CC BY
509
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ... 1 101
УДК 615.012/.014:001.891.574
ИД. Гулякин, Л.Л. Николаева, Е.В. Санарова, A.B. Ланцова, H.A. Оборотова
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» ФАНО, Москва
Контактная информация
Гулякин Илья Дмитриевич, младший научный сотрудник лаборатории разработки лекарственных форм НИИ ЭДиТО
адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; тел. +7(499)324-14-54 e-mail: [email protected]
Статья поступила 18.07.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
Существует множество методов повышения биодоступности малорастворимых ЛВ. Помимо широко известных физико-химических методов в настоящее время идет активное внедрение в процесс производства ЛВ новых инновационных технологий с использованием сверхкритических флюидов и сокристаллизации. Для каждой методики приведены примеры ЛВ, при разработке которых использовались данные методы.
Ключевые слова: солюбилизация, твердые дисперсные системы, комплексообразование, сокристалли-зация, сверхкритические жидкости.
I. D. Gulyakin, L.L. Nikolaeva, K. V. Sanarova, A.V. Lantsova, N.A. Oborotova APPLICATION OF PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY TO ENHANCE THE BIOAVAILABILITY OF DRUGS
FSBSI «N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center» FASO, Moscow Abstract
There are many methods for increasing the bioavailability of poorly soluble drugs. Besides the well-known physical and chemical methods are currently being active introduction to the process production of medicines new innovative technologies using supercritical fluids and co-crystallization. For each technique are examples of drugs which have been used in developing these methods.
Key words: solubilization, solid dispersions, complexation, co-crystallization, supercritical fluids.
Введение
Разработка оптимальной ЛФ отобранного в экспериментальных исследованиях активного фармакологического вещества составляет основополагающее звено в алгоритме комплексных исследований по созданию терапевтического препарата. Для того чтобы получить требуемый фармакологический эффект, необходимо доставить лекарственное вещество к пораженному органу [68; 69]. Задачей ЛФ является обеспечение оптимальных условий для максимальной биодоступности ЛВ. Однако из-за различных путей введения ЛВ они принципиально отличаются по всасыванию и транспортировке в организме [44]. Но в любом случае всасыванию ЛВ в кровь предшествует его растворение в биологических жидкостях, после чего проникновение через физиологические мембраны проходит на уровне молекул активного вещества [45].
Поэтому важным вопросом фармацевтической технологии является повышение растворимости гидрофобных и трудно растворимых ЛВ в воде и органических растворителях, поскольку их биологическая доступность в значительной степени зависит от растворимости и мембранной проницаемости [40]. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового перехода на границе твердое вещество-раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции
№ 3/том 13/2014
[43]. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению - агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы плохо растворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих осложнений, которые наблюдаются при применении масляных и спиртовых растворов в виде инъекций [7; 10; 11].
Повышение растворимости ЛВ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности, поэтому для повышения биологической доступности ЛВ и преодоления вышеперечисленных трудностей необходимо повысить растворимость активных фармацевтических субстанций [23; 46]. Добиться этого можно за счет использования химических, физических, физико-химических методов, а также ряда технологических приемов.
Добавление сорастворителей
Повышение растворимости осуществляют за счет снижения химического потенциала молекулы в растворе, что достигается солюбилизацией ЛВ. Под солюбилизацией понимают способность ми-целлярной фазы ПАВ самопроизвольно растворять вещества (жидкие, твердые, газообразные), незначительно растворимые или совсем нерастворимые в обычных условиях в дисперсионной среде, с образованием термодинамически стабильного изотропного раствора. Основными факторами [3]., опреде-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
ляющими солюбилизирующую способность водных растворов ПАВ, являются: структура самого ПАВ, фазовое состояние солюбилизата, температура раствора, влияние добавок (со-ПАВ, полимеров, электролитов и др). Наиболее широко применяемыми солюбилизаторами являются индифферентные по своей химической природе ВМС, среди которых декстран (полиглюкин), ПВП, ПЭГ, Лютрол Е-400, кремафор, ДМСО и их водные растворы, а также ряд других растворителей [14, 89].
В РОНЦ им. Н.Н. Блохина была разработана парентеральная лиофилизированная ЛФ для отечественного гидрофобного противоопухолевого соединения из класса индолокарбазолов - ЛХС-1208, в состав которого входит ДМСО. Препарат проходит доклинические исследования [15; 33; 35; 56].
