CC BY
51
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ... 1 77
УДК 577.352.2:547.495:615.45.012.1
12 2 1 3 2
А.Ю. Барышников ' , Б. Альбассит , Е.В. Игнатьева , В.П. Краснов , И.И. Краснюк РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ OR-2011
1ФГБУ «РОНЦим. Н.Н.Блохина» РАМН, Москва 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва,
3Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Екатеринбург Контактная информация
Альбассит Басель, аспирант кафедры фармацевтической технологии адрес: 119019 Москва, Никитский бульвар, 13; тел. +7(925)815-12-23 e-mail: baselob@yahoo.com
Статья поступила 30.09.2013, принята к печати 04.04.2014.
Резюме
Выбран оптимальный состав и отработана технология получения липосомальной лекарственной формы нового производного нитрозомочевины 0R-2011. Для повышения стабильности лекарственной формы проведена лиофилизация липосомальной дисперсии. Для количественного определения содержания 0R-2011 в липо-сомах предложен метод спектрофотометрии.
Ключевые слова: липосомы, 0R-2011, лиофилизация, гель-фильтрация, спектрофотометрия.
A.Yu. Baryshnikov1'2, B. Albassit1, E.V. Ignateva2, V.P. Krasnov3, I.I. Krasnyuk1 DESIGN
OF LYOPHILIZED LIPOSOMAL
NEW DERIVATE OF NITROSOUREA OR-2011
1FSBI «N.N. Blokhin RCRC» RAMS, Moscow
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
3I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis of RAS, Ekaterinburg
Abstract
The optimal composition of liposome construction has been chosen and the method of new derivative of nitrosourea OR-2011 encapsulation inside the vesicles has been developed. Liposomal OR-2011 was lyophilized for better stabilization. The method based on spectrophotometry was proposed to determine the OR-2011 concentration inside the liposomes.
Key words: liposomes, OR-2011, lyophilization, gel filtration, spectrophotometry.
Введение
Несмотря на существование значительного количества препаратов, применяемых для лечения онкологических заболеваний, синтез новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью, по-прежнему актуален [12; 16; 17; 20; 21; 25; 26; 30; 33; 36; 96; 98; 100; 101]. Это обусловлено недостаточной эффективностью существующих соединений и их высокой токсичностью по отношению к здоровым тканям и клеткам организма [15; 38; 41; 43; 46; 59; 82-84, 89-91]. Помимо этого ведутся исследования по совершенствованию уже известных лекарственных форм с целью повышения терапевтического эффекта и уменьшения токсичности [11; 16; 22-24; 27; 28; 31; 34; 35; 47-50; 57; 58; 95; 99]. Одним из наиболее многообещающих направлений в данной области является разработка липосомальных лекарственных форм противоопухолевых препаратов [1-10; 18; 19; 25; 26; 29; 32; 37-45; 51; 52; 55; 68-75; 81; 97]. Липосомы обладают преимуществами перед другими лекарственными формами в связи с особенностями неоан-гиогенеза в опухоли [13; 14; 80; 94; 102-105]. Кроме того, они сходны по химическому строению с липидными мембранами клеток; при применении липосом снижается риск развития нежелательных побочных реакций; можно варьировать размеры и
№ 2/том 13/2014
состав липосом для включения в них различных классов соединений [53; 56; 60-67]. Липосомы обладают способностью накапливаться в опухолевой ткани, что можно назвать «пассивным нацеливанием» [8; 10; 18; 46]. Лекарственные вещества, заключенные в липосомы, надежно предохраняются от действия ферментов и защитных систем организма; липосомы легко разрушаются в опухолевой ткани, высвобождая лекарственные вещества; липосомы способность проникать через гистогемати-ческий барьер. Иммунолипосомы обеспечивают активное нацеливание липосом на опухолевые клетки [8; 10; 11; 22-24; 28; 54; 59; 76-79; 85-88]. Липосомы преодолевают МЛУ [92; 93].
