Лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Рекомендации по ведению больных

DOI: 10.24411/2071-5315-2019-12110

Лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия

О.Д. Остроумова1, 2, Е.В. Кравченко3

1 Кафедра факультетской терапии и профболезней Лечебного факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ 2 Лаборатория клинической фармакологии и фармакотерапии ОСП "Российский геронтологический научно-клинический центр"ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва 3 Студент IV курса Лечебного факультета ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ

Лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия развивается на фоне приема некоторых антибактериальных, противомалярийных, противоопухолевых препаратов, метформи-на, ингибиторов протонной помпы, пероральных контрацептивов и др. Главным способом профилактики лекарственно-индуцированной мегалобластной анемии является отказ от применения лекарственного средства и/или замена его другим лекарственным средством, не имеющим этого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития мегалобластной анемии, снизив дозировку препарата или назначив коррекционную терапию препаратами витамина В12 и/или фолиевой кислоты.

Ключевые слова: лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия, нежелательная лекарственная реакция, побочный эффект.

Введение

Мегалобластная анемия — это анемия, возникающая в результате ингибирования синтеза ДНК в клетках эритроидного ряда, что, в свою очередь, приводит к развитию мегалобластного эритропоэза. Если синтез ДНК нарушен, клеточный цикл не может прогрессировать от стадии роста ^2) до стадии митоза (М). Это приводит к продолжению роста клеток без деления, что и представляет собой макроцитоз [1]. Мега-лобластная анемия характеризуется наличием гиперцеллюлярного костного мозга с крупными аномальными клетками-предшественниками гемопоэза с характерной мелкозернистостью и кружевными паттернами ядерного хроматина. Эти аномальные клетки-предшественники, или мегалоблас-

Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, ostroumova.olga@mail.ru

ты, были впервые описаны П. Эрлихом в 1880 г. Мегалобластоз обычно развивается в результате дефицита или нарушения метаболизма витамина В12 (кобаламин) и/или фолиевой кислоты. Однако любое вмешательство в синтез пуринов и пиримидинов может привести к мегалобластозам [2].

Мегалобластные анемии чаще всего связаны с дефицитом витамина В12 из-за нарушения его абсорбции и с дефицитом фолиевой кислоты из-за плохого питания [3]. Однако в настоящее время более частой причиной мегалобластной анемии является дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, возникающий на фоне приема некоторых лекарственных препаратов. Лекарственные средства (ЛС), которые могут оказывать подобное влияние на кроветворную систему, довольно широко используются в клинической практике, при этом их неблагоприятное влияние на синтез ДНК

Лекарственно-индуцированная анемия

Класс/группа ЛС Препараты Механизм действия

Антибиотики и другие Пенициллины, ампициллин Снижают абсорбцию фолатов

противомикробные Тетрациклины

синтетические средства Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол +

широкого спектра + триметоприм)

действия Хлорамфеникол

Эритромицин

Нитрофурантоин

Неомицин Снижает абсорбцию витамина B12

Триметоприм Влияет на синтез пиримидинов

Сульфизоксазол Неизвестен

Сульфаметоксазол

Пентамидин

Противомалярийные Сульфадоксин + пириметамин Снижают абсорбцию фолатов

препараты Примахин

Артеметер + люмефантрин

Хлорохин

Хинин

Пириметамин Агонист фолиевой кислоты

Противоопухолевые Цитозин-арабинозид Влияют на метаболизм пиримидинов

препараты Гемцитабин

Капецитабин

Гидроксимочевина

5-фторурацил

Пентостатин Влияют на синтез пуринов

Флударабин

Кладрибин

Тиогуанин

Ралтитрексид Агонисты фолатов

Пеметрексед

Прогуанил

Аминоптерин Снижает абсорбцию фолатов

Метотрексат Влияет на метаболизм пиримидинов;

агонист фолатов

Меркаптопурин Влияет на синтез пуринов и метаболизм

пиримидинов

Сунитиниб Снижает абсорбцию витамина B12

Циклофосфамид Неизвестен

Цитарабин

Винбластин

Антиконвульсанты Фенобарбитал Снижают абсорбцию фолатов

(противосудорожные Фенитоин

препараты) Вальпроевая кислота

Примидон

Гормоны Эстрогены Пероральные контрацептивы Снижают абсорбцию фолатов

Рекомендации по ведению больных

Таблица. Окончание

Класс/группа ЛС Препараты Механизм действия

Противовоспалительные препараты: препараты 5-аминосалициловой кислоты Мезаламин (месалазин) Снижает абсорбцию фолатов

Сульфасалазин (комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина) Неизвестен

Противотуберкулезные препараты Аминосалициловая кислота Снижает абсорбцию фолатов и витамина В12

Изониазид Циклосерин Снижают абсорбцию витамина В12

Иммунодепрессанты Терифлуномид Лефлуномид Влияют на синтез пиримидинов

Азатиоприн Микофенолата мофетил Влияют на метаболизм пуринов

Метотрексат Агонист фолиевой кислоты

Снотворные и седативные препараты Глутетимид Снижает абсорбцию фолатов

Сахароснижающие препараты Метформин Снижает абсорбцию витамина В12

Препараты, влияющие на обмен мочевой кислоты Колхицин Снижает абсорбцию витамина В12

Аллопуринол Влияет на метаболизм пуринов

Антисекреторные препараты Н2-блокаторы Ингибиторы протонной помпы Снижают абсорбцию витамина В12

Селективный вазодилататор Оксид азота Разрушает витамин В12

Вазодилататоры Натрия нитропруссид Увеличивает скорость выведения витамина В12

Ингибиторы обратной транскриптазы (антиретровирусные препараты) Противовирусные препараты, активные в отношении ВИЧ Ставудин Ламивудин Зидовудин Неизвестен

Противоопухолевое средство, фермент Аспарагиназа Неизвестен

Препарат для ингаляционного наркоза Закись азота Влияет на метаболизм пиримидинов

Обозначения: ВИЧ - вирус иммунодефицита человека.

может оставаться незамеченным (таблица) [1, 2, 4].

Эпидемиология

Макроцитоз — это состояние, при котором средний корпускулярный объем эри-

Лечебное дело 2.2019-

троцита превышает 100 фл [5]. Макроцитоз встречается у 2—4% населения, 60% из них страдают анемией. Распространенность дефицита витамина В12 увеличивается у пациентов старше 60 лет, что напрямую связано с развитием мегалобластной анемии. В среднем в популяции частота впервые

Лекарственно-индуцированная анемия

выявленной В12-дефицитной анемии составляет 10—20 случаев на 100 тыс. населения в год. С возрастом заболеваемость возрастает: у лиц старше 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживается в 2% случаев, у лиц старше 70 лет — в 6—7% случаев [6].

Макроцитарная анемия легкой степени (средний корпускулярный объем эритроцита 100—110 фл) чаще обусловлена доброкачественными состояниями по сравнению с выраженной макроцитарной анемией (средний корпускулярный объем эритроцита более 110 фл), которая связана с заболеваниями костного мозга или мега-лобластной анемией из-за дефицита фо-лиевой кислоты и/или витамина В12 [7, 8]. Применение ЛС, которые влияют на синтез ДНК, включая метотрексат, гидрокси-мочевину и другие антиметаболиты, чаще всего характеризуется клинически незначительным макроцитозом.

Распространенность лекарственно-индуцированной мегалобластной анемии различается при использовании разных ЛС. Так, при применении зидовудина мак-роцитоз наблюдается часто — в 80% случаев [9]. Метотрексат, необратимо ингибирую-щий дигидрофолатредуктазу, вызывает развитие мегалобластной анемии у 3—9% пациентов [10]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), способствующие снижению уровня витамина В12 у лиц старше 50 лет, вызывают мегалобластную анемию в 2,3% случаев [11]. Метформин обусловливает возникновение дефицита витамина В12 в 6—30% случаев, что может приводить к развитию мегалобластной анемии [12, 13].

Факторы риска

К факторам риска лекарственно-индуцированной мегалобластной анемии относят: пожилой и старческий возраст; наличие любого состояния, в результате которого снижается концентрация витамина В12 и/или фолиевой кислоты; одновременный прием двух и более ЛС, которые потенциально могут вызывать лекарственно-инду-

цированную мегалобластную анемию; длительность приема ЛС; высокие дозы ЛС. У пациентов с подозрением на лекарственно -индуцированную мегалобластную анемию рекомендуется определение концентрации фолата и витамина В12 [9].

Лекарственные средства, влияющие на синтез пуринов и/или пиримидинов

При синтезе пуринов и пиримидинов 5,10-метилентетрагидрофолат отдает ме-тильную группу. Последствия ингибирова-ния пиримидинового синтеза более опасны, чем пуринового. Тимидилатсинтаза превращает деоксиуридилат в тимидилат, перенося метильную группу с метилентет-рагидрофолата, в результате образуется дигидрофолат как побочный продукт реакции. Для осуществления реакции фо-лату необходима метильная группа. Поэтому сначала происходит восстановление тетрагидрофолата из дигидрофолата при помощи дигидрофолатредуктазы. Позднее тетрагидрофолат преобразуется в 5,10-ме-тилентетрагидрофолат под действием се-риновой гидроксиметилтрансферазы. Если не происходит восстановления и метилирования дигидрофолата, то синтез ДНК в клетке замедляется из-за нехватки тими-дилата. Именно эта решающая роль дигид-рофолатредуктазы в биосинтезе тимидино-вых нуклеотидов делает ее мишенью при противоопухолевой терапии [14]. Этот путь также затрагивается при применении антибактериальной терапии, особенно при назначении сульфаниламидов. Антагонисты пуринов и пиримидинов или их аналоги обычно используются в онкологии как иммунные антагонисты или противовирусные агенты. Ингибиторы тимидилатсинтазы называются "субстраты-убийцы", так как они необратимо ингибируют данный фермент. Молекулы этого класса включают фторурацил и 5-фтордезоксиуридин. Оба они превращаются в клетках в 5-фтордез-оксиуридилат, который затем ингибирует тимидилатсинтазу [14—16]. Антиметабо-

Рекомендации по ведению больных

литы, маскирующиеся под пурины или пиримидины, ингибируют синтез ДНК, предотвращая включение этих веществ в ДНК в Б-фазе клеточного цикла.

Ингибиторы синтеза пуринов включают большое количество ЛС: азатиоприн — им-муносупрессор, используемый в трансплантологии, а также в лечении аутоиммунных нарушений и воспалительных заболеваний кишечника; микофенолата мофетил — иммуносупрессор, используемый в трансплантологии для предотвращения отторжения органа, ингибирует синтез пуринов, блокируя инозинмонофосфат-дегидрогеназу; метотрексат — прямой ингибитор дигидрофолатредуктазы, который косвенно ингибирует синтез пуринов и метаболизм фолиевой кислоты; аллопу-ринол, который используется для лечения подагры, поскольку ингибирует фермент ксантиноксидоредуктазу.

Ингибиторы синтеза пиримидинов также используют в лечении ревматоидного артрита средней и тяжелой степени и псориа-тического артрита. Например, лефлуномид ингибирует Т-клеточный ответ и индуцирует сдвиг CD4 от Т-хелперов 1-го типа к Т-хелперам 2-го типа. Этот процесс приводит к улучшению клинической симптоматики при заболеваниях, в которых Т-клетки играют важную роль в инициации и распространении воспаления. Как лефлуномид, так и его метаболит терифлу-номид, который одобрен для использования при рассеянном склерозе, ингибируют дигидрооротатдегидрогеназу [17, 18].

Оксид азота может вызывать мегало-бластную анемию, блокируя превращение витамина В12 из восстановленной формы в окисленную. В цитоплазме метионинсин-таза требует восстановленной формы витамина В12 (метилкобаламин) для превращения гомоцистеина в метионин. Напротив, в митохондриях окисленная форма витамина В12 (5'-дезоксиаденозилкобаламин) превращает метилмалонил-КоА (кофер-мент А) в сукцинил-КоА. Таким образом, в митохондриях оксид азота ингибирует ак-

тивность метилмалонил-КоА-мутазы, приводя к нарушению реакций метилирования и синтеза ДНК [19—22].

Ингибиторы рибонуклеотидредуктазы

Лекарственные средства, которые ин-гибируют рибонуклеотидредуктазу, менее распространены, чем ЛС, которые влияют на синтез ДНК. Функцию рибонуклеотидредуктазы ингибируют цитозин-арабино-зид, гидроксимочевина и гемцитабин, тем самым они блокируют превращение цити-диндифосфата или цитидинтрифосфата в соответствующий дезоксирибонуклеотид. Цитозин-арабинозид фосфорилируется до его активного метаболита — 5-трифосфата цитозин-арабинозида, который ингибиру-ет ДНК-полимеразу. После его включения в ДНК или РНК он также может ингибиро-вать РНК-полимеразу.

Лекарственные средства, влияющие на абсорбцию фолиевой кислоты

Фолиевая кислота не синтезируется в организме, поэтому необходимое ее количество человек должен получать с пищей. Основными источниками фолиевой кислоты являются зеленые листовые овощи, цитрусовые, печень и цельнозерновые продукты. Пищевые фолаты (5-метилтет-рагидрофолат и формилтетрагидрофолат) легко транспортируются через кишечные мембраны. Витамин-В12-зависимая метио-нинсинтетаза конвертирует 5-метилтетра-гидрофолат до тетрагидрофолата — формы фолата, которая требуется для биосинтеза нуклеотидов [23].

Метилтетрагидрофолат необходим для конверсии метионина в Б-аденозилме-тионин. Если уровень фолиевой кислоты низкий, то запас Б-аденозилметионина истощается, что приводит к угнетению метилирования цитозина в ДНК. Следствием этого является снижение метилирования ДНК, что приводит к усилению транскрипции генов, разрыву цепей ДНК и мо-

Лекарственно-индуцированная анемия

жет сопровождаться неблагоприятными последствиями, в том числе злокачественной трансформацией. Поскольку фолат действует как кофактор и регенерируется циклически, то любое ЛС, блокируя синтез тимидилата, приводит к накоплению одного из метаболитов витамина в непригодной форме, способствуя развитию мегалобласт-ной анемии. Дефицит витамина В12 приводит к накоплению 5-метилтетрагидрофо-лата, что обусловливает наличие мегало-бластоза в периферическом мазке крови, неотличимого от такового при дефиците фолиевой кислоты. Взаимодействие метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12 необходимо учитывать при определении тактики лечения у пациентов с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты [23].