Комплексообразование
ЦД относятся к природным молекулам-рецепторам, обладающими относительно жесткой структурой и объемной гидрофобной полостью и способными образовывать в растворе устойчивые супрамолекулярные комплексы включения «гость-хозяин» [66]. ЦД содержат 6-8 звеньев глюкозы, соединенных а-(1; 4) связями [90]. Количество мономеров в молекуле ЦД определяет их тип: а, Р, у и др. Каждый тип имеет свои преимущества и недостатки: а - ЦД обладают низкой способностью к комплексообразованию с большинством ЛВ; Р -ЦД высоко активен для процесса комплексообразо-вания, однако сам ЦД и его комплексы плохо растворимы в воде, поэтому для ускорения процесса растворения необходимо проводить нагревание; у -ЦД имеет предпочтительные токсикологические свойства, но низкую способность к комплексообразованию [79].
ЦД достаточно давно применяются при разработке ЛФ с целью повышения растворимости, стабильности, пролонгирования действия, ослабления нежелательных реакций и т.д. [76]. Так при включении ЦД в состав валидола устраняется специфический запах, повышается стабильность. У нитроглицерина и ретинола ацетата при включении ЦД в состав ингибируется процесс фотохимического разложения. Для ряда препаратов: нифедипин, гидрохлортиазида и ретинола ацетата, взаимодействие с 2,3-диметил-Р-ЦД не только улучшает растворимость, но и повышает их устойчивость к воздействию света. При лиофилизации раствора прогестерона с Р-ЦД и ПЭГ - 4000 наблюдается пролонгирование терапевтического эффекта. Р-ЦД повышает растворимость индометоцина и ряда стероидных соединений [65; 75; 77].
Образование твердых дисперсий
ТД - это би- или многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ и носителя, представляющие собой высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя [20].
Данный метод широко применяется для ЛВ, обладающих плохой смачиваемостью и прочной кристаллической структурой.
Очевидно, что получение твердых растворов таких веществ (молекулярных дисперсий) в хорошо растворимом наполнителе, либо разупорядочение их кристаллических фаз будет способствовать ускорению процесса растворения [21]. В качестве полимеров-носителей для изготовления ТД используют ПЭГ, ПВП, Р-ЦД.
Выделяют несколько методов получения твердых дисперсий: выпаривание растворителя, совместное диспергирование, совместное плавление.
Метод выпаривания растворителя использовали для увеличения растворимости и скорости растворения в воде пармидина из ТД с ПЭГ, ПВП, и в меньшей степени - с Р-ЦД. Повышение скорости растворения в ТД происходит за счет солюби-лизирующего действия полимера.
При образовании ТД, в отличие от субстанции, создаются предпосылки физической сорбции пармидина на полимере и улучшается физический контакт ЛВ с полимером. Цри растворении ТД пармидин, по-видимому, может переходить в раствор в коллоиднодисперсном состоянии, что интенсифицирует процесс солюбилизации, повышает не только скорость растворения, но и растворимость ЛВ в воде [67].
Диспергирование ЛВ с носителем проводят на мельницах в среде жидкого азота, под действием которого полимеры приобретают хрупкость и способность к истиранию. Данную методику применяли при разработке системы амоксициллина тригид-рата с Р-ЦД (1 : 2) и рифампицина с Р-ЦД (1 : 2), при этом растворимость возрастала в 2,1 и 1,08 раз соответственно [30].
Модификация структуры
Для повышения скорости растворения ЛВ возможно применение явления полиморфизма и других методов модификации структуры, например, образование солевой формы за счет растворения в веществах кислого или основного хатктето. Данный метод применялся пои разработке ЛФ для таких ЛВ как Эпирубицин, Флударабин, ПЭГаспаргаза. Также создание солевой Формы использовалось при разработке ЛФ для парентерального применения 0Я-2011, которая в настоящее время проходит доклинические исследования [47; 74].
Примеры ЛВ, при разработке которых используют физико-химические методы, приведены в табл.
Также к методам улучшения растворимости относят применение наноструктурированных систем доставки ЛВ к мишени [1; 5; 60; 63; 64].
Широкое применение среди наночастиц для создания ЛФ с гидрофобными и труднорастворимыми субстанциями получили липосомы и мицеллы [6; 8; 41; 42; 48]. Так, были разработаны липо-сомальные лиофилизированные ЛФ аранозы [9; 24], тиосенса [16; 49-54; 57; 58; 62], фотосенса [25; 39; 59; 61], борхлорина [17-19], фотодитазина [2; 4; 55; 70; 71; 73; 94], лизомустина [12; 13; 26; 31; 32; 34; 36; 37; 72], цифелина [27-29], проходящие доклинические исследования.