Производные нитрозоалкилмочевины - перспективная группа химических соединений, обладающих алкилирующим и карбамоилирующим действием в отношении опухолевых клеток. Интерес к ним обусловлен отличным от других противоопухолевых лекарственных веществ спектром действия, способностью проникать через ГЭБ, а также отсутствием перекрестной резистентности между нитрозоалкилмочевинами и классическими алкилирующими агентами, что позволяет использовать их в комбинированной химиотерапии. В результате скрининга новых алкилпроизводных нитрозомочевины к настоящему моменту отобрано более сотни высокоактивных соединений [61; 62].
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИЛИПОСОМАЛЬНОИ...
Установлена корреляция между структурой, противоопухолевой активностью и токсичностью целого ряда производных нитрозоалкилмочевин. Все эти препараты алкилирующего и карбомаилирующего действия обладают широким спектром противоопухолевой активности. Они применяются в лечении новообразований центральной нервной системы, первичных и метастатических опухолей мозга; опухолей глотки, гортани, легких; лимфогранулематоза, злокачественных лимфом, миеломы; рака желудка и толстой кишки. [60; 62; 65]. Отсутствие перекрестной резистентности между известными алкилирующими препаратами и производными нитрозоалкилмочевины расширило возможности химиотерапии опухолей и позволило применять их в различных схемах комбинированного лечения. Производные нитрозоалкилмочевины относятся к цикло- и фазонеспецифическим цитостатикам, ин-гибирующим синтез ДНК, РНК и протеинов. Особый интерес к этим соединениям вызван их высокой липофильностью, т.к. это обеспечивает проникновение препаратов через гематоэнцефаличе-скийй барьер [65].
В институте органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН (Екатеринбург) синтезирован новый лекарственный препарат из класса нитрозоалкилмочевин - OR-2011.
Цель работы - разработка лиофилизирован-ной липосомальной лекарственной формы оригинального отечественного препарата OR-2011.
Материалы и методы
Препараты и реактивы
В работе использовали субстанцию OR-2011 (Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, Россия). 0R-2011 - порошок белого цвета, плохо растворим в воде, хорошо растворим в спирте метиловом.
Для приготовления липосом использовали фосфатидилхолин EPC (Lipoid, Германия); холестерин (Sigma Aldrich., США); DSPE-PEG-2000 (Lipoid, Германия); сахароза (Химмед, Россия); хлороформ (Химмед, Россия); физиологический раствор (ПанЭко, Россия).
Приборы и аппаратура
Роторный испаритель BÜCHI Rotavapor R-200; водяная баня BÜCHI Heating Bath B-490 (BÜCHI Labortechnik AG, Швейцария); роторный испаритель Laborota 4003 control (Heidolph Instruments GmbH, Германия); мини-экструдер Avanti Mini-Extruder (Avanti Polar Lipids, Inc., США); на-носайзер Nicomp 380 Submicron Particle Sizer (Particle Sizing Systems, США); хроматографическая установка (Amersham Biosciences, Швеция); хроматографическая колонка C 10/20; спектрофотометр Cary 100 (Varian, Inc., Австралия).
Результаты и обсуждение
Методика получения липосомальной дисперсии с OR-2011
Точные навески лецитина, холестерина и DSPE-PEG-2000 помещали в круглодонную колбу объемом 2 л. Затем добавляли хлороформ и отгоняли органический растворитель на роторном испарителе при температуре 37±2 °С до образования липидной пленки. Затем пленку сушили при комнатной температуре под вакуумом в течение 40 мин. После этого липидную пленку гидратировали
10 мл физиологического раствора, содержащего 0,2 г OR-2011. Полученную липосомальную дисперсию многослойных липосом пропускали 11 раз через мембранные фильтры «Nuclepore» c диаметром пор 400 нм, 200 нм и 100 нм при помощи ручного мини-экструдера.