Таким образом, прием любого ЛС, которое препятствует внутриклеточному накоплению фолиевой кислоты и/или ее внутриклеточному преобразованию в соответствующие метаболиты, может приводить к развитию мегалобластной анемии. Лекарственные средства могут вызывать снижение внутриклеточной концентрации фолиевой кислоты из-за уменьшения кишечной абсорбции, снижения транспорта и доставки в клетки, снижения транспорта через клеточные мембраны, уменьшения содержания в клетке (включая увеличение экскреции), активации процессов разрушения и увеличения потребности в фолиевой кислоте. Некоторые ЛС влияют на преобразование или использование фолиевой кислоты или вмешиваются в метаболизм ферментов, участвующих в преобразовании фолиевой кислоты в соответствующие ее метаболиты (редкий механизм) [2, 24—26].

Многие ЛС препятствуют абсорбции или правильному распределению фолиевой кислоты: например, антиконвульсанты, пероральные контрацептивы и антибиотики (см. таблицу). Механизм, посредством которого снижается абсорбция фолиевой кислоты при применении пероральных контрацептивов, не до конца понятен. Их использование приводит к частичному по-

давлению кишечной деконъюгации по-лиглутамильных форм фолиевой кислоты [27, 28]. Этим может объясняться, почему у женщин, которые принимают пероральные контрацептивы, уровень фолиевой кислоты обычно нормальный, и это означает, что абсорбция не нарушается до тех пор, пока не присоединяются некоторые дополнительные клинически важные проблемы с абсорбцией или дефицитом поступления фолиевой кислоты с пищей.

Применение фенитоина и других анти-конвульсантов также ассоциируется с развитием мегалобластной анемии. Тем не менее ключевое различие между приемом пероральных контрацептивов и приемом фенитоина и других антиконвульсантов заключается в том, что на фоне применения фенитоина уровни фолата ниже. Фенито-ин не оказывает никакого влияния на пути метаболизма фолата и его экскрецию [29]. Однако большинство антиконвульсантов увеличивают активность микросомальных ферментов печени. Считается, что повышение их активности может способствовать увеличению потребления фолиевой кислоты, что приводит к снижению уровня фолата в сыворотке. Точно так же анти-конвульсанты могут усиливать активацию ферментов, отвечающих за печеночную детоксикацию, вызывая тем самым повышенный распад фолиевой кислоты. Прием антиконвульсантов также ассоциирован со значительным уменьшением поглощения кишечником фолиевой кислоты. Фолат всасывается в слизистой оболочке кишечника путем активного транспорта, о чем свидетельствует тот факт, что некоторые формы фолата, такие как метилтетрагид-рофолат, абсорбируются с большей скоростью, чем другие формы. Тем не менее ан-тиконвульсанты отчетливо отличаются друг от друга, вряд ли все эти препараты оказывают аналогичный прямой эффект на слизистую оболочку кишечника, приводящий к снижению активной абсорбции фолиевой кислоты [29]. Вероятная причина того, что противосудорожные препараты не явля-

Рекомендации по ведению больных

ются распространенной причиной мегало-бластной анемии, заключается в том, что желудочно-кишечный тракт имеет большой резерв для поглощения важных питательных веществ, таких как фолиевая кислота. Поэтому анемия развивается в случаях значительного снижения абсорбции и/или значительного уменьшения потребления фолиевой кислоты. Добавление фолиевой кислоты в рацион пациента с большой долей вероятности поможет предотвратить или скорректировать эту проблему.

Транспорт фолата в крови осуществляется с помощью специального белка-переносчика [25]. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать связывание фолата с белком-переносчиком. Также фенитоин и другие противосудорожные препараты, которые имеют структурное сходство с фолатом, могут приводить к снижению уровня фолиевой кислоты в сыворотке за счет уменьшения ее транспорта [29]. Кроме того, фенитоин и другие противосудо-рожные препараты могут вызывать им-муносупрессию и даже миелосупрессию. Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что у пациентов с судорожным синдромом введение фолиевой кислоты ассоциируется с увеличением частоты приступов, тогда как низкий уровень фолиевой кислоты — с их уменьшением [30].