В последние годы идет активное развитие и внедрение в технологию производства, таких методов для повышения растворимости, как сокристал-лизация, использование сверхкритических жидкостей и др.
Сокристаллизация
Сокристалл - это многокомпонентный кристалл, образованный гетеросинтонами1, в котором все компоненты при стандартных условиях в чистом виде находятся в твердом состоянии [78]. Лекарства, полученные путем сокристаллизации, характеризуются более длительным сроком хранения, улучшенной растворимостью и более быстрой абсорбцией в кровеносное русло [84].
устойчивые нековалентные межмолекулярные водородные связями
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ... 1 103
ЛВ, при разработке
которых используют физико-химические методы
Метод Лекарственный препарат Вспомогательные вещества
Добавление сорастворителей Веро-эпоэтин (Верофарм, Россия), лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения Повидон
Депо-провера (Pfizer MFG, Бельгия), суспензия для инъекций ПЭГ
Таксол (Bristol-Myers Squibb, США), концентрат для инфузий Сгетор^г®ЕЬР
Комплексо-образование Вифенд (Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co. KG, США), лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Натриевая соль сульфобутилового эфира ЦД
Хитразол (Химфарм, Казахстан), таблетки Гидроксипропил-З-ЦД
Вазапрстан (UCB Pharma GmbH, Германия), лиофилизат для приготовления раствора для инфузий а-ЦД
Образование твердых дисперсии Калетра (Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия), таблетки Коповидон
Зелбораф (Roche, Швейцария), таблетки Макрогол
Орунгал (Янссен-Силаг, Бельгия), капсулы Макрогол
Модификация структуры Алимта (Lilly France S.A.S., Франция), лиофилизат для приготовления раствора для инфузий Соляная кислота
Валтрекс (GlaxoSmithKline Pharmceuticals, Польша), таблетки
Топотекан-актавис (S.C. Sindan-Pharma S.R. L., Румыния), лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Пока только три из сокристаллизующих агента классифицируются безопасными: сахарин, никотинамид и уксусная кислота. По меньшей мере 20 препаратов уже были зарегистрированы, среди них кофеин и глутаровая кислота. Разрабатываются методы контроля для таких композиций, как индо-метацин - сахарин и теофиллин - лимонная кислота [82; 88]. Однако существующие методы сокри-стализации, например, кристаллизация с растворителями или с помощью ультразвука, имеют свои недостатки - необходимость использования большого количества растворителя или недостаточная чистота полученных кристаллов. Поэтому идет активная разработка новых и совершенствование старых методов [85]. Так, например, сотрудниками центра фармацевтической инженерии при Университете Брэдфорда (Bradford University, GB) с помощью микроволнового излучения успешно соединили кофеин и малеиновую кислоту в один кристалл всего за 1 мин и с использованием крайне небольшого количества растворителя. Исследователи выбрали два этих вещества неслучайно - они имеют разную степень растворимости, поэтому их довольно сложно сокристаллизировать обычными методами [86].
В Институте физиологически активных веществ РАН методом сублимации и плавления был получен и описан сокристалл 2-гидроксибензамида с 4- ацетамидобензойной кислотой (1:1). Оценку улучшения растворимости 2-гидроксибензамида в составе сокристалла, по сравнению с индивидуальным соединением изучали путем рассмотрения кинетической зависимости растворимости в буфере 7.4. Обнаружено, что растворимость 2-гидроксибензамида в составе сокристалла увеличивается на 25 % [38].
Образование молекулярных комплексов и сокристаллов становится все более важным в качестве альтернативы образования соли, особенно для нейтральных соединений или для соединений со слабо ионизируемыми группами [91].
Hydrotrophy
В основе данного метода лежит повышение растворимости в воде за счет наличия большого количества вспомогательных компонентов. Механизм тесно связан с комплексообразованием с участием слабого взаимодействие между вспомога-
№ 3/том 13/2014
тельным агентом (бензоат натрия, ацетат натрия, альгинат натрия, мочевина) и раствором [83]. Пример: солюбилизации теофиллина с ацетатом натрия и альгинатом натрия [80].
Сверхкритические флюиды
Рассмотрим новую технологию растворения, при которой уменьшение размера частиц осуществляется с помощью сверхкритических флюидов. Термином СКФ обозначают состояние вещества, в котором его температура и давление превышают критические параметры. В критической точке две фазы, жидкая и газовая, становятся неразличимы. Многие физические свойства СКФ (плотность, вязкость, скорость диффузии) являются промежуточными между свойствами жидкости и газа [92]. В сравнении с жидкой фазой СКФ более сжимаемы, имеют больший мольный объем, что может способствовать образованию кластеров и нестойких комплексов и положительно влиять на повышение растворимости [80].