Очистку дисперсии от невключившегося в везикулы препарата проводили методом гель-фильтрации, с целью количественного определения включившегося в липосомы препарата. На хрома-тографическую колонку С 10/20, забитую сефадек-сом G-50 (Sigma, США) и предварительно уравновешенную изотоническим раствором хлорида натрия, в течение 1 ч, при скорости 0,3-0,4 мл/мин наносили 1 мл липосомальной дисперсии с OR-2011. В качестве элюента использовали изотонический раствор хлорида натрия, скорость элюции составили 0,5 мл/мин. На выходе получали 2 фракции: 1 - липосомальный 0R-2011, 2 - невключив-шийся в липосомы препарат (рис. 1).
Количественное определение OR-2011
в липосомах
Определение количественного содержания 0R-2011 проводили спектрофотометрически в диапазоне длин волн 230-240 нм.
Эффективность включения 0R-2011 (X, мг) рассчитывали по формуле:
X = A^Zl х 100%, где Д> х V0
D1 - оптическая плотность 1 фракции;
D0 - оптическая плотность исходного липосомального 0R-2011;
V1 - объем пробы 1 фракции;
V0 - объем пробы исходного липосомального 0R-2011.
Исследовали несколько липидных составов липосомальной дисперсии и остановились на составе № 2 (см. табл.), так как при нем была достигнута наиболее высокая эффективность включения препарата, которая составила 43 %. Размер липосом составил 140±2 нм.
Лиофилизация липосомального OR-2011
Так как в водной дисперсии липосомы нестабильны, следующим этапом исследования стала разработка режима лиофилизации липосомальный лекарственной формы 0R-2011. Для проведения лиофилизации необходимо было выбрать эффективный криопротектор, так как добавление криопротекторов в водную фазу липосомальной дисперсии перед замораживанием с последующей сублимацией предупреждает фазовое разделение липидной композиции, предохраняет инкапсулируемый препарат от вытекания и сохраняет способность липосом к регидратиции [46].
В ходе проведенных экспериментов в качестве эффективного криопротектора выбран 4 %-ный раствор сахарозы, позволяющий сохранить размер липосом после регидратации и обеспечивающий максимальное включение действующего вещества.
Для изучения влияния замораживания на структуру лиофилизата липосомальную дисперсию разливали по 2 мл во флаконы емкостью 10 мл и замораживали на полке сублимационной сушки до -45 °С со скоростью 3-4 °С/ч (сублимационная сушка) в течение 3 ч. После этого размораживали дисперсию при комнатной температуре и определяли средний диаметр липосом. По изменению этого параметра делали вывод о влиянии 4 %-ного раствора сахарозы на стабильность липосом.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИ ЛИПОСОМАЛЬНОИ...
Влияние липидного состава на эффективность включения OR-2011 и размер везикул
Таблица
№ Состав Молярное соотношение Включение Размер везикул, нм
1. ®X:XO.T:mPEG2000-DSPE 6,7:1,2:0,25 22,5 % 155±3
2. ®X:XO.T:mPEG2000-DSPE 0,4:7,4:2,8 43 % 140±2
Рис. 1. Определение включения 0Я-2011 в липосомы. Первый пик липосомальный 0Я-2011, второй пик свободный препарат.
REL. GAUSSIAN DISTRIBUTION REL NICOMP DISTRIBUTION
100 80 БО 10 20 0 = 100 80 60 40 20 n =
1 i = =
= A\ = = /А =
E / W E E E
1 / / U = = =
= / \ = = =
I L \ = = =
1 v = = =
= V1 = = =
I / \ V = = =
= = = i i f
10 20 50 100 200 500 1К Diam. (nm) -> Vesicle 10 20 50 100 200 500 1K Diam. (nm) -> Vesicle
Рис. 2. Размер липосом OR-2011 А -до лиофилизации; Б - после лиофилизации.
Полученные данные указывают на то, что сахароза позволяет сохранить первоначальный размер экструдированных липосом OR-2011 в процессе замораживания и сублимационной сушки.
