CC BY
26
Орипнальна стаття = Original article = Оригинальная статья
Ukr Neurosurg J. 2019;25(4):16-24 doi: 10.25305/unj.174610
Предиктори кoгнiтивних порушень у постраждалих з черепно-мозковою травмою легкого ступеня внacлiдoк мiннo-вибyхoвoгo ураження
Чeботаpьова Л.Л.1, Солонович О.С.1, Каджая М.В.2, Тpeтьякова A.I.1, Солонович A.C.3, Пpоноза-Стеблюк К.В.4, Стеблюк В.В.5
1 Вщдтення функцюнальноТ дiагностики, 1нститут нейрохiрурпТ iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни, КиТв, УкраТна
2 Вiддiлення нейротравми, 1нститут нейрохiрурпТ iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни, КиТв, УкраТна
3 Вщдш серцевоТ недостатностi, 1нститут кардюлогп iменi М.Д. Стражеска НАМН УкраТни, КиТв, УкраТна
4 Науково-оргашзацшний вщдш, 1нститут нейрохiрургiТ iM. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни, КиТв, УкраТна
5 Заступник начальника з клЫчноТ роботи, УкраТнська вшськово-медична академiя, КиТв, УкраТна
Над '1йшла до редакцп 09.08.2019 Прийнята до публ1кацп 17.10.2019
Адреса для листування:
Чеботарьова Лщ1я Льв/вна, Вддлення функциональны д'1агностики, 1нститут нейрох1рургИ ¡м. акад. А.П. Ромоданова, вул. Платона Майбороди, 32, Ки/в, 04050, Укра/на, e-mail: llche@ukr. net
У сучасних локальних вшськових конфл^тах спостер^аеться значне зростання вщносноТ частоти мЫно-вибуховоТ травми (МВТ). В Укран частота МВТ суттево зросла останшми роками внаслщок вшськового конфлкту на сходi краТни. 1снуе нагальна потреба в розробцi стандартизованого тдходу з використанням нейрофiзiологiчних показниюв у пацiентiв з наслiдками черепно-мозковоТ травми легкого ступеня тяжкостi (ЛЧМТ) з метою об'ективiзацiï функцiонального стану головного мозку, наявних когштивних порушень (КП), корекци лiкування та контролю в динамщК Питання щодо предикторiв КП у цieï категори пацiентiв е актуальним i недостатньо дослщженим.
Мета: полiпшити дiагностику когнiтивних порушень при мiнно-вибуховiй травмi шляхом визначення iнформативних клiнiко-нейрофiзiологiчних показниюв для об'eктивiзацiï когнiтивних порушень у вшськовослужбовшв з черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкостк Матерiали i методи. В ДУ «1нститут нейрохiрургiï iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни» проведено аналiз клiнiко-нейрофiзiологiчних даних 115 чоловшв вiком вiд 18 до 45 роюв, якi перенесли струс або забш головного мозку легкого ступеня (ЛЧМТ) унаслщок МВТ. Дiагноз ЛЧМТ установлено в клiнiцi УкраТнськоТ вiйськово-медичноï академiï вiдповiдно до критерив легкого травматичного ушкодження головного мозку (mild traumatic brain injury), визначених у кл^чнш настановi ВетеранськоТ адмшютраци Мiнiстерства оборони США (VA/DoD Clinical Practice Guideline For Management of Concussion/mTBI (2009)). Дослщження проведено за единою схемою: ретельний збiр скарг i анамнестичних даних, оцшка невролопчного статусу, нейропсихологiчне тестування за Монреальською шкалою когнiтивноï оцiнки (МоСА) i госттальною шкалою тривожностi та депреси (HADS), нейрофiзiологiчна оцiнка функцiï головного мозку за допомогою кiлькiсноï електроенцефалографи та когнiтивних викликаних потенцiалiв Р300, статистичне опрацювання отриманих даних. Результати. Аналiз результатв дав змогу видтити предиктори КП у постражалих з ЛЧМТ унаслщок мiнно-вибухового ураження: скарги пащен^в на надзвичайну втомлюванiсть та головний бть (р = 0,003), неврологiчнi ознаки у виглядi елементiв пiрамiдноï недостатност^ пожвавлення сухожилкових рефлексiв (р = 0,02), високий рiвень тривожностi за шкалою HADS (р = 0,001), змiни показникiв кiлькiсноï електроенцефалографи (р<0,05), зниження амплiтуди пiку Р3 (р=0,003), збiльшення латентностi когнiтивних викликаних потенцiалiв Р300 (р=0,003).