Растворимость в СКФ имеет тенденцию к увеличению с плотностью жидкости (при постоянной температуре). Поскольку плотность возрастает с давлением, то и растворимость увеличивается с давлением. После того, как частицы лекарственного средства растворяют в СКФ, они могут быть пе-рекристаллизовываны со значительным уменьшением размеров частиц. Текущие технологии СКФ продемонстрировали возможность создания нано-суспензии с 0 частиц от 5 до 2000 нм [93].
В настоящее время в качестве СКФ используется широкий спектр органических и неорганических соединений, таких как К20, КН3, СН3Ё, СН2Р2, СНБ3, С6Н6, Однако наиболее популярным и широко используемым растворителем в сверхкритическом состоянии, на основе которого осуществлено более 80 % всех исследований в области СКФ технологий и процессов, является диоксид углерода. Это обусловлено его удобными критическими параметрами (температура 31,20С, давление 72,8 атм.). Кроме того, диоксид углерода является нетоксичным, негорючим и относительно недорогим веществом, которое при нормальных условиях является газом, что облегчает его разделение с целевыми продуктами после завершения процесса. Использование диоксида углерода вместо органических растворителей повышает экологическую безо-
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
пасность производств, а также степень чистоты получаемых продуктов, учитывая отсутствие в них следов достаточно токсичных органических растворителей и содержащихся в них примесей [81].
СКФ имеют очень высокую силу сольватации или потенциал растворенного вещества на их критических точках, и их растворимость может быть дополнительно изменена на основе сораство-рителя или совместно растворенного вещества. Со-растворители добавляют к СКФ в небольших количествах (1-5 %), чтобы получить требуемую полярность и прочность растворения. В качестве сорас-творителей, как правило, используются метанол, этанол, ацетон или ДМСО [95].
Некоторые технологии СКФ используются в фармацевтической промышленности, такие, как RESS, GAS или SEDS, которые используются для получения активных фармацевтических ингредиентов и повышения его качества или получения вещества с другим размером частиц. В результате этих технологий могут быть получены частицы меньше и уже по размеру. Кроме того, в других стадиях разработки ЛВ СКФ могут заменить органические растворители [96].
Самым эффективным методом микрониза-ции фармпрепаратов на сегодняшний день является RESS. Он применяется в том случае, если субстанция достаточно хорошо растворима в сверхкритическом растворителе. Раствор вещества в СКФ распыляется через насадку. При сбросе давления растворитель переходит в газообразное состояние, а вещество осаждается в виде мелкодисперсного аэрозоля. Примером использования RESS процесса является микронизация противовоспалительного препарата фенилбутазона: получены частицы препарата со средним размером 1,59 мкм при давлении 260 атм. и температуре 320С. Тем же методом осуществлялась микронизация аспирина с получением частиц 0,1-0,3 мкм. В качестве модели ЛВ при микронизации их методом RESS был использован фенантрен. Распыление происходило из раствора в скС02 через насадки диаметром 0,15 мм и 0,25 мм. Таким способом были получены наночастицы размером 100^540 нм (99% от общего числа частиц). Исследование показало, что в результате агломерации более мелких наночастиц образуются микрочастицы.
RESOLV - разновидность RESS процесса. В этом случае СКФ с растворенным веществом распыляется в органический растворитель или воду (RESAS - Rapid Expansion from Supercritical to Aqueous Solution). SAA (Supercritical Assisted Atomi-zation) - разновидность RESS процесса, в котором сверхкритический растворитель распыляется в смеси с обычными растворителями. Метод RESOLV был применен для получения суспензий полимерных наночастиц при распылении СКФ-растворов полимеров в органические растворители. Метод RESAS использовался при распылении циклоспорина из скС02 в водный раствор, при этом размер получаемых частиц был 400^700 нм. Метод SAA предусматривает использование сорастворителей, изменяющих общую полярность и растворяющую способность используемых СКФ. Таким способом распыляли бронхолитик тербуталин из тройной смеси «скС02-вода-препарат» при давлении 80 атм. (получается более 90% частиц размером от 1 до 3 мкм). Из тройной смеси «скС02-этанол-бетаметазон» при давлении 80 атм. распылением через насадку диаметром 74 мкм удалось получить сухие частицы данного препарата 0 400 нм^5 мкм.