Сублимацию проводили на сублимационной установке Christ GAMMA (Германия). Для определе-
ния полноты замораживания в сублимационной камере создавали небольшое разряжение до 60 Па, в случае появления изменений на поверхности ледяного блока давление в камере восстанавливали и продолжали замораживание на полке. Оценивали влияние температурного режима сушки на качество готового
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
79
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИ ЛИПОСОМАЛЬНОИ...
После чего вынимали флаконы, укупоривали и ставили на хранение при -20 °С.
Было установлено, что процесс сушки не влияет на размер липосом (рис. 2) и процент включения 0Я-2011 в везикулы.
Выводы
1. В результате проведенных исследований был разработан оптимальный состав ли-посомальной лекарственной формы ОЯ-2011.
2. Разработаны методы очистки и количественного определения липосомальной лекарственной формы ОЯ-2011.
3. 3.Получена лиофилизированная форма препарата, устойчивая при хранении.
препарата по параметрам: внешний вид (цвет, пористость, однородность), физико-химические характеристики (скорость растворения или ресуспендирования, размер везикул, включение 0R-2011).
На основании проведенных исследований выбран оптимальный режим сушки липосомальной дисперсии OR-2011. Свежеприготовленную липо-сомальную дисперсию дозировали по 2 мл во флаконы вместимостью 10 мл. Флаконы с липосомаль-ным 0R-2011 замораживали при температуре -85 °С в течение 8 ч, а затем выдерживали при температуре -50 °C в течение 30 мин. Повышали температуру от -50 °С до -10 °С под давлением 0,530 мБар на 2 ч, после повышали температуру до -5 °С и оставляли на 1 ч, после повышали температуру до 0 °С и выдерживали 1 ч под давлением 0,850 мБар. Затем в течение 16 ч повышали температуру до +20 °С. Лиофилизация продолжалась 28 ч.
Литература
1. Алексеева A.C., Апкаева М.Р., Щегловитова О.Н. и др. Специфическое связывание и накопление в эндотелиальных клетках цитотоксических липосом с лигандом селектинов Сиалил-Люис-Х // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 58.
Алъбассит Б., Барышникова М.А., Игнатьева Е.В. и др. Разработка липосомальной лекарственной формы нового соединения из класса нитрозоалкилмочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 5.
Алъбассит Б., Зангиева М.Т., Барышникова М.А. и др. Липосомальный противоопухолевый препарат 0R-2011 из класса нитрозомочевины для лечения меланомы // Российский биотерапевтический журнал.- 2014. - Т.13.- №1.- С. 59.
Аршинова О.Ю, Санарова Е.В., Ланцова A.B. и др. Особенности лиофилизации липосомальных лекарственных препаратов // Химико- фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 4. - С. 29-34. Афанасьева Д. А., Барышникова М.А., Соколова З.А., Косорукое B.C. Разработка липосомальной конструкции, содержащей лизат опухолевых клеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. -Т. 12, № 2. - С. 5.
Барсуков Л.И. Липосомы // Соровский образовательный журнал. - 1998. - 10. - С. 2-9. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - № 3. - С. 23-30.
Барышников А.Ю., Барышникова М.А. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. - Т. LVI, № 3-4. - С. 60-7.
Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Полозкова А.П. и др. Влияние лекарственных форм аранозы на индукцию апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 64. Барышникова М.А., Зангиева М.Т., Барышников А.Ю. Взаимодействие липидных капсул с клеткой // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 11-5.
Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 4.
Барышникова М.А., Орлова О.Л., Шпрах З.С. и др. Разработка новой лекарственной формы галавита в виде сублингвальных таблеток // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 86-90.
Вартанян A.A., Григорьева И.Н., Домбровский B.C. и др. Блокирование NOTCH-сигнального пути стабилизирует васкулогенную мимикрию при меланоме // Российский биотерапевтический журнал. -2012. - Т. 11, № 2. - С. 3-7.
