин В12), основываясь только на показателях периферической крови. Затруднения возможны также при сочетании В12-дефицитной и железодефицитной анемии.
Прежде всего, необходимо дифференцировать В12-дефицитную анемию с другими анемиями. Нередко больным ошибочно ставится диагноз гемолитической анемии в связи с гемолитическим синдромом и повышением содержания билирубина, что может быть обусловлено длительно существующим заболеванием и предшествующей патологией печени. Вероятность ошибки увеличивается, если исследование периферической крови проводится на фоне лечения витамином В12 или поливитаминами, содержащими фолиевую кислоту. Правильной диагностике помогает оценка качественных изменений эритроцитов и нейтрофилов в препаратах периферической крови и костного мозга.
В ряде случаев при В12-дефицитной анемии отмечается выраженная лейкопения (до 1,5х109/л) и тромбо-цитопения (до 40-50х109/л), что заставляет предполагать апластическую анемию. Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга, динамика гемограммы (нормализация количества лейкоцитов и тромбоцитов через 7-10 дней лечения витамином В12) позволяют поставить правильный диагноз.
Характерные для В12-дефицитной анемии изменения периферической крови (панцитопения, макроци-тоз) и костного мозга (мегалобластный эритропоэз) могут встречаться при остром эритроидном лейкозе и миелодиспластических синдромах. Диагностике помогает комплексная оценка показателей гемограммы и миелограммы, при необходимости используют данные иммунофенотипирования, цитогенетических и молекулярно-генетических исследований.
Лечение. Для профилактики дефицита витамина В12 следует включать в рацион достаточное количество животной пищи (мясо, субпродукты, сыр, яйца, молоко).
При развитии В12-дефицитной анемии необходимо назначение витамина В12. При инвазии широким лентецом дополнительно следует провести дегельминтизацию.
В настоящее время для лечения используются два препарата: гидроксикобаламин и цианокобаламин. Витамин В12 может назначаться внутрь в очень больших дозах (5-10 мг) в течение 4-6 недель, однако значительно удобнее парентеральное назначение препарата, которое используется повсеместно. В России применяется цианокобаламин в дозе 400-500 мкг 1 раз/сут в течение 4-6 недель. При фуникулярном миелозе ежедневная доза увеличивается до 1000 мкг.
При адекватной терапии отчетливое улучшение самочувствия и нормализация картины костного мозга наступает через 2-3 дня, ретикулоцитарный криз — через 4-8 дней, нормализация уровня гемоглобина, эритроцитов и MCV — через 25-30 дней. Лечение витамином В12 устраняет парестезии (не ранее, чем через 4-6 месяцев), однако развившийся фуникуляр-ный миелоз до конца не регрессирует.
К побочным эффектам при лечении цианокобала-мином относится гипокалиемия, она может способствовать развитию нарушений сердечного ритма, особенно у пожилых больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Во всех случаях В12-дефи-цитной анемии использование оксикобаламина или цианокобаламина должно привести к быстрой и стойкой ремиссии заболевания. Неэффективность терапии свидетельствует о неправильном диагнозе.
Трансфузии эритроцитарной массы больным с тяжелой В12-дефицитной анемией проводят только по жизненным показаниям (гемодинамические нарушения).
После достижения ремиссии с целью вторичной профилактики больные должны пожизненно получать витамин В12 (400-500 мкг один раз в месяц или курсами по 5-10 инъекций 400-500 мкг 2-3 раза в год).
К наиболее серьезным отдаленным осложнениям относятся злокачественные опухоли желудка: частота развития рака желудка у больных В12-дефицитной анемией в 3-5 раз выше, чем в популяции. Кроме того, при В12-дефицитной анемии повышен риск колоректального рака и карциноидных опухолей тонкой кишки.
ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ
Первое описание этого вида анемии сделал L. Wills в 1931 г. Название «фолиевая кислота» обусловлено тем, что впервые она была получена из листьев (folium) шпината. Фолиеводефицитные анемии встречаются реже В12-дефицитных, статистические данные о ее распространенности отсутствуют.
Обмен фолиевой кислоты. Фолаты синтезируются высшими растениями и микроорганизмами. Абсорбция фолатов происходит в тощей кишке, а основным депо является печень. Коэнзимы фолиевой кислоты (прежде всего тетрагидрофолиевая кислота) необходимы для синтеза пуринов и пиримидина, образования метионина. Запасы фолиевой кислоты в организме человека составляют 10-12 мг, ежедневная потребность — 0,1 мг. В отличие от витамина В12, истощение запасов фолатов наступает уже через несколь-
ко недель после прекращения поступления. Организм человека получает фолаты только с пищей (мясо, субпродукты, свежие овощи и фрукты). В этой связи повышенный риск развития фолиеводефицитной анемии имеют бедные слои городского населения. Кроме того, потребность в фолатах резко возрастает при беременности, быстром росте ребенка.
Выделяют количественный и качественный дефицит фолиевой кислоты. Количественный дефицит обусловлен ее недостаточным поступлением или повышенной потребностью. Качественный дефицит развивается при невозможности образования активных метаболитов фолиевой кислоты. В ряде случаев (глютеновая энтеропатия, спру) может наблюдаться комбинированный дефицит фолиевой кислоты и витамина В12.