Технологии GAS применяются для нерастворимых или малорастворимых в СКФ-растворителе субстанций. В этом случае насыщенный раствор вещества в органическом растворителе, который хорошо растворяется в СКФ, смешивается со сверхкритическим растворителем. При этом уменьшается растворимость субстанции в полученной смеси, что приводит к выпадению из раствора и кристаллизации субстанции в виде нано- и микрочастиц.
SAS). Раствор субстанции в органическом растворителе распыляется через насадку в поток СКФ. Этот метод применяется, в основном, для получения порошков белковых веществ и создания систем с контролируемым высвобождением ЛВ.
SEDS. Этот метод, применимый к различным субстанциям, в том числе водорастворимым, заключается в смешивании сверхкритического растворителя и раствора субстанции в смесительном блоке с последующим распылением.
ASES - метод, очень близкий к технологиям GAS и SAS. Раствор препарата в органическом растворителе инжектируется в большой объем СКФ в течение определенного промежутка времени. Остатки органического растворителя удаляются потоком СКФ.
PCA. Подход также является одним из вариантов противоточного смешивания СКФ и раствора препарата в органическом растворителе. В этом случае осаждение происходит при смешивании двух сред, распыляемых под давлением из коаксиальных сопел.
PGSS. Этот метод применяется относительно редко, в основном - для получения микрочастиц препаратов, растворенных в полимерных матрицах. Расплавленный препарат или полимер смешивается с СКФ и распыляется через узкое сопло. СКФ удаляется в виде газа и образуются твердые микрочастицы комбинированного препарата.
СКФ явились тем новым техническим инструментом, с помощью которого в последние годы осуществляются работы по двум современным перспективным направлениям: получение нано- и микрочастиц как носителей ЛФ и создание систем медленного высвобождения ЛВ в организме. В настоящее время разработаны технологии получения нано- и микроформ ЛВ, использующих СКФ в качестве растворителей и осадителей [22].
Предлагаются новые методы растворения при приготовлении микросфер, загруженных ЛВ, что отличает их от традиционного микрокапсули-рования, которое использует большое количество органических растворителей. Более того, технологии СКФ предлагают инновационные и экономичные методы для достижения доставки частиц систем без растворителей [87].
Заключение
Большинство современных фармацевтических субстанций, показавших при скрининге высокую биологическую активность, плохо растворимы в воде. Для получения ЛФ с высокой биодоступностью применяется ряд подходов, среди которых выделяют: физические, химические и физико-химические методы, а также некоторые технологические приемы. Улучшить биологическую и фармацевтическую доступность ЛВ позволяет комбинации этих методов. В статье подробно рассмотрены новые технологии растворения, которые активно развиваются в фармацевтической отрасли.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Алексеев К.В., Тихонова Н.В., Блынская Е.В. и др. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. XIX, № 4. - С. 43-7.
Аршинова О.Ю., Игнатьева Е.В., Оборотова H.A. Анализ лиофилизированной лекарственной формы Фотодитазина методами тонкослойной хроматографии и спектрофотометрии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - № 3. - С. 28-32.
Аршинова О.Ю., Оборотова H.A., Санарова Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилиза-ции лекарственных препаратов // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 2. - С. 20-5.
Аршинова О.Ю., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Получение и биофармацевтическое исследование лиофилизированной лекарственной формы Фотодитазина // Биофармацевтический журнал. - 2013. - 1.
- С. 27 - 29.
Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 23-30.
Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С.4.
Барышников А.Ю., Оборотова H.A., Герасимова Г.К. и др. Противоопухолевые препараты, разработанные в Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина // Вестник Московского онкологического общества. - 2004. - № 11. - С. 3-4.
Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия. // Российский химический журнал // Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. - 2012. - Т. LVI, № 34. - C. 60-7.
Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Полозкова А.П. Влияние лекарственных форм Аранозы на индукцию апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 64. Барышникова М.А., Орлова О.Л., Полозкова А.П. и др. Разработка лекарственной формы Амиронина в виде таблеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 89-93. Барышникова М.А., Орлова О.Л., Шпрах З.С. и др. Разработка новой лекарственной формы Галавита в виде сублингвальных таблеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 8690.
Грищенко Н.В., Алъбассит Б., Барышникова М.А и др. Сравнение цитотоксического действия лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозоалкилмочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 49-53.
Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют СБ95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-41.
Гулякин И.Д., Оборотова H.A., Печенников В.М. Солюбилизация гидрофобных противоопухолевых препаратов // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, №3. - С. 43-8.
Гулякин И.Д., Санарова Е.В., Ланцова A.B. и др. Разработка наноструктурированнной модели лекарственной формы производного индолокарбозола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. -2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.
Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления Тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 2. -С. 45-49.
Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма Борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 31-6.
Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С.21-7.
19. Дмитриева М.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Анализ липосомальной лекарственной формы нового фотосенсабилизатора хлоринового ряда // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 28.
20. Душкин A.B., Метелева Е.С., Чистяченко Ю.С. и др. Механохимическое получение и свойства твердых дисперсий, образующих водорастворимые супрамолекулярные системы // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1. - С. 741-9.
Душкин A.B., Сунцова Л.П., Халиков С.С. Механохимическая технология для повышения растворимости лекарственных веществ // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1. - С. 448-57. Залепугин Д.Ю., Тилъкунова H.A., Чернышова И.В. и др. Развитие технологий, основанных на использовании сверкритических флюидов // Сверхкритические флюиды: теория и практика. - 2006. - Т. 1, № 1.
- С. 27-50.
Игнатьева Е.В., Гатинская Л.Г., Кикотъ Б.С. и др. Количественное определение Митоксантрона в лиофилизированной лекарственной форме // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2, № 1. - С. 23-4.
Козеев С.Г., Барышникова М.А., Афанасьева Д.А. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм Аранозы // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11, № 2. - С. 24. Кортава М.А., Оборотова И.А., Меерович Г.А. и др. Значение коэффициента поглощения для эффективности фото динамической терапии при лечении аденокарциномы молочной железы CA 755 у мышей двумя лекарственными формами Фотосенса // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 4. - С. 64-7.
Костин К.В., Игнатьева Е.В., Тазина Е.В. и др. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы Лизомустина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 7. - С. 44-7.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
27. Котова Е.А., Игнатьева Е.В., Орлова О.Л. и др. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы Цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - № 5. - С. 39-42.
28. Котова Е.А., Смирнова З.С., Краснюк И.И. и др. Влияние пегелированной липосомальной мембраны в лекарственной форме Цифелина на противоопухолевое действие in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 10-4.
29. Котова Е.А., Смирнова З.С., Краснюк И.И. и др. Противоопухолевое действие липосомальной формы Цифелина на лейкоз Р-388 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 46.
30. Краснюк И.И. (мл.). Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 4. - С. 48-50.
31. Ланцова A.B., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение цитотоксической активности в системе in vitro наноструктурированной лекарственной формы Лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 31.
32. Ланцова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 2. - С. 25-9.
33. Ланцова A.B., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка композиции для внутривенного введения гидрофобной субстанции производной индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 50.
34. Ланцова A.B., Полозкова А.П., Перетолчина Н.М. и др. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы Лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 19-23.
35. Ланцова A.B., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Разработка лекарственной формы производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 104.
36. Ланцова A.B., Сапрыкина Н. С., Оборотова H.A. и др. Противоопухолевая активность наноструктурированной формы Лизомустина на мышах с солидной опухолью меланомой B-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 52.
37. Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В. и др. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы Лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.
38. Манин А.Н. Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида. - Иваново, 2011. - 17 с.
39. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: Липосомы в ФДТ. // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3-8.
40. Оборотова H.A. Достижения в области современных лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12, № 2. - С. 61.
41. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 30.
42. Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
43. Оборотова H.A. Фармацевтические аспекты создания наноструктурированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т.8, № 1. - С. 8.
44. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - № 5. - С. 464.
45. Оборотова H.A., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012. - № 3-4. - С. 33-40.
46. Оборотова H.A., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2002. - № 1. - С. 42-45.
47. Санарова Е.В., Ланцова A.B., Николаева Л.Л. и др. Изучение растворимомости нового соединения из класса нитрозоалкилмочевины с целью создания инъекционной лекарственной формы // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 125.
48. Санарова Е.В., Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсабилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12, № 2. - С. 72.
49. Санарова Е.В., Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Химико-фармацевтическая и биологическая стандартизация липосомальной лекарственной формы противоопухолевого фотосенсабилизатора Тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2013. - № 3. - С. 31-5.
50. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Меерович И.Г. и др. Влияние технологических факторов на качество липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора - Тиосенса // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 12. - С. 32-6.
51. Санарова Е.В., Полозкова А.П., Орлова О.Л. и др. Разработка плана валидации технологического процесса получения лиофилизированной липосомальной лекарственной формы Тиосенса // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11, № 2. - С. 46.
52. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтическое исследование новой липосомальной лекарственной формы отечественного инфракрасного фотосенсибилизатора - Тиосенса // Фотодинамическая терапия и фотодиагностика. - 2012. - № 1. - С. 18.
53. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования новой липосомальной лекарственной формы Тиосенса // Биофармацевтический журнал. - 2011. - № 6. - С. 33-6.
54. Санарова Е.В., Смирнова З.С., Полозкова А.П. и др. Создание на основе липосомальных систем доставки лекарственной формы фталоцианинового фотосенсабилизатора Тиосенса // Фотодинамическая тера-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
пия и фотодиагностика. - 2013. - № 3. - С. 30-1.
55. Смирнова З.С., Аршинова О.Ю., Борисова Л.М. и др. Изучение динамики уровня и селективности накопления лиофилизированной лекарственной формы Фотодитазина на Р-388 // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 50.
56. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Противоопухолевая эффективность прототипа лекарственной формы соединения ЛХС-1208 для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 49.
57. Смирнова З.С., Борисова Л.М., Киселева М.П. и др. Фармакокинетическое исследование Тиосенса на перевиваемой опухоли Эрлиха мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2.
- С. 76.
58. Смирнова З.С., Ермакова КВ., Кубасова И.Ю. и др. Эффективность фотодинамической терапии с отечественным фотосенсабилизатором Тиосенса на глиоме С6 крыс // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 49.
59. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова О.А. и др. Доклиническое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 40-5.
60. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона // Российский биотерапевтический журнал. -2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.
61. Смирнова З.С., Оборотова Н.А., Меерович И.Г. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы «Фотосенс» на основе сульфофталоцианина // 2005. - Т. 39, №7. - С. 3-7.
62. Смирнова З.С., Санарова Е.В., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность фотодинамической терапии с липосомальной лекарственной формой Тиосенса на перевиваемых опухолях мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т.10, № 4. - С. 56-60.
63. Тазина Е.В., Костин КВ., Оборотова Н.А. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - № 8. - С. 30-40.
64. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 54-61.
65. Томашевская Н.В., Оборотова Н.А., Краснюк И.И. Технологические возможности сублимационной сушки фармацевтических препаратов // Фармация. - 2007. - № 2. - С. 25-6.
66. Федорова П.Ю., Гилъванова Е.А., Усанов Н.Г. Сравнение кинетических свойств различных циклодекст-ринглюканотрансфераз // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. -5(3). - С. 203-6.
67. Хабриев Р. У., Попков В.А., Решетняк В.Ю. и др. Повышение растворимости ангиопротектора методом твердых дисперсий // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 8. - С. 45-9.
68. Хугаева О.В., Кортава М.А., Зангиева М.Т. и др. Химико-фармацевтические исследования липосомальной формы Митоксантрона // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 41-6.
69. Хугаева О.В., Яворская Н.П., Голубева И. С. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности различных лекарственных форм Митоксантрона // Российский биотерапевтический журнал. - 2010.
- Т. 9, № 3. - С. 51-4.
70. Чан Тхи Хай Иен, Игнатьева Е.В., Полозкова А.П. и др. Качественный и количественный анализ новой лиофилизированной липосомальной лекарственной формы Фотодитазина // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - № 6. - С. 53-6.
71. Чан Тхи Хай Иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма Фотодитазина // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 105-7.
72. Шадрина А.В., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования липосо-мального Лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 49-53.
73. Шпрах З.С., Орлова О.Л., Полозкова А.П. и др. Разработка методики количественного определения Фотодитазина в лекарственной форме // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2, № 1. - С. 50.
74. Шпрах З.С., Орлова О.Л., Полозкова А.П. и др. Химико-фармацевтическое исследование лекарственной формы 1,3-бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины(БХНМ) методом ТСХ // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 41-2.
75. Arshinova O.Y., Sanarova E.V., Lantsova A.V. et al. Drug synthesis methods and manufacturing technology: lyophilization of liposomal drug forms (Review) // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2012. - 4. - C. 22833.
76. Arun K., Babu C.J., Laksmaiah P. et al. Techniques to improve the absorption of poorly soluble drugs // International journal of research in pharmacy and chemistry. - 2012. - 2(2). - P. 41-54.
77. Baheti A., Kumar L., Bansal A.K. Excipients used in lyophilization of small molecules // J. Excipients and Food Chem. - 2010. - 1(1). - P. 41-54.
78. Blagden N., Coles S. J., Berry D.J. Pharmaceutical co-crystals - are we there yet? // CrystEngComm. - 2014. -16. - P. 5753-61.