Григорьева И.Н., Харатешвили Т.К., Барышников А.Ю. Васкулогенная мимикрия: альтернативный механизм кровоснабжения опухоли? // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3.
- С. 25-30.
.Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD95-зависимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42. 16. Грищенко Н.В., Алъбассит Б., Барышникова М.А. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 49-54.
Гулякина Н.Д., Санарова Е.В., Ланцова A.B. и др. Разработка наноструктурированной модели лекарственной формы производного индолкарбазола - ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 78.
Гуревич Д.Г., Меерович И.Г., Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 2.
- С. 45-9.
19. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Санарова Е.В. и др. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 21-7.
2.
3.
4.
5.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
17.
18.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИЛИПОСОМАЛЬНОИ...
20. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма борхло-рина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
21. Дмитриева М.В., Полозкова А.П., Оборотова H.A. и др. Качественный анализ липосомальной лекарственной формы борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 81.
22. Зангиева М.Т., Барышникова М.А., Игнатьева Е.В. и др. Разработка состава пространственно стабилизированных иммунолипосом направленных против Her-2 рецептора // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 85.
23. Зангиева М.Т., Игнатьева Е.В., Косорукое B.C. Оценка эффективности включения доксорубицина в иммунолипосомы, направленные против Her-2 рецептора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 31.
24. Зангиева М.Т., Игнатьева Е.В., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Разработка оптимального состава пространственно стабилизированных липосом, нагруженных доксорубицином. // Россиский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 18.
25. Козеев С.Г., Барышникова М.А., Полозкова А.П., Оборотова H.A. Разработка наноструктурирован-ной лекарственной формы аранозы //Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. -С. 24.
26. Козеев С.Г., Барышникова М.А., Афанасьева Д. А. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм аранозы // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 24.
27. Кортава М.А., Оборотова H.A., Меерович Г.А. и др. Значение коэффициента преломления для эффективной фотодинамической терапии при лечении аденокарциномы молочной железы Са755 у мышей двумя инфракрасными фотосенсибилизаторами // Российский биотерапевтический журнал. -2006. - Т. 5, № 4. - С.64-7.
28. Кортава М.А., Палкина Т.Н., Толчева Е.В. и др. Подходы к созданию иммунодлипосом на примере доксорубицина // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 6.
29. Кортава М.А., Рябова А.З., Игнатьева Е.В. и др. Изучение эффективности включения фотосенса в пространственно стабилизированные липосомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. -Т. 4, № 4. - С. 96-101.
30. Коняева О.И., Кульбачевская Н.Ю., Ермакова Н.П. и др. Доклиническое изучение общетоксмческого действия лиофилизированной липосомальной формы тиосенса (ЛЛЛФТ) // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 43.
31. Костин КВ., Игнатьева Е.В., Тазина Е.В. и др. Технология получения и анализ липосомальной лекарственной формы лизомустина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - 7(45). - С. 44-7.
32. Komoea Е.А., Игнатьева Е.В., Орлова О.Л., и др. Разработка лиофилизированной липосомальной лекарственной формы цифелина // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, № 5. - С. 39-42.
33. Komoea Е.А., Смирнова З.С., Краснюк И.И. и др. Противоопухолевое действие липосомальной формы цифелина на лейкоз Р-388 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 46.
34. Краснопольский Ю.М., Балабаньян В.Ю., Шаболов Д.Л., Швец В.И. Липосомальные лекарственные препараты в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 48.
35. Краснопольский Ю.М., Степанов А.Е., Щвец В.И., Щахмаев А.Е. Липосомальные препараты для вспомогательной терапии в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 29.
36. Кульбачевская Н.Ю., Коняева О.И., Ермакова Н.П. и др. Изучение «хронической» токсичности лиофилизированной липосомальной лекарственной формы тиосенса на крысах // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 30.
37. Ланиова A.B. Создание и биофармацевтическое изучение липосомальных лекарственных Форм противоопухолевых препаратов производных нитрозомочевины. Автореф. дис. ... канд. фарм. наук. — Москва, 2006. - 24 с.
38. Ланцова A.B., Барышникова М.А., Санарова Е.В. и др. Изучение в системе in vitro наноструктуриро-ванной лекарственной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 31.
39. Ланиова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Разработка и изучение стеотчески стабилизированной липосомальной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -Т. 3, № 4. - С. 19-23.
40. Ланиова A.B., Оборотова H.A., Перетолчина Н.М. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности липосомальных лекарственных Форм препаратов производных нитрозоалкилмочевины // Сибирский онкологический журнал. — 2005. - 2 (14). - С. 25-9.
41. Ланцова A.B., Полозкова А.П., Перетолчина Н.М. и др. Разработка и изучение стерически стабилизированной липосомальной формы лизомустина // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -Т. 3, № 4. - С. 19-23.
42. Ланцова A.B. Саквина О.И., Костин КВ. др. Совершенствование методик анализа лизомустина в липосомальной лекарственной форме // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. -С. 76-7.
43. Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С, Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Противоопухолевая активность наноструктурированной формы лизомустина на мышах с солидной опухолью меланома В-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т.12, № 2. - С. 52.
44. Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С, Санарова Е.В., Оборотова H.A. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.
45. Левачева И.С., Барышникова М.А. Направленная доставка противоопухолевых препаратов липосо-мами // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИЛИПОСОМАЛЬНОИ...
46. Матюшин A.A., Барышникова М.А., Барышников А.Ю., Караулов A.B. Липосомы: организм, опухоль, клетка // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. - 2013. - Т. 17, № 6. - С. 3-10.
47. Меерович И.Г., Кубасова И.Ю., Миеерович ГА. и др. Изучение возможности применения бактерио-хлорофиллид-серина в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 14-8.
48. Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 93-7.
49. Меерович И.Г., Стратонников A.A., Рябова A.B. и др. Исследование оптического поглощения сенсибилизатора в биологических тканях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 3. -С. 37-42.
50. Меерович И.Г., Грин М.А., Меерович ГА. и др. Новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона на основе производных бактериохлорина Р. Предварительные результаты и изучение in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 98-104.
51. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3-8.
52. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 6-12.
53. Мещерикова В.В., Тазина E.B., Полозкова А.И. и др. Противоопухолевый эффект включенного в тер-молипосомы доксорубицина в условиях гипертермии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2008. - Т. 53, № 4. - С. 7-12.
54. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Бурова О. С. и др. Сравнение экспрессии HSP70 на клеточных линиях меланомы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 43-8.
55. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Клименко О.В., и др. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 62-6.
56. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Багирова Н. С. и др. Стерилизация многослойных протеолипосом // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 9-12.
57. Моисеева Е.В., Кузнецова Н.Р., Ситников Н.С. и др. Противоопухолевый эффект наноразмерных липосом с липофильным пролекарством комбретастатина A4 на мышиной модели острого Т-лейкоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 36.
58. Моисеева Е.В., Кузнецова Н.Р., Аронов ДА. и др. Противоопухолевое действие липосом с липофильным пролекарством комбрет астанина A4 на модели рстрого Т-клеточного лейкоза мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 3-10.
59. Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
60. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 30.
61. Оборотова H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т.2, №2. - С. 2731.
62. Оборотова H.A. Итоги создания отечественных лекарственных форм противоопухолевых препаратов в РОНЦ им. Н.Н Блохина РАМН // Вестник РАМН. - 2001. - № 9. - С. 18-23.
63. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.
64. Оборотова H.A., Лопатин П.В. 30 лет лаборатории разработки лекарственных форм ГУ РОНЦ им. H.H.Блохина РАМН // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 3-7.
65. Оборотова НА, Лопатин П.В., Барышников. А.Ю. Биофармацевтические аспекты создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 5. - С. 8-11.