Этиология и патогенез. Основные причины дефицита фолиевой кислоты:
— недостаточное поступление с пищей или ее неправильное приготовление (фолиевая кислота, в отличие от витамина В12, разрушается при хранении, воздействии света, приготовлении и обработке пищевых продуктов);
— нарушение всасывания (глютеновая энтеропатия, энтериты, спру, алкоголизм, прием антиконвуль-сантов);
— повышенный расход (беременность, быстрый рост, наследственные гемолитические анемии);
— нарушение обмена фолиевой кислоты при циррозе печени, инфекциях, новообразованиях, приеме медикаментов (метотрексат, триметоприм).
Нередко наблюдается сочетание нескольких факторов, которые способствуют развитию дефицита фолатов (неполноценное питание и беременность; та-лассемия, беременность и инфекция мочевыводящих путей и др.).
Клиническая картина. Наиболее часто больные жалуются на снижение аппетита, общую слабость, мышечные боли. Возможно повышение температуры тела до субфебрильной. У ряда больных отмечаются синдром мальабсорбции и диарея.
В анамнезе часто отмечаются алкоголизм, беременность, гемолитическая анемия, прием определенных медикаментов, поражение тонкой кишки, синдром слепой петли. Фолиеводефицитная анемия утяжеляет течение психических заболеваний (эпилепсии, шизофрении). Возможны осложнения в период беременности и родов (выкидыши, кровотечения, отслойка плаценты, недоношенность, мертворождение и др.).
При обследовании отмечаются бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, иктерич-ность склер, возможны умеренные отеки, увеличение печени. Развитие глоссита и атрофического гастрита нехарактерно. В некоторых случаях, особенно у пожилых, выявляются психические изменения вплоть до деменции. Характерная для фуникулярного мие-лоза неврологическая симптоматика отсутствует.
Данные лабораторных и инструментальных исследований. Клинический анализ крови. Изменения идентичны таковым при дефиците витамина В12, но степень их выраженности обычно меньше. Ретику-
лоцитарный криз развивается через 5-8 дней лечения фолиевой кислотой.
Миелограмма — мегалобластный тип кроветворения.
Определение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке и эритроцитах в большинстве стран считается достаточным критерием для диагностики фолиеводефицитной анемии. Параллельно необходимо определять концентрацию витамина В12, которая при отсутствии комбинированного дефицита витамина В12 и фолиевой кислоты должна быть в пределах или выше нормы.
При дефиците фолиевой кислоты следует иметь в виду возможность наследственной гипергомоцисте-инемии (мутация гена МТНБК, кодирующего фермент метилентатрагидрофолатредуктазу).
Дифференциальный диагноз проводят с другими заболеваниями, которые сопровождаются панцитопе-нией и гемолитическим синдромом (миелодиспла-стические синдромы, гемолитические анемии, острый эритроидный лейкоз, цирроз печени, макроцитоз на фоне лечения цитостатическими препаратами).
Важно провести дифференциальный диагноз между В12-дефицитной и фолиеводефицитной анемией (эти заболевания могут сочетаться). При фолиеводефицитной анемии в анамнезе чаще отмечается алкоголизм, плохое питание, не развиваются глоссит, атрофический гастрит и фуникулярный миелоз. Правильному диагнозу способствует исследование содержания витамина В12 и фолиевой кислоты.
Лечение. Для профилактики фолиеводефицитной анемии рекомендуются продукты с высоким содержанием фолатов (свежие овощи и фрукты). Профилактическое назначение фолиевой кислоты показано беременным, лечении противосудорожными средства-
ми и антагонистами фолиевой кислоты, при наследственных гемолитических анемиях и гипергомоцистеи-немии (в последних двух случаях — практически постоянно). При целиакии необходим перевод на аглю-теновую диету.
Основным препаратом для лечения фолиеводефицитной анемии является фолиевая кислота, которую назначают в дозе 5-15 мг/сут в течение 3-4 месяцев. У многих пациентов вскоре после начала терапии может возникнуть дефицит железа, о чем свидетельствует снижение MCV ниже 80 фл и уровня ферритина. В этих случаях дополнительно назначаются препараты железа внутрь. При нарушении всасывания развивается дефицит кальция и витамина D, нуждающийся в коррекции.
ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Клиническая гематология. Руководство для врачей / Под ред. А.Н.Богданова, В.И.Мазурова. — СПб.: Фолиант, 2008. - С. 192-203.
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. Руководство для практикующих врачей / под общей редакцией А.И.Воробьева. - М.: Издательство «Литтерра», 2009. - С. 552-561.
3. Babior B.M. Metabolic aspects of folic acid and cobal-amin. Williams Hematology. Ed. E.Butler, M.ALichtman. B.S.Coller et.al.6-th Edition, 2001. -P. 305-318.
4. Babior B.M. The megaloblastic anemias. Williams Hematology. Ed. E.Butler, M.ALichtman. B.S.Coller et. al. 6-th Edition, 2001. - P. 442-445.