79. Brewster M.E. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers// Advanced Drug Delivery Reviews. - 2007. - 59.
- P. 645-66.
80. Grodowska K., Parczewski A. Organic solventis in the pharmaceutical industry // Acta Poloniae Pharmaceutica
- Drug Research. - 2010. - 67(1). - P. 3-12.
81. Hiroshi Uchida, Kazuyuki Sekino, Yuma Hayakawa et al. Solubility of titanium diisopropoxide bis(dipivaloylmethanate) complex in supercritical carbon dioxide and its effect on supercritical fluid deposition process // The Journal of Supercritical Fluids. - 2012. - 66. - P. 59-65.
82. Hong-Liang Lin, Po-Chun Hsu, Shan-Yang Lin. Theophylline-citric acid co-crystals easily induced by DSC-FTIR microspectroscopy or different storage conditions // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2013. -
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ...
8(1). - P. 19-27.
83. KangMoo Huh, Hyun Su Min, Sang Cheon Lee et al. A new hydrotropic block copolymer micelle system for aqueous solubilization of paclitaxel // Journal of Controlled Release. - 2008. - 126. - P.122-9.
84. Lara-Ochoa F., Espinosa-Perez G. Cocrystals Definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007. - 19(8). - P. 553-7.
85. Ning Qiao, Mingzhong Li, Walkiria Schlindwein et al. Pharmaceutical cocrystals: An overview // International Journal of Pharmaceutics. - 2011. - 419(1-2). - P. 1-11.
86. Pagire S., Korde S., Ambardekar R. Microwave assisted synthesis of caffeini/maleic acid co-crystals: the role of the dielectric and physicochemical properties of the solvent // CrystEngComm. - 2013. - 15. - P. 3705-10.
87. Strickley R.G. Solubilizing excipients in oral and injectable formulations // Pharmaceutical research. - 2004. -21(2). - P. 201-30.
88. TraskA.V., Motherwell W.D.S., Jones W. Physical stability enhancement of theophylline via cocrystallization // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - 320(1-2). - P. 114-23.
89. Urbanetz N.A. Stabilization of solid dispersions of nimodipine and polyethylene glycol 2000 // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - 28(1-2). - P. 67-76.
90. Vyas A., Saraf S., Saraf S. Cyclodextrin based novel drug delivery systems // J Incl Phenom Macrocycl Chem. - 2008. - 62. - P. 23-42.
91. Vishweshwar P., McMahon J.A., Bis J.A. et al. Pharmaceutical co-crystals // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2006. - 95(3). - P. 499-516.
92. Wang Li-hong, Che Xin, Xu Hui et al. A novel strategy to design sustained-release poorly water-soluble drug mesoporous silica microparticles based on supercritical fluid technique // International Journal of Pharmaceutics. - 2013. - 454(1). - P. 135-42.
93. Williams H.D., Trevaskis N.L., Charman S.A. et al. Strategies to address low drug solubility in discovery and development // Pharmacological Reviews. - 2013. - 65(1). - P. 315-499.
94. Yen T.T.H., Meerovich I.G., Pozdeev V.I. et al. Comparative studies in vivo of free and liposomal forms of photosensitizer on a base of hydrophilic derivative of chlorine E6 // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2012. - 4. - P. 291-4.
95. Zhe Du, Yu-Bin Shen, Chuan Tang et al. Supercritical fluid assisted production of chitosan oligomers micro-metric powders // Carbohydrate Polymers. - 2014. - 102(2). - P. 400-8.
96. Zhong Chen, Guangwei Wang, Zakaria. A. Mirza et al. Study of transpiring fluid dynamics in supercritical water oxidation using a transparent reactor // The Journal of Supercritical Fluids. - 2014. - 88. - P. 117-25.
$
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
#
дмсо
ВМС
лв
ПАВ
пвп
ПЭГ СКФ
тд
цд
- диметилсульфоксид
- высокомолекулярные соединения
- лекарственные вещества
- поливинилпирролидон
- полиэтиленгликолин
- сверхкритические флюиды
- твердые дисперсии
- циклодекстрины
ASES
GAS
PCA
PGSS
RESS
RESS
- aerosol solvent extraction system
- gas anti-solvent
- precipitation with compressed anti-solvent
- precipitation from gas-saturated solution
- скоростное расширение сверхкритических растворов
- rapid expansion of supercritical solutions
- rapid expansion from supercritical to organic solvent
- supercritical anti-solvent
- solution enhanced dispersion by supercritical fluids
RESOLV
SAS SEDS
№ 3/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