66. Оборотова H.A., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012. - № 3-4. - С. 33-40.
67. Оборотова H.A., Смирнова. З.С., Полозкова. А.П. и др. Фармацевтические аспекты разработки липосомальных лекарственных форм для внутривенного введения гидрофобных цитостатиков // Вестник РАМН им. H.H.Блохина. - 2002. - № 1. - С. 42-5.
68. Осипчук Ю.С., Дрожжина B.C. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с использованием нового фотосенсибилизатора борхлорин липосомальный лиофилизат // Российский биотерапевтический журналю - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 47-50.
69. Рапопорт Н.Я. Направленный таргеттинг химиотерапевтических средств в полимерных мицеллах и нано-эмульсиях: мифы и реальность // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 122.
70. Санарова Е.В., Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 72.
71. Саквина О.И., Барышников А.Ю. Липосомы в направленной доставке противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 4. - С. 80-5.
72. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфрокрасного диапозона // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.
73. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A. и др. Доклиническое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевти-
№ 2/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОИЛИПОСОМАЛЬНОИ...
ческий журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 40-5.
74. Смирнова З.С., Оборотова Н.А., Макарова О.А. и др. Эффективность и фармакокинетика липосо-мальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфафталоцианина алюминия // Химико-фармацевтический журнал - 2005. - Т. 39, № 7. - С. 3-7.
75. Смирнова З.С., Санарова Е.В., Борисова Л.М. и др. Противоопухолевая активность фотодинамической терапии с липосомальной лекарственной формой тиосенса на перевиваемых опухолях мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 56-60.
76. Соколова Д.В., Степанова Е.В., Голубева В.А. и др. Основные биологические характеристики ксено-графтов лимфомы человека ЛБР-2 как мишени для таргетной терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 49-52.
77. Соколова Д.В., Тазина Е.В., Kopmaea М.А. и др. Ahth-MUC-1 иммунолопосомальная конструкция доксорубицина для направленной доставки в опухоль// Российский биотерапевтический журнал. -2011. - Т. 10, № 3. - С. 99-103.
78. Соколова Д.В., Трещалинв Е.М., Андронова Н.В. и др. Модели для доклинического изучения in vivo противоопухолевой активности таргетных препаратов против антигена MUC-1 // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 55-60.
79. Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Абрамов М.В. и др. Ингибиторы ангиогенеза растительного происхождения: перспективы использования в клинической онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 3-10.
80. Тазина Е.В., Игнатьева Е.В. Полозкова А.П. и др. Технология получения и анализ термозависимой липосомальной лекарственной формы доксорубицина // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 12. - С. 30-5.
81. Тазина Е.В., Костин КВ., Оборотова Н.А. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - 8 (45). - С. 30-40.
82. Тазина Е.В., Мещерякова В.В., Игнатьева Е.В. и др. Биофармацевтические исследования термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 40-7.
83. Тазина Е.В., Оборотова Н.А. Селективная доставка препаратов в опухоль с помощью термочувствительных липосом и локальной гипертермии // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. -Т. 7, № 3. - С. 4-12.
84. Толчева Е.В., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 54-61.
85. Толчева Е.Н., Барышников А.Ю., Оборотова Н.А. и др. Анти-СБ5-иммунолипосомы как транспортная система для направленной доставки лекарственных препаратов к СБ5+клеткам // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 38-43.
86. Хугаева О.В., Яворская Н.П., Голубева И.С. и др. Сравнительное изучение противоопухолевой активности различных лекарственных форм митоксантрона // Российский биотерапевтический журнал. -2010. - Т. 9, № 3. - С. 51-4.
87. Хугаева О.В., Kopmaea М.А., Зангиева М.Т. и др. Химико-фармацевтические исследования липосомальной формы митоксантрона.// Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 41-6.
88. Чан Тхи Хай Иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодита-зина // Российский биотегапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, №2. - С. 105-7.