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм фолиевой кислоты

Лекарственные средства, которые обычно называют аналогами фолата, приводят к разрыву важных циклических путей, в которых фолиевая кислота участвует в восстановлении дигидрофолата в тетрагид-рофолат. Многие аналоги фолатов были синтезированы для различных терапевтических целей (см. таблицу). Чаще всего они используются в лечении злокачественных новообразований, таких как лейкемия, а также различных солидных опухолей, в том числе рака легких, мочевого пузыря, молочной железы, опухолей головы и шеи, мезотелиомы и саркомы. Общим для этих

ЛС является способность связываться с ферментом дигидрофолатредуктазой, ин-гибируя восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата. Таким образом, возникает истинный дефицит восстановленной фолиевой кислоты. Клинически этот дефект, вызванный аналогом фолатов, можно скорректировать путем введения восстановленной фолиевой кислоты в форме фо-линовой кислоты (10-формилтетрагидро-фолат), поскольку восстановленная фолие-вая кислота находится за пределами блока пути, вызванного аналогами фолатов. Использование фолиевой кислоты в данной клинической ситуации следует считать важным профилактическим мероприятием. Пациенты, которые принимают высокие дозы метотрексата, должны получать фолиевую кислоту в течение 24 ч после его введения, чтобы компенсировать побочные эффекты метотрексата на быстро делящиеся клетки желудочно-кишечного тракта и костного мозга.

Пеметрексед, аналог фолата, который ингибирует множество ферментов, участвующих в синтезе пуринов и пирими-динов (тимидилатсинтетазу, дигидрофо-латредуктазу, глицинамидрибонуклеотид-формилтрансферазу и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид), обычно используется для лечения различных солидных опухолей, в том числе мезотелиомы, рака толстой кишки, молочной железы, опухолей головы и шеи. Использование фолиновой кислоты может ослаблять токсические эффекты пе-метрекседа без снижения его эффективности [30—32].

Еще одна терапевтическая область применения аналогов фолатов основана на том факте, что дигидрофолатредуктаза различных видов проявляет сродство к антагонистам фолатов. С этой целью были разработаны такие аналоги фолатов, как триметоприм для лечения различных бактериальных инфекций и пириметамин для лечения протозойных инфекций [33]. Три-метоприм является структурным аналогом птеридина — одного из трех компонентов

Лекарственно-индуцированная анемия

фолиевой кислоты. Триметоприм благодаря особенностям своей структуры обладает максимальным сродством к бактериальной форме дигидрофолатредуктазы и минимальным — к этому ферменту млекопитающих (человека). Триметоприм в отличие от метотрексата связывается с другим эпито-пом дигидрофолатредуктазы и взаимодействует с ферментом человека только при необычных обстоятельствах (например, в случае заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), когда используются другие ингибиторы синтеза ДНК) [33]. Прием триметоприма и пириметамина часто сочетают с назначением сульфаниламидов. Сульфаниламиды являются антагонистами парааминобензойной кислоты, предшественника фолатов у микроорганизмов, но не у человека [33]. Мегалобластные изменения могут развиваться у пациентов, получающих триметоприм и пириметамин, из-за ингибирования синтеза ДНК. Назначение фолиевой кислоты позволяет полностью устранить этот побочный эффект, не оказывая отрицательного влияния на антибактериальные свойства препаратов.

Лекарственные средства, снижающие абсорбцию витамина B12

Продукты животного происхождения (мясо, рыба, курица и молочные продукты) — единственный естественный источник витамина В12 (кобаламин), который синтезируется в бактериях. Кобаламин является коферментом во взаимодействиях только двух ферментов у млекопитающих: метилмалонил-КоА-мутазы (играет важную роль в катаболизме жирных кислот в митохондриях) и метионинсинтетазы. После приема внутрь кобаламин связывается с гаптокоррином, гликопротеином, связанным с транскобаламином I плазмы крови, членом семейства кобаламинсвя-зывающих белков, который присутствует в слюне и других желудочно-кишечных соках. Гаптокоррин расщепляется желудочными ферментами и соляной кислотой, после чего высвобождаемый кобаламин

связывается с внутренним фактором. Этой реакции способствует щелочная среда [27]. В терминальном отделе подвздошной кишки внутренний фактор присоединяется к рецептору кубилину, расположенному на мембране микроворсинок, который облегчает рецепторопосредованный транспорт кобаламина в нейтральной среде с присутствием ионов кальция. Для регенерации кубилина требуется присутствие белка ам-нионлеса и, как полагают, требуется третий белок, мегалин, который стабилизирует комплекс кубилин—амнионлес. В процессе транспорта кобаламина в клетки подвздошной кишки внутренний фактор подвергается лизису лизосомальными ферментами и свободный кобаламин в плазме связывается с одним из двух основных ко-баламинсвязывающих белков — транскобаламином I или транскобаламином II [27]. Этот транскобаламин-кобаламинный комплекс транспортируется через клеточные мембраны в печени и других органах двумя родственными рецепторами, принадлежащими к семейству генов рецепторов липопротеидов низкой плотности СБ320 и почечного ЬВР2, или мегалина [34—36]. Он также фильтруется в почках, где его основная часть выводится из организма, тогда как другая часть реабсорбируется клетками почечных канальцев и секретируется обратно в плазму.

Некоторые ЛС, в том числе аминоса-лициловая кислота, колхицин, неомицин и метформин, препятствуют всасыванию витамина В12 [37, 38]. Из-за незначительного количества В12, необходимого организму, и его изобилия в большинстве продуктов питания эти ЛС относительно редко могут вызывать мегалобластную анемию. В большинстве случаев считается, что нарушение всасывания является вторичным по отношению к воздействию ЛС на слизистую оболочку кишечника, где витамин В12 поглощается. Нет сообщений о том, что ЛС вызывают аномалии внутреннего фактора или другие проблемы, связанные с переносом витамина В12 через мембраны

Рекомендации по ведению больных

и в кровоток [37]. Влияние метформина на всасывание витамина В12 можно нивелировать путем приема кальция, так как абсорбция витамина В12 в подвздошной кишке — это кальцийзависимый процесс. Важное значение имеет тот факт, что кишечная абсорбция витамина В12 зависит от кишечного рН. Поскольку витамин В12 является слабой кислотой, его поглощение уменьшается в щелочной среде. Фенитоин в растворе имеет очень высокий рН (приблизительно 12), и повышенный рН желудка был отмечен у пациентов, которые получали длительную терапию фенитоином. Этим может частично объясняться, почему антисекреторные препараты, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ИПП, могут в редких случаях приводить к развитию мегалобластной анемии, чаще всего у пациентов, которые принимают эти ЛС в течение длительного времени (2 года и более) [39—41]. Еще одним механизмом может быть ингибирование продукции внутреннего фактора, учитывая, что ИПП не только действуют на выработку соляной кислоты, но могут также воздействовать на продукцию внутреннего фактора. Именно таким образом при длительном использовании ИПП может развиваться лекарственно-индуцированная мегалобластная анемия [39].

Метформин

Метформин относится к классу бигуа-нидов, которые являются производными гуанидина. Метформин — препарат первого выбора при лечении сахарного диабета (СД) 2-го типа [42, 43]. В настоящее время метформин используют приблизительно 120 млн. человек во всем мире [44, 45]. Снижение поглощения витамина В12 и его уровня в организме обычно начинается на фоне приема метформина уже на 4-м месяце [46]. Так, было обнаружено, что терапия метформином на протяжении 4 мес и более ассоциирована со снижением уровня витамина В12 на 54—66 пмоль/л [37, 47].

Однако в печени имеется большой запас витамина В12, поэтому явные клинические проявления возникают через 5—10 лет использования этого препарата [48].

Б.Н. Ко й а1. отмечают, что пациенты с СД, у которых на фоне лечения метформи-ном был выявлен дефицит витамина В12, принимали препарат дольше (6,9 ± 3,9 против 4,4 ± 3,3 года; р < 0,001) и в большей дозе (1488,8 ± 448,0 против 11 631 ± 442,6 мг/сут; р < 0,001) [49]. В ретроспективном обзоре и. АШагЫ й а1. использование метформи-на в дозе более 2000 мг/сут на протяжении более 4 лет являлось серьезным фактором риска для развития дефицита витамина В12 [50]. D. Ка^ й а1. установили, что основными факторами риска развития дефицита витамина В12 на фоне использования метформина являются мужской пол (отношение шансов (ОШ) 0,63; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,27—1,48), возраст (ОШ 1,05; 95% ДИ 1,01—1,09), одновременный прием препаратов сульфонилмочевины (ОШ 4,74; 95% ДИ 1,41—15,99), длительность течения СД (в годах) (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,86—1,00), длительность использования метформина (менее 5 лет — ОШ 1,00; 5—9 лет — ОШ 4,72; 95% ДИ 1,82—12,27; 10 лет — ОШ 6,74; 95% ДИ 1,94—23,50), суточная доза метформина (1000 мг/сут — ОШ 1,0; от 1000 до 1999 мг/сут — ОШ 3,64; 95% ДИ 0,43—30,66; >2000 мг — ОШ 31,15; 95% ДИ 3,44—282,20), сопутствующее применение Н2-блокаторов или ИПП (ОШ 1,23; 95% ДИ 0,39—3,89), бесконтрольный прием мультивитаминов (ОШ 1,39; 95% ДИ 0,51—3,77), потребление кальция (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,07—2,22), уровень НЬА1с (гликированный гемоглобин) (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,56—0,99), анемия (ОШ 2,03; 95% ДИ 0,87—4,71) [51].

Патогенез заключается в снижении перистальтики тонкой кишки, что порождает излишний рост бактериальной флоры и, как следствие, дефицит витамина В12, конкурентное торможение или инактивацию абсорбции витамина В12, изменение уровня внутреннего фактора и взаимодействие

Лекарственно-индуцированная анемия

с кубулином, рецептором эндоцитоза [48]. Также было выявлено, что метформин ин-гибирует кальцийзависимую абсорбцию комплекса витамин В12—внутренний фактор в терминальном отделе подвздошной кишки. Этот ингибирующий эффект снижается при добавлении кальция [52].

У пациентов с СД 2-го типа рекомендуют проводить скрининг на наличие дефицита витамина В12 перед началом приема метформина, а затем ежегодно у пожилых пациентов при длительном использовании (>3—4 лет), при применении высоких доз препарата (>2 г/сут), при имеющихся клинических признаках обострения диабетической дистальной полиневропатии, даже в отсутствие гематологических нарушений, а тем более при их наличии [6]. Однако в недавно опубликованном исследовании с использованием базы данных организаций здравоохранения Израиля было отмечено, что среди больных СД, которым был назначен метформин, только у 44,5% был оценен уровень витамина В12 [53]. Учитывая тот факт, что лечение метформином может вызывать макроцитоз или мегалобластную анемию из-за дефицита витамина В12 в сыворотке, рекомендуется проводить коррекцию его уровня [38, 54].

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы относятся к числу самых часто назначаемых ЛС. Так, в 2012 г. 14,9 млн. пациентов получили 157 млн. рецептов на ИПП, следовательно, использование ИПП может повышать риск дефицита витамина В12 среди населения [55]. В некоторых исследованиях указывается, что прием антисекреторных препаратов, в том числе ИПП, связан с низким уровнем витамина В12 у лиц старческого возраста. Отмечено, что со снижением уровня витамина В12 ассоциировано длительное использование ИПП (более 12 мес) [56—59]. Считается, что длительное использование ИПП способствует развитию дефицита витамина В12 из-за повышения рН

желудочного сока, что снижает активацию пепсина, необходимого для высвобождения витамина В12 из соединений с белками пищи, и связывание его с R-белком. Если значения pH высокие, пепсиноген не так эффективно переходит в пепсин [60, 61]. Однако даже краткосрочное использование ИПП может приводить к снижению уровня витамина В12 [59, 62, 63].

В метаанализе S.B. Jung et al. было выявлено, что длительный прием ИПП (от 10 мес до 5 лет) ассоциирован с повышенным риском развития дефицита витамина B12 (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,36-2,46; p < 0,0001) [64]. Диагноз дефицита витамина В12 более часто встречался у пациентов, принимавших ИПП более 2 лет, по сравнению с теми, кто не принимал ИПП (ОШ 1,65; 95% ДИ 1,58-1,73) [39]. Было также выявлено, что риск развития лекарственно-индуцированного дефицита В12 на фоне лечения ИПП зависит от их дозы [39, 59]. Так, у пациентов, принимавших ИПП в течение 2 лет и более, высокие дозы в большей степени ассоциировались с дефицитом витамина B12 (>1,5 таблетки/сут (ОШ 1,95; 95% ДИ 1,777-2,15)), чем низкие дозы (<0,75 таблетки/сут (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,48-1,78) и 0,75-1,49 таблетки/сут (ОШ 1,55; 95% ДИ 1,46-1,64)) [39]. Следовательно, существует связь между использованием ИПП и возникновением дефицита витамина В12, что может приводить к развитию лекарственно-индуцированной мегалобластной анемии, при этом риск повышается при использовании ИПП в течение длительного времени и/или в более высоких дозах.

Пероральные контрацептивы

Использование пероральных контрацептивов у женщин детородного возраста ассоциируется со снижением уровня фола-та, но клиническая значимость этого явления остается спорной. A.M. Shojania et al. были первыми, кто сообщил о более низком уровне фолата в сыворотке у женщин,

Рекомендации по ведению больных

использующих пероральные контрацептивы, в сравнении с контрольной группой [65]. Известно, что у 45,7% женщин детородного возраста беременность наступает в течение 3 мес после прекращения приема пероральных контрацептивов, а 28,1% принимают фолиевую кислоту до зачатия [66, 67]. M. Shere et al. обнаружили значительное снижение среднего показателя концентрации фолиевой кислоты в плазме у пациенток, принимавших перораль-ные контрацептивы, по сравнению с теми, кто их не принимал (—1,27 мкг/л; 95% ДИ —1,85 ... —0,69; р < 0,001; модель случайных эффектов) [68]. Однако была отмечена значительная степень неоднородности между исследованиями (p < 0,001; I2 88%).

В нескольких исследованиях изучалась возможная взаимосвязь между продолжи -тельностью использования пероральных контрацептивов и уровнем фолата в крови. А.М. Shojania et al. выявили, что при длительном применении пероральных контрацептивов концентрация фолиевой кислоты в сыворотке значительно снижалась: у женщин, которые использовали пероральные контрацептивы в течение 2 лет или более, отмечался статистически значимо более низкий уровень фолиевой кислоты по сравнению с теми, кто использовал их в течение 1 года или менее [65]. F. Ahmed et al. в результате 6-месячного наблюдения обнаружили значительное снижение концентрации фолата в эритроцитах по сравнению с базовыми уровнями у пациенток, принимавших пероральные контрацептивы [69]. N.S. Hettiarachchy et al. обнаружили, что длительное использование пероральных контрацептивов (>12 мес) ассоциировано с более низкими уровнями фолата в сыворотке [70]. Однако необходимо отметить, что в других исследованиях взаимосвязи между длительностью применения пероральных контрацептивов и уровнем фо-лата установлено не было [71—73]. Тем не менее можно сделать вывод о том, что пер-оральные контрацептивы, снижая уровень фолата, потенциально могут приводить к

развитию мегалобластной анемии, поэтому у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, необходимо проводить скрининг уровня фолата в крови.

Также в ряде исследований выявлена статистически значимая взаимосвязь между использованием пероральных контрацептивов и более низкими концентрациями в сыворотке крови кобаламина, хотя снижение концентрации кобаламина в сыворотке не обязательно указывает на истинный его дефицит [74—81]. В пользу последнего предположения свидетельствует отсутствие изменений в функциональных показателях кобаламина, таких как концентрация го-моцистеина и метилмалоновой кислоты, и отсутствие клинических симптомов, связанных с тяжелым дефицитом кобаламина, таких как мегалобластная анемия и неврологические нарушения.

Профилактика

Первичная профилактика лекарственно-индуцированной В12-дефицитной анемии заключается в отказе от назначения ЛС, которые могут способствовать ее развитию. Однако для многих пациентов терапия ЛС, которые вызывают макроцитарную анемию, жизненно необходима, поэтому такой путь профилактики возможен далеко не всегда. Когда по соответствующим показаниям планируется назначение ЛС, которое может вызывать развитие мегалобластной анемии, следует перед этим выполнить общий анализ крови и определить концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты в плазме, а в дальнейшем проводить регулярный и тщательный мониторинг данных гематологических показателей [8].

Лечение

Обычно рекомендуется отмена ЛС, вызвавшего лекарственно-индуцированную мегалобластную анемию (замена его на другое ЛС, не обладающее этим побочным эффектом), или снижение дозы. Однако это не всегда возможно осуществить. На-

Лекарственно-индуцированная анемия

пример, у пациента с ВИЧ-инфекцией исключение зидовудина, вызывающего развитие макроцитарной анемии, нецелесообразно. Поэтому в таких случаях с целью коррекции анемии назначают стандартные рекомендованные дозы витамина В12 и/или фолиевой кислоты [8].

Таким образом, проблема лекарственно-индуцированных заболеваний, в частности лекарственно-индуцированной мегало-бластной анемии, требует глубокого понимания, осведомленности о механизмах влияния различных ЛС на метаболизм витамина В12 и фолиевой кислоты, поскольку многие из них могут существенно снижать

уровень витамина В12 и фолатов в крови. Необходимо также принимать во внимание возможное взаимодействие лекарственных препаратов между собой, помня о кумулятивном эффекте, знать и применять на практике методы оценки безопасности применения конкретных ЛС. В конечном счете необходимо стремиться к использованию оптимальной схемы фармакотерапии с позиций как эффективности, так и риска развития нежелательных лекарственных реакций.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Drug-induced Megaloblastic Anemia O.D. Ostroumova and E.V. Kravchenko

Drug-induced megaloblastic anemia develops while taking some antibacterial, antimalarial, anticancer drugs, metformin, proton pump inhibitors, oral contraceptives, etc. The main way to prevent drug-induced megaloblastic anemia is to stop the drug or replace it with another drug that does not have this side effect. If withdrawal is impossible, it is necessary to minimize the risk of megaloblastic anemia by reducing the dosage of the drug or prescribing corrective therapy with vitamin B12 and/or folic acid.

Key words: drug-induced megaloblastic anemia, adverse drug reaction, side effect.

Современные направления регенеративной терапии в респираторной медицине. Авторы О.Н. Титова, Н.А. Кузубова, Е.С. Лебедева

Сохранение защитной барьерной функции эпителия дыхательных путей — необходимое условие поддержания эффективной легочной функции в норме и после повреждающего воздействия, инициирующего воспалительную реакцию и развитие многих заболеваний легких. На материале публикаций последних лет рассматриваются идентифицированные субпопуляции собственных мультипотентных стволовых/прогениторных клеток трахео-бронхиального дерева и сигнальные системы, регулирующие их активацию, распространение и дифференцировку. Обсуждаются предлагаемые терапевтические подходы, направленные на активацию процесса репаративной ретенерации трахеобронхиальното эпителия, восстановление его структурно-функциональной целостности, предупреждение аномального необратимого ремоделирования легочной ткани. Приводятся результаты собственных исследований регенеративного и противовоспалительного эффекта применения препарата класса пептидных биорегуляторов на моделях хронической обструктивной болезни легких и блеомицининдуцированного легочного фиброза. Монография предназначена для пульмонологов, физиологов, патофизиологов, врачей-исследователей, интересующихся проблемами патофизиологии легких, разрабатывающих новые способы и средства профилактики и лечения заболеваний дыхательной системы.

Эту и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51