Висновки. Запропоновано та об^рунтовано доцiльнiсть використання комплексу клш^о-нейропсихолопчних методiв для об'eктивiзацiï КП у промiжний та вiддалений перюд у вiйськовослужбовцiв з ЛЧМТ, котрi постраждали внаслiдок МВТ. Визначено предиктори КП у цього контингенту, що мае важливе значення для виявлення оаб з ризиком розвитку тсляконтузшного синдрому як наслщку ЛЧМТ мшно-вибуховоТ етiологiï, а також для застосування шдивщуального пiдходу до вибору реабЫтацшного курсу i тактики ведення постраждалого. Ключовi слова: легка черепно-мозкова травма; MÍHHO-вибухова травма; д':агностика когнтивних порушень; Р 300
Copyright © 2019 Lidia L. Chebotariova, Oleksandr S. Solonovych, Mykola V. Kadzhaya, Albina I. Tretiakova, Anastasiia S. Solonovych, Kateryna V. Pronoza-Stebliuk, Vsevolod V. Stebliuk
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Risk factors of cognitive impairment in patients with blast-related mild traumatic brain injury
Lidia L. Chebotariova1, Oleksandr S. Solonovych1, Mykola V. Kadzhaya2, Albina I. Tmtiakova1, Anastasiia S. Solonovych3, Kateryna V. Pronoza-Stebliuk4, Vsevolod V. Stebliuk5
In modern local military conflicts, the prevalence of mine blast injury (MBI) is very high. In Ukraine, the frequency of MBI has significantly increased in recent years as a result of military conflict in the east of the country. Thus, it is necessary to develop a standardized approach to diagnosing mild traumatic brain injury (mTBI) effects in order to objectify the functional state of the brain and cognitive impairment (CI), to correct treatment and control in the dynamics. Predictors of CI in these patients (pts) are studied insufficiently either.
Aim. To investigate the risk factors of CI in pts with mTBI as a result of using mine explosive weapon.
Materials and methods. One hundred and fifty men aged 18 to 45 years with mTBI were examined in SI Romodanov Neurosurgery Institute of NAMS of Ukraine. The diagnosis was established in Ukrainian Military Medical Academy according to the criteria of mild traumatic brain injury determined in clinical guidelines VA/DoD Clinical Practice Guideline for Management of Concussion/ mTBI (2009). The study used a single survey scheme for the pts: complaints, anamnesis morbi, neurological status, neuropsychological testing by using MoCA and HADS scales, quantitative electroencephalography (EEG), cognitive evoked potentials Р300 (CEP P300), and further phased statistical processing of the data obtained.
Results. The analysis results demonstrated the following predictors of CI as: the patients' complaints of fatigue and headache (p=0.003), neurological signs in the form of elements of pyramidal insufficiency, increase of tendon reflexes (p=0.02), high anxiety level on the HADS scale (p=0.001), changes in KEEG indicators (p<0.05), decrease in peak amplitude P3 (p=0.003), increase in latency of CEP P300 (p=0.003).
Conclusions. The study proposed and grounded the necessity of using clinical and neurophysiological complexes to verify CI in the interim and long-term period. The study investigated the predictors of CI in pts with MBI, which is important for identification of pts with a high risk of progressive neurodegeneration as a consequence of MBI as well as for the individualization of rehabilitation approaches and treatment tactics for the pts.
Keywords: mild traumatic brain injury; mine blast trauma; diagnostic of cognitive impairment; P300
Предикторы когнитивных нарушений у пострадавших с черепно-мозговой травмой легкой степени вследствие минно-взрывного поражения
Чеботарева Л.Л.1, Солонович А.С.1, Каджая Н.В.2, Третьякова А.И.1, Солонович А.С.3, Проноза-Стеблюк К.В.4, Стеблюк В.В.5
1 Отделение функциональной диагностики, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
2 Отделение нейротравмы, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
3 Отдел сердечной недостаточности, Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско НАМН Украины, Киев, Украина
4 Научно-организационный отдел, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина
5 Заместитель начальника по клинической работе, Украинская военно-медицинская академия, Киев, Украина
Поступила в редакцию 09.08.2019 Принята к публикации 17.10.2019
Адрес для переписки:
Чеботарева Лидия Львовна, Отделение функциональной диагностики, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова, ул. Платона Майбороды, 32, Киев, 04050, Украина, e-mail: llche@ukr.net
1 Functional Diagnostics Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
2 Neurotrauma Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
3 Heart Failure Department, Strazhesko Institute of Cardiology, Kyiv, Ukraine
4 Scientific and Organizational Department, Romodanov Neurosurgery Institute, Kