CC BY
643Прием метформина провоцирует нарушения гомеостаза витамина В12
О.А.Громова*12, Л.В.Стаховская3, И.Ю.Торшин2'4, И.К.Томилова1
1ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России. 153462, Россия, Иваново, пр. Шереметевский, д. 8; 2Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов под эгидой ЮНЕСКО при ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, Островитянова, д. 1А;
3ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1;
4ФГАОУ ВО «Московский физико-технический институт (государственный университет)» Минобороны России. 141700, Россия, Долгопрудный, Институтский пер., д. 9 *[email protected]
Метформин является одним из наиболее широко используемых гипогликемических средств для приема внутрь. Нежелательным побочным эффектом лечения метформином и другими бигуанидами является нарушение обмена витамина В12, ассоциированное со снижением уровней витамеров В12 в сыворотке крови, особенно на фоне дефицита кальция. Возникающий при этом гиповитаминоз B12 сопровождается периферической полинейропа-тией, астенией и при достаточно длительном приеме может приводить к мегалобластной анемии, повышению риска депрессии, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний. Клинические исследования и метаанализы многократно подтвердили взаимосвязь приема метформина и гиповитаминоза В12. Показано, в частности, что повышение уровней кобаламина на каждые 25 пмоль/л было ассоциировано с 6% снижением риска ней-ропатии. Дотации цианокобаламина способствуют компенсации вызываемых метформином нарушений обмена витамина В12. Ключевые слова: диабет, метформин, цианокобаламин, гиповитаминоз В12, витамины группы В, Нейромультивит.
Для цитирования: Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю., Томилова И.К. Прием метформина провоцирует нарушения гомеостаза витамина В12. Consilium Medicum. 2017; 19 (4): 58-64.
Review
The application of metformin provokes disturbance in vitamin B12 homeostasis
O.A.Gromova*12, L.V.Stakhovskaya3, I.Yu.Torshin24, I.K.Tomilova1
Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation. 153462, Russian Federation, Ivanovo, pr. Sheremetevskii, d. 8; 2Moscow branch of Trace Element Institute for UNESCO at N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1А;
3N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1;
4Moscow Institute of Physics and Technology of the Ministry of Defence of the Russian Federation. 141700, Russian Federation, Dolgoprudnyi, Institutskii per., d. 9 *[email protected]
Abstract
Metformin is one of the most widely used oral hypoglycemic agents. Adverse side effect of metformin and other biguanides is disturbance in vitamin B12 metabolism, associated with low serum vitamin B12 level, especially against the backdrop of calcium deficiency. This application is associated with vitamin B12 hy-povitaminosis and is accompanied with peripheral neuropathy, asthenia. The long-term application can cause megaloblastic anemia and increase the risk of depression, cerebrovascular and neurodegenerative diseases. Clinical studies and meta-analyses have constantly confirmed the association between metformin application and vitamin B 12 hypovitaminosis. It was shown, that every 25 pmol/l increase in cobalamin was associated with a 6% risk reduction in neuropathy. The application of cyanocobalamin would help compensate the disturbance in vitamin B 12 metabolism caused by metformin. Key words: diabetes mellitus, metformin, cyanocobalamin, vitamin B- 2 hypovitaminosis, B vitamins, Neuromultivit.
For citation: Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Torshin I.Yu., Tomilova I.K. The application of metformin provokes disturbance in vitamin B1 2 homeostasis. Consilium Medicum. 2017; 19 (4): 58-64.
Введение
Метформин - средство 1-й линии для лечения диабета. В качестве положительного дополнительного эффекта снижает риск сосудистой патологии и смертности и проявляет геропротекторный эффект. Препарат интегрирован в комплексную терапию поликистоза яичников, лечения бесплодия у женщин, связанного с инсулинорези-стентностью и глюкозотолерантностью. Однако долговременный прием метформина (месяцы и годы) способствует снижению уровней витамина Ви в крови, нарушает усвоение тиамина и других витаминов группы В [1].
Эпидемиологические и рандомизированные исследования показали, что длительное лечение метформином существенно повышает риск снижения уровней витамина В12 в крови и риск дефицита фолатов, способствуя прогрессиро-ванию диабетической периферической полинейропатии [2]. Клиническая практика показывает, что у 10-30% паци-
ентов, которые принимали метформин, часто отмечаются уровни кобаламина в крови ниже 200 пмоль/л [3]. В то же время витамин В12 и другие витамины группы В (в частности, В1 и В6) принципиально необходимы для поддержания обмена сахаров [4], особенно у пациентов с диабетом.
Далее последовательно рассмотрены результаты фундаментальных исследований действия метформина на го-меостаз витамина В12, клинических последствий приема метформина, относящиеся к гиповитаминозу В12, и клинических исследований взаимосвязи приема метформина и гиповитаминоза В12.
Фундаментальные исследования действия метформина на гомеостаз витамина В12
Нарушения всасывания витамина В12 (рис. 1) при маль-абсорбции, регистрируемые как аномальные результаты теста Шиллинга (который позволяет количественно оце-
Рис. 1. Общая химическая структура витамеров В,2.
Примечание. В случае цианокобаламина R=CN. Несмотря на значительное количество гидрофильных атомов кислорода в структуре, центральное (корриновое) кольцо в составе цианокобаламина (выделено синим) и других витамеров В12 весьма гидро-фобно (т.е. отталкивает воду и, соответственно, притягивает жиры). Поэтому эмульгация витамина В12 желчными кислотами в тонком кишечнике повышает биодоступность витамина В12.
Рис. 2. Содержание витамина Бц лечения метформином.
в печени и почках после
1,5
0,5
р=0,007
I
Т
j ' Метформин \ | Контроль
р=0,013.
JT
15
10
со й
X 1_
Печень
Почки
5
0
0
нить всасывание витамина В12 с изотопной меткой в присутствии внутреннего фактора и без него), являются типичным побочным эффектом терапии бигуанидами пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) [5], в том числе буформином [6] и метформином [7].
В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что такие бигуаниды, как фенформин, буфор-мин, метформин, не изменяют объем стула или экскрецию жира через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), но заметно снижают содержание желчных кислот в кишечном транзите. Это происходит за счет чрезмерного увеличения деконъюгации гликохолевой кислоты, которая представляет собой конъюгат холевой кислоты и глицина. При деконъюгации гликохолевой кислоты происходит отсоединение глицина, а 90-95% холевой кислоты всасывается в кишечнике в кровь и по воротной вене обратно попадает в печень [8]. В результате содержание жирных кислот в кишечном транзите падает, что существенно ухудшает всасывание всех жирорастворимых микронутриентов (витаминов А, D, К и др.). В частности, недостаток желчных кислот несколько снижает всасывание витамина В12 в тонком кишечнике [9], что вполне соответствует особенностям химической структуры витамина В12 (см. рис. 1).
В эксперименте морские свинки получали физиологический раствор, или фенформин, или метформин (подкожно или перорально). Экскрецию желчных кислот оценивали с помощью 14С-холевой кислоты. Было показано, что парентеральный и пероральный прием бигуанидов вызывает нарушения всасывания желчных кислот и витамина В12 [10].
Прекращение лечения бигуанидами или введение антибиотиков нормализует деконъюгацию желчных кислот. Воздействие антибиотиков на деконъюгацию желчных кислот позволяет предположить, что избыточный рост условно-патогенных бактерий в тонкой кишке приводит к связыванию витамина В12 болезнетворными бактериями, что и отражается аномальными результатами теста Шиллинга [7].
Экспериментальное исследование показало, что метформин нарушает перераспределение витамина В12 в организ-
ме, увеличивая, в частности, накопление B12 в печени. После ежедневных подкожных инъекций метформина или плацебо (физиологический раствор) уровни витамина В12 уменьшились на 22% (от 370 до 289 мкмоль/л, 95% доверительный интервал - ДИ 47-383, р=0,001). Затем животные получали витамин B12 с изотопной меткой (57Со) per os. После инъекций метформина количество B12 в печени было выше на 36% (р=0,007), а в почках - ниже на 34% (р=0,013) по сравнению с группой плацебо (рис. 2). При этом существенной разницы между группами в общем количестве всосавшегося витамина B12 не было установлено [11].
Таким образом, метформин может и не ухудшать всасывание витамина B12, но тем не менее вызывать нарушения его физиологической компартментализации. В частности, под воздействием метформина происходит снижение уровней витамина В12 в почках и сыворотке крови. В результате в периферические нервы не поступает достаточного количества кобаламина и его производных. Также можно заметить, что накопление В12 в печени и эритроцитах [12], происходящее под действием метформина, может вносить вклад в геропротекторные эффекты данного препарата [13].
Нарушения гомеостаза витамина В12 характерны для би-гуанидов, но не других препаратов для лечения СД 2. Лечение пациентов с СД 2 (n=165) метформином или росиглитазо-ном в течение 6 нед показало, что оба препарата значительно снижали уровни триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), общего холестерина, HbAic и инсулина. Применение метформина было ассоциировано с увеличением уровня гомоцистеина (+2,4 мкмоль/л), снижением уровней фолатов (-1,04 нг/мл) и витамина B12 (-20 пг/мл). При использовании росиглитазона уровень гомоцистеина, наоборот, снижался (-0,92 мкмоль/л), в то время как уровни фолатов и витамина B12 остались без изменения [14].
Важно отметить, что всасывание комплекса витамина B12 с белком-транспортером кобаламина в кишечнике зависит от концентрации ионов Са2+. Поэтому дотации кальция способствуют улучшению всасывания B12 на фоне приема метформина [15]. Сниженная обеспеченность кальцием распространена среди пациентов с диабетом и у пациентов пожилого возраста.
Последствия приема метформина, относящиеся к гиповитаминозу В12
Дефицит витамина B12 сопровождается, как правило, соответствующими клиническими проявлениями (обычно неврологического характера). Наиболее частыми причинами гиповитаминоза В12 являются расстройства желудка, недостаточность поджелудочной железы, хроническое медикаментозное лечение не только метформином, но и препаратами из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) и другими препаратами, снижающими кислотность желудочного сока [16].
Сочетание метформина с антагонистами Н2-рецепто-ров гистамина либо с ИПП особо опасно при полинейро-патии, которая развивается вследствие нарушения всасывания витамина В12 и/или при тяжелой форме гиповитаминоза B12 [17]. Лечение метформином и ИПП пациентов с СД 2 (n=231) ассоциировано с 3-кратно более высоким риском развития гиповитаминоза B12 (менее 180 пг/мл, 22,5% пациентов), чем в контрольной группе (n=231, 7,4%) [18].
Даже относительно кратковременное лечение метфор-мином (6 мес) вызывает снижение уровней кобаламина и увеличение гомоцистеина в сыворотке крови. В течение 2 лет лечения метформином пациентов с СД 2 (n=90) достоверно повышался риск периферической нейропатии [19].
В группах пациентов с установленной мальабсорбцией кобаламина из пищи (n=80) и пациентов с дефицитом кобаламина (n=127) уровни витамина B 12 в сыворотке крови составили 153±74 пг/мл (95% ДИ 35-200 пг/мл), а уровни гомоцистеина достигали весьма высоких значений -20,6±15,7 мкмоль/л (95% ДИ 8-97 мкмоль/л). Основными клиническими проявлениями дефицита витамина Bi2 являлись периферическая полинейропатия (46%), астения (19%), инсульт (12%), деменция (10%), отек ног (11%) и заболевания ЖКТ (8%). Наиболее типичными коморбидны-ми состояниями, ассоциированными с недостаточностью В12, являлись атрофический гастрит (39%, зачастую с признаками инфекции Helicobacter pylori - 12%) и злоупотребление алкоголем (14%) [20].
У пациентов с СД и полинейропатией вследствие атеросклероза уровни витамина B12 в сыворотке крови были значительно ниже при приеме метформина (р<0,001). Повышение уровней кобаламина на каждые 25 пмоль/л было ассоциировано с 6% снижением риска нейропатии (отношение рисков - ОР 0,94, 95% ДИ 0,88-1,00, р=0,034) [21].
Систематический анализ 43 исследований ассоциации между уровнями витамина B12 в сыворотке крови и когнитивными нарушениями показал, что низкие уровни B12 (менее 250 пмоль/л) достоверно ассоциированы с болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией и болезнью Паркинсона. Применение метформина способствует снижению уровней витамина B12 в сыворотке крови и, соответственно, повышает риск когнитивных нарушений. Дотации витамина B12, вводимые перорально или парентерально в высокой дозе (1 мг/сут), эффективно корректируют дефицит витамина и способствуют профилактике когнитивных нарушений у пациентов с ранее существовавшим дефицитом витамина B12 (менее 150 пмоль/л) [22].
Приводимый ниже клинический случай наглядно иллюстрирует, что нарушения всасывания/перераспределения витамина B12 при длительном лечении метформином могут приводить к мегалобластной анемии [23]. Пациентке А. 47 лет (рост 1,57 м, масса тела 88 кг) с симптомами по-лиурии и полидипсии на фоне высокого уровня глюкозы в венозной крови (10 ммоль/л в постпрандиальном 21-часовом тесте) была предписана низкокалорийная диета (1000 ккал), содержащая 100 г/сут углеводов. Несмотря на соблюдение диеты в течение 1-го года, у пациентки регулярно отмечалась гипергликемия, вследствие чего был назначен прием метформина (500 мг/сут).
После 8 лет терапии метформином у пациентки развилась выраженная клиническая симптоматика анемии без периферической нейропатии. Результаты лабораторных анализов показали: уровень гемоглобина 89 г/дл, средний объем эритроцита (MCV) 106 фл (норма 84-99), внутриклеточный гемоглобин (MCH) 36 пг (норма 30-35 пг), билирубин 164 мкмоль/л (норма 3-21 мкмоль/л), лактатдегидрогеназа 680 единиц (норма 220-440), концентрация железа в сыворотке крови 10 мкмоль/л (норма 14-25 мкмоль/л). Уровни витамина B12 в сыворотке крови пациентки составили всего 60 пмоль/л при нижней границе нормы 150 пмоль/л.
Рис. 3. Распределение концентраций витамина B,2 в сыворотке крови в зависимости от получения В12.
Уровень витамина B12 в сыворотке % крови, пмоль/л
Уровень витамина B12 в сыворотке крови, пмоль/л
Ж
\\
Вся выборка 30 (n=2510)
25 20 15 10 5 0
Метформин (n=212)
: Л
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
Примечание. Пунктирная линия представляет распределение концентраций витамина В12 для участников, не получавших дотаций В12. Вертикальная линия на уровне 150 пмоль/л соответствует порогу низкой обеспеченности витамином В12, а линия на уровне 220 пмоль/л - порогу погранично-низкой обеспеченности В12.
Общий анализ крови показал, что эритроциты увеличены, отмечались мегалобластные формы. Модифицированный комбинированный тест Шиллинга показал, что при введении тестовой дозы витамина В12 из организма за сутки выводилось с мочой всего 6,2% при норме 10-32%. Исследования с использованием сульфата бария в качестве рентге-ноконтраста указали на наличие симптома флокуляции и слипание пищевого транзита в проксимальных отделах подвздошной кишки. В то же время локальных поражений кишечника у пациентки не было установлено. После лечения цианокобаламином в дозе 1000 мкг/сут в течение 1 мес и затем поддерживающих ежемесячных однократных инъекций (1000 мкг/мес) уровни витамина В12 в сыворотке крови выросли до 1000 нг/л, гемоглобин - до 139 г/дл на фоне исчезновения клинико-лабораторных проявлений анемии [24].
У пациентов с СД 2, проходящих лечение метформином, уровни при кобаламине более 150 мкмоль/л были ассоциированы с уменьшением риска депрессии (ОР 0,42, 95% ДИ 0,23-0,78) и лучшей сохранностью когнитивных функций [25].
Клинические исследования взаимосвязи приема метформина и гиповитаминоза В12
Встречаемость дефицита витамина В12 (концентрации менее 150 мкмоль/л) у пациентов с СД 2 составила 28%, причем прием метформина являлся достоверным фактором риска гиповитаминоза В^ (ОР 1,96, 95% ДИ 0,99-3,88, р=0,053) [26]. В другом исследовании у пациентов с СД 2, принимающих метформин (п=231), дефицит витамина В12 (уровни менее 180 пг/мл) также встречался чаще (22,5%), чем у здоровых участников (п=231, 7,4%, р<0,05) [27].
Даже кратковременный прием метформина пациентами с СД 2 (1-3 мес) приводит к снижению уровня витаминов группы В в крови. Например, в группе пациентов с СД 2, проходящих лечение инсулином (п=745), метформин принимался в течение 16 нед. По сравнению с группой плацебо использование метформина было ассоциировано с достоверным снижением уровней фолатов (-7%, 95% ДИ от 1,4 до -13, р=0,024) и витамина В:2 (-14%, 95% ДИ от 4,2 до -24, р<0,0001) на фоне увеличения уровней гомоцистеина (+4%, 95% ДИ 0,2-8, р=0,039) [28].
Анализ многоцентровой когорты (п=2510, участники старше 50 лет) показал, что применение метформина у пациентов с СД было ассоциировано со сниженными концентрациями витамина В12 в сыворотке крови (в среднем 409 пмоль/л) по сравнению с группой пациентов с СД 2, не принимавших метформин (в среднем 485 пмоль/л, р<0,01). Адъювантная терапия СД 2 витамином В^ в составе поливитаминных комплексов приводила к достоверному повышению уровней В12 в сыворотке (509 пмоль/л) по сравне-
Рис. 4. Влияние метформина на концентрацию витамина B12 (по результатам метаанализа).
Метформин Контроль
Исследование M m N M m N Вес, % Различие Разница, 95% ДИ
Метформин менее 2000 мг/сут
Carlsen, 2007b -63 171 15 -65 69 16 6,8 2,00 [-90,91, 94,91]
Kilicdag, 2005 29,42 286,83 15 9,13 158,03 15 2,5 20,29 [-145,44, 186,02]
Sahin, 2007 -29,08 88,66 74 11,2 42,19 55 24,5 -40,28 [-63,35, -17,21] ■
Wolever, 2000 -43 102,36 62 -1 107,33 45 18,1 -42,00 [-82,41, -1,59] ■
Метаанализ 166 131 51,8 -37,99 [-57,44, -18,54] ♦
Метформин более 2000 мг/сут
Carlsen, 2007a -68 76 31 -7 46 32 21,5 -61,00 [-92,14, -29,86] ■
De Jager, 2010 -89,8 94 124 0,2 8,02 126 26,7 -90,00 [-106,60, -73,40]
Метаанализ 155 158 48,2 -78,62 [-106,37, -50,86] ♦
Метаанализ 321 289 100,0 -53,93 [-81,44, -26,42] ♦
-200 0 100 200
Эффект метформина Эффект плацебо
Рис. 5. Метаанализ ассоциации между риском дефицита витамина B12 и приемом метформина.
Метформин Контроль
Исследование N1 N2 N1 N2 Вес, % ОР, 95% ДИ
Bauman, 2000 3 14 0 14 1,2 8,83 [0,41, 188,73]
Calvo, 2012 7 81 0 28 1,3 5,74 [0,32, 103,78]
Carpentier, 1976 5 30 1 40 2,1 7,80 [0,86, 70,75]
Crandall, 2013 56 753 39 736 11,9 1,44 [0,94, 2,19]
De Jager, 2010 19 194 5 191 6,5 4,04 [1,48, 11,05]
Gastaldi, 2011 62 497 18 301 10,7 2,24 [1,30, 3,87]
Hermann, 2004 4 53 1 31 2,0 2,45 [0,26, 22,96]
Long, 2012 74 269 81 345 12,5 1,24 [0,86, 1,78]
Niafar, 2014 29 200 4 200 6,0 8,31 [2,86, 24,11]
OLounghlin, 2013 55 840 6 168 7,6 1,89 [0,80, 4,47]
Pflipsen, 2009 30 133 14 62 8,9 1,00 [0,49, 2,05]
Radfar, 2011 2 25 1 25 1,7 2,09 [0,18, 24,61]
Reinstatler, 2012 33 575 23 1046 10,7 2,71 [1,57, 4,66]
Sato, 2013 8 62 3 38 4,3 1,73 [0,43, 6,96]
Simsek, 2013 2 30 0 30 1,1 5,35 [0,25, 116,31]
Singh, 2013 24 84 3 52 4,9 6,53 [1,86, 22,99]
Wile, 2010 18 59 2 63 3,8 13,39 [2,95, 60,83]
Wulffele, 2003 3 171 2 171 2,9 1,51 [0,25, 9,15]
Метаанализ 4070 3541 100,0 2,45 [1,74, 3,44] 0,
Разница, 95% ДИ
31 0,1 1
Эффект метформина
10 100 Эффект плацебо
нию с подгруппой пациентов, не получавших дотаций В12 (376 пмоль/л, р<0,01); рис. 3. Прием витамин В12-содержа-щих поливитаминов был ассоциирован со снижением риска гиповитаминоза В12 (уровни менее 220 пмоль/л) более чем в 6 раз (ОР 0,14, 95% ДИ 0,04-0,54) [29].
Систематический обзор и метаанализ 17 исследований подтвердил взаимосвязь между приемом метформина и дефицитом витамина В12 у пациентов с СД 2. В частности, метаанализ показал статистически значимый эффект снижения уровней витамина В12 в сыворотке крови на 57 пмоль/л
(95% ДИ от -35 до -79 пмоль/л), ассоциированный с использованием метформина в течение всего 2-3 мес [30].
Анализ данных когорты Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) - Исследования результатов программы профилактики диабета (n=3210) подтвердил, что длительное применение метформина (1700 мг/сут, 5 лет) ассоциировано с дефицитом витамина Bi2. Так, уровни витамина B12 менее 150 пмоль/л наблюдались гораздо чаще (4,3%) у пациентов, получавших метформин, чем в группе плацебо (2,3%, p<0,05) [31]. Рандомизирован-
Рис. 6. Количественный метаанализ ассоциации между концентрацией витамина В,2 в сыворотке крови и приемом метформина.
Разница, 95% ДИ
Исследование Вес, % Различие
Ваитап, 2000 7,1 -87,00 [-102,71, -71,29]
ВегсМоМ, 1971 1,8 5,00 [-75,94, 85,94]
Buysschaert, 2000 1,2 -70,00 [-175,72, 35,72]
Са^о, 2012 3,0 -85,60 [-142,18, -29,02]
Саг^еп, 1997 7,7 -34,00 [-42,11, -25,89]
Саг^еп, 2007 1,3 -63,00 [-161,96, 35,96]
Саг^еп, 2007 4,3 -68,00 [-108,40, -27,60]
Сагреп^ег, 1976 6,5 -223,59 [-244,65, -202,53]
Diakoumopoulou, 2005 1,3 -102,70 [-202,40, -3,00]
Gastaldi, 2011 8,0 -63,00 [-65,04, -60,96]
Негтапп, 2004 2,3 -106,00 [-173,92, -38,08]
КП^ад, 2005 А 7,0 -41,14 [-57,79, -24,49]
КП^ад, 2005 Н 3,3 29,43 [-22,45, 81,31]
КосааАа, 2013 2,6 -46,09 [-108,75, 16,57]
Ут, 2011 7,9 4,11 [-1,23, 9,45]
Niafar, 2014 7,9 -90,00 [-94,16, -85,84]
РопдсЬ^есЬт, 2004 2,6 -85,10 [-147,03, -23,17]
Reinstatler, 2012 8,0 -69,20 [-70,12, -68,28]
Sahin, 2007 3,7 -29,08 [-75,84, 17,68]
Sato, 2013 3,3 -68,00 [-119,41, -16,59]
Simsek, 2013 6,5 -45,00 [-66,06, -23,94]
Singh, 2013 2,7 -102,30 [-163,38, -41,22]
Метаанализ 100,0 -65,84 [-78,12, -53,55]
-100 -50 0 50 100
Эффект метформина Эффект плацебо
ное исследование, проведенное в рамках проекта DPPOS, подтвердило результаты когортного исследования. Когорта была рандомизирована на получение метформина (п=1073) или плацебо (п=1082) в течение 3 лет. Применение метформина было действительно ассоциировано с повышенным риском дефицита витамина Ви [32].
Метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований подтвердил, что концентрации витамина Ви в сыворотке крови были значительно ниже у пациентов, получавших метформин, чем у тех, кто получал плацебо или розиглитазон (средняя разница -54 пмоль/л, 95% ДИ от -81 до -26 пмоль/л, р=0,0001). Анализ подгрупп указал на 4 исследования, в которых пациенты получали более низкую дозу метформина (менее 2000 мг/сут), и 2 исследования, в которых пациенты получали более высокую дозу (2000 мг/сут и более). Наблюдался отчетливый дозозави-симый эффект: при дозах метформина менее 2000 мг/сут концентрации витамина В12 снижались в среднем на -37,99 пмоль/л (95% ДИ от -57 до -18 пмоль/л, р=0,0001), а в дозах более 2000 мг/сут - на -78,62 пмоль/л (95% ДИ 106-51 пмоль/л, р<0,00001) [33]. Таким образом, метформин, особенно в дозах свыше 2000 мг/сут, вызывает недостаточность витамина В12 (рис. 4), которая должна быть компенсирована приемом препаратов В12.
Метаанализ 29 исследований (п=8089) показал увеличение числа случаев дефицита витамина В 12 в группе участников, принимавших метформин (ОР 2,45, 95% ДИ 1,74-3,44, р<0,0001); рис. 5. В группе принимавших метформин уровни В12 в сыворотке крови были ниже в среднем на 65 пмоль/л (95% ДИ от -78 до -54 пмоль/л,
р<0,00001); рис. 6. Результаты данного метаанализа также подтвердили статистически значимые эффекты метформина на формирование дефицита Ви [34].
Рандомизированное исследование показало, что сублинг-вальный прием дотаций витамина В12 (1 мг в день, 3 мес) пациентами с СД 2, получавшими метформин, приводил к достоверному повышению уровней витамина В12 в сыворотке крови (372±103 пмоль/л, контроль - 242±40 пмоль/л, р<0,04) [35].
Кросс-секционное исследование пациентов с СД, принимавших метформин (п=550, средняя доза 1306 мг/сут, средняя продолжительность курса 64 мес), показал, что увеличение суточной дозы метформина на 1 мкг/сут было ассоциировано (р<0,001) со средним снижением уровней кобаламина в сыворотке крови на 0,042 пмоль/л (95% ДИ от -0,060 до -0,023 пмоль/л) [36].
Заключение
Метформин - базовый препарат для лечения метаболического синдрома, СД. Препарат интегрирован в комплексную терапию поликистоза яичников, лечения бесплодия у женщин, связанного с инсулинорезистентностью и глюко-зотолерантностью. В последние годы метформин все чаще активно используется как геропротектор. И в том, и в другом случае терапия метформином весьма продолжительна (месяцы, годы). Большая часть пациентов получают метформин в дозах более 800-1000 мг/сут, что приводит к нарушению обмена витамина В12 в организме и, в частности, к снижению уровней Ви в сыворотке крови. Это осложнение длительной терапии метформином усугубляется дефици-
Рис. 7. Алгоритм назначения препаратов витамина В,2 пациентам с СД в зависимости от приема метформина.
СД 2
Принимают метформин Не принимают метформин
4 * *
Уровень B12 в норме или неизвестен Уровень B12 ниже нормы Нет диабетической полинейропатии Есть диабетическая полинейропатия
____Jk
Витамин B12100-200 мкг/сут, курсом 1 мес, 2 раза в год
Профилактика дефицита витамина B12
Витамин B12 400-600 мкг/сут, курсом 1 мес, 3 раза в год
Восстановление нормы витамина B12 в крови
Витамин B12 100-200 мкг/сут, курсом 1 мес, 2 раза в год
Витамин B12 400-600 мкг/сут, курсом 1 мес, 3 раза в год
Профилактика диабетической Терапия диабетической полинейропатии полинейропатии
N8! Витамин 812 наиболее эффективен в сочетании с витаминами Бб и Б, (например, препарат Нейромультивит)
том кальция или приемом препаратов, снижающих кислотность желудочного сока и, следовательно, всасывание витамина В12 в ЖКТ (блокаторы протонной помпы, блокато-ры Н2-гистаминовых рецепторов, антациды и др.). Возникающий при этом гиповитаминоз B12 стимулирует развитие периферической полинейропатии и астении, существенно осложняющих течение СД 2. Кроме того, у пациентов с СД 2 типично отмечается усиленное выведение витаминов группы В с мочой. Поэтому пациенты с СД 2 и в особенности те пациенты, которые получают метформин, нуждаются в повышенных дотациях витаминов В12, В6 и В1, курсами 2-3 раза в год (рис. 7) [37-39].
Литература/References
1. Alston TA. Does metformin interfere with thiamine? Arch Intern Med 2003; 163 (8): 983.
2. Xu L, Huang Z, He X et al. Adverse effect of metformin therapy on serum vitamin B12 and folate: short-term treatment causes disadvantages? Med Hypotheses 2013; 81 (2): 149-51.
3. Buvat DR. Use of metformin is a cause of vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2004; 69 (2): 264; author reply 26.
4. Громова O.A., Торшин И.Ю., Прокопович О.А. Синергидные нейропротекторные эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина в рамках протеома человека. Неврология и Ревматология (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2016; 2: 76-84. / Gromova O.A., Torshin I.Yu., Prokopovich O.A. Synergistic neuroprotective effects of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin within the human proteome. Neurology and Rheumatology (Suppl. Consilium Medicum). 2016; 2: 76-84. [in Russian]
5. Adams JF, Clark JS, Ireland JT et al. Malabsorption of vitamin B12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy. Diabetologia 1983; 24 (1): 16-8.
6. Muller P, Fischer H, Sorger D. Vitamin BHevel in serum of diabetics receiving long-term buformin therapy. Z Gesamte Inn Med 1981; 36 (6): 226-8.
7. Caspary WF, Zavada I, Reimold W et al. Alteration of bile acid metabolism and vitamin-B12-absorption in diabetics on biguanides. Diabetologia 1977; 13 (3): 187-93.
8. Маев И.В., Самсонов A.A. Болезни двенадцатиперстной кишки. М.: МЕДпресс-ин-форм, 2005. / Maev I.V., Samsonov A.A. Bolezni dvenadtsatiperstnoi kishki. M.: MEDpress-inform, 2005. [in Russian]
9. Kapadia CR, Essandoh LK. Active absorption of vitamin B12 and conjugated bile salts by guinea pig ileum occurs in villous and not crypt cells. Dig Dis Sci 1988; 33 (11): 1377-82.
10. Tomkin GH. Comparison of the effect of parenteral with oral biguanide therapy on vitamin B12 and bile acid absorption. Ir J Med Sci 1976; 145 (1): 340.
11. Greibe E, Miller JW, Foutouhi SH et al. Metformin increases liver accumulation of vitamin B12- an experimental study in rats. Biochimie 2013; 95 (5): 1062-5.
12. Obeid R, Jung J, Falk J et al. Serum vitamin B12 not reflecting vitamin B12 status in patients with type 2 diabetes. Biochimie 2013; 95 (5): 1056-61.
13. Novelle M, Ali A, Dieguez C et al. Metformin: A Hopeful Promise in Aging Research. Cold Spring Harb Perspect Med 2016; 6 (3): a025932. DOI: 10.1101 /cshperspect.a025932
14. Sahin M, Tutuncu NB, Ertugrul D et al. Effects of metformin or rosiglitazone on serum concentrations of homocysteine, folate, and vitamin B12 in patients with type 2 diabetes melli-tus. J Diabetes Complications 2007; 21 (2): 118-23.
15. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E et al. Increased intake of calcium reverses vitamin Bu malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23 (9): 1227-31.
16. Rufenacht P, Mach-Pascual S, Iten A. Vitamin B12 deficiency: a challenging diagnosis and treatment. Rev Med Suisse 2008; 4 (175): 2212-4, 2216-7.
17. Zdilla MJ. Metformin With Either Histamine H2-Receptor Antagonists or Proton Pump Inhibitors: A Polypharmacy Recipe for Neuropathy via Vitamin B12 Depletion. Clin Diabetes 2015; 33 (2): 90-5.
18. Damiao CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF et al. Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J 2016; 134 (6): 473-9.
19. Roy RP, Ghosh K, Ghosh M et al. Study of Vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated early Type 2 diabetes mellitus. Indian J Endocrinol Metab 2016; 20 (5): 631-7.
20. Andres E, Perrin AE, Demangeat C et al. The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medicine. A monocentric cohort study of 80 patients. Eur J Intern Med 2003; 14 (4): 221-6.
21. Hansen CS, Jensen JS, Ridderstrale M et al. Vitamin B12 deficiency is associated with cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2017; 31 (1): 202-8.
22. Moore E, Mander A, Ames D et al. Cognitive impairment and vitamin B12: a review. Int Psychogeriatr 2012; 24 (4): 541-56.
23. Mourits-Andersen T, Ditzel J. Megaloblastic anemia caused by malabsorption of vitamin B12 during long-term metformin therapy. Ugeskr Laeger 1983; 145 (1): 25-6.
24. Callaghan TS, Hadden DR, Tomkin GH. Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 malabsorption associated with long-term metformin treatment. Br Med J 1980; 280 (6225): 1214-5.
25. Biemans E, Hart HE, Rutten GE et al. Cobalamin status and its relation with depression, cognition and neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus using metformin. Acta Diabetol 2015; 52 (2): 383-93.
26. Ahmed MA, Muntingh G, Rheeder P. Vitamin B12 deficiency in metformin-treated type-2 diabetes patients, prevalence and association with peripheral neuropathy. BMC Pharmacol Toxicol 2016; 17 (1): 44.
27. Damiao CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF et al. Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J 2016; Sao Paulo: S1516-318020160050.
28. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med 2003; 254 (5): 455-63.
29. Kancherla V, Garn JV, Zakai NA et al. Multivitamin Use and Serum Vitamin B12 Concentrations in Older-Adult Metformin Users in REGARDS, 2003-2007. PLoS One 2016; 11 (8): e0160802.
30. Chapman LE, Darling AL, Brown JE. Association between metformin and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab 2016; 42 (5): 316-27.
31. Holmes D. Diabetes: Metformin linked to vitamin B12 deficiency. Nat Rev Endocrinol 2016; 12 (6): 312.
32. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB et al. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (4): 1754-61.
33. Liu Q, Li S, Quan H, Li J. Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PLoS One 2014; 9 (6): e100379.
34. Niafar M, Hai F, Porhomayon J, Nader ND. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med 2015; 10 (1): 93-102.
35. Parry-Strong A, Langdana F, Haeusler S et al. Sublingual vitamin B, 2 compared to intramuscular injection in patients with type 2 diabetes treated with metformin: a randomised trial. N Z Med J 2016; 129 (1436): 67-75.
36. Beulens JW, Hart HE, Kuijs R et al. Influence of duration and dose of metformin on coba-lamin deficiency in type 2 diabetes patients using metformin. Acta Diabetol 2015; 52 (1): 47-53.
37. Доскина E.B. Диабетическая полинейропатия и В12-дефицитные состояния: основы патогенеза, пути лечения и профилактики. Фарматека. 2011; 20: 38-43. / Doskina E.V. Diabeticheskaia polineiropatiia i B12-defitsitnye sostoianiia: osnovy patoge-neza, puti lecheniia i profilaktiki. Farmateka. 2011; 20: 38-43. [in Russian]
38. Панкратова Ю.В. Длительное лечение метформином пациентов с сахарным диабетом 2 типа и витамин в12: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ожирение и метаболизм. 2012; 4: 56-7. / Pankratova Yu.V. Dlitel'noe lec-henie metforminom patsientov s sakharnym diabetom 2 tipa i vitamin B- 2: randomiziro-vannoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie. Ozhirenie i metabolizm. 2012; 4: 56-7. [in Russian]
39. Новиков В.И., Новиков К.Ю. Осложнения сахарного диабета: терапия от А до... B1, В6, B12. Справочник поликлинического врача. 2015; 6-7: 56-9. / Novikov V.I., Novi-kov K.Yu. Oslozhneniia sakharnogo diabeta: terapiia ot A do. B1, BB, B12. Handbook for Practitioners Doctors. 2015; 6-7: 56-9. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии и клин. фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА, зам. дир. по науч. работе РСЦ ИМ под эгидой ЮНЕСКО при ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: [email protected]
Стаховская Людмила Витальевна - д-р мед. наук, проф., дир. НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»
Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, доц. каф. «Интеллектуальные системы» ФГАОУ ВО МФТИ, ст. науч. сотр. РСЦ ИМ под эгидой ЮНЕСКО при ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Томилова Ирина Константиновна - д-р мед. наук, зав. каф. биохимии ФГБОУ ВО ИвГМА
АМБУЛАТОРНЫЙ ПРИЕМ
ЦИКЛ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ СЕССИЙ ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПОЛИКЛИНИК
13 «Fast track»:
СЕНТЯБРЯ маршрутизация
больных, организация
и алгоритмы работы
27 Организация
НОЯБРЯ непрерывного
образования терапевта:
как правильно
распорядиться
временем
Регистрация открыта на сайте:
mediexpo.ru
го Заявка по учебным мероприятям 1
представлена в Комиссию |
по оценке НМО
ь ШШШцуЛ .1111 ЕЗ+И МЕДИ Экспо
о о
УЧАСТИЕ в СЕССИЯХ БЕСПЛАТНОЕ!