89. Шадрина А.В., Перетолчина Н.М., Полозкова А.П. и др. Биофармацевтические исследования липо-сомального лизомустина //Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 49-53.
90. Швеи В.И., Краснопольский Ю.М. Липосомы в фармации. Продукты нанотехнологии // Провизор. -2008. - 3. - С. 18-24.
91. Шоуа И.Б., Перетолчина Н.М., Полозков А.П. и др. Исследование противоопухолевого эффекта ли-посомального циклоплатама // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - № 4. - С. 39-42.
92. Шоуа И.Б., Полозкова А.П., Оборотова Н.А. и др. Действие липосомального доксорубицина на клетки линии, экспрессирующие активный pgp170 // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. -Т. 3, № 1. - С. 20-3.
93. Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Верескунова М.И. Состояние некоторых маркеров ангиогенеза и пролиферации в ткани опухолей репродуктивной системы // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 58.
94. Chikinewa N.A., Smirnova Z.S., Orlova O.L. et al. Creation and characterization of a liposomal form the antitumor drug ciphelin // Pharmaceutical chemistry Journal. - 2001. - 35(8). - P. 439-41.
95. Derkacheva V.M., Meerovich G.A., Meerovich I.G. et al. Heterooxyaluminium tetra-3-phenyl thiophta-locianin is a new effective photosentizer for phodinamic therapy and fluorescent diagnosis //Bulleten Experimental Biology and Medicine. - 2005. - 139(4). - P. 422-30.
96. Jiang S., Nail S.L. Effect of process conditions on recovery of protein activity after freezing and freeze-drying // Eur.J.Pharm.Biopharm. - 1998. - 3(45). - P. 249-56.
97. Meerovich I.G., Smirnova Z.S., Oborotova N.A. et al. Hydroxyaluminium tetra-3-phenylthiophthalocyanine is a new effective photosensitizer for photodynamic therapy and fluorescent diagnosis // Bulleten Experimental Biology and Medicine. - 2007. - 139(4). - P. 427-30.
98. Meerovich I.G., Oborotova N.A., Baryshnikov A.Yu. et al. Study of manganese bacteriopheophtorabide as a potential contrast agent for magnetic resonance tonography // Bullenin of Experimental Biology and Medicine. - 2007. - 143(4). - P. 452-4.
99. Oborotova N.A., Polozkova A.P., Lapatin V.P. et al. Technical and chemical pharmaceutical characterization of the new antitumor cytoplatam in lyophilized form for antravenus infision // Pharmaceutical chemistry Journal. - 2001. - 35(8). - P. 442 - 8.
100.Smirnova Z.S., Oborotova N.A., Makarova O.A. et al. Efficienty and pharmacokinetics of photosense: a new liposomal photosensitizer formulation based on alluminium sulfophtalocyanine // Pharmaceutical Chemisrty
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
84 | ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ РАЗРАБОТКА ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙЛИПОСОМАЛЬНОЙ...
Journal. - 2005. - 39(7). - P. 341-4.
101. Vartanian A.A., Burova O.S., Stepanova E.V. et al. The involvement of apoptosis in melanoma vasculogenic mimicry // Melanoma Research. - 2007. - 11(1). - P. 1-8.
102. Vartanian A.A., Stepanova E.V., Grigorjeva I. et al. VEGFR1 and PKCa signaling control melanoma vasculogenic mimicry in a VGFR2 kinasa-idependent manner // Melanoma Research. - 2011. - 21(2). - P. 91-8.
103. Vartanian A.A., Stepanova E.V., Gutorov S.V. et al. Prognostic significance of periodic acid-schiff-positive patterns in clear cell renal carcinoma // The Canadian Journal of Urology. - 2009. - 16(4). - P. 4726-32.
104. Vartanian A.A., Stepanova E. V., Grigorieva I.et al. Melanoma vasculogenic mimicry capillary-like structure formation depends on integrin and calcium signaling // Microcirculation. - 2011. - 18(5). - P. 390-9.
№ 2/tom 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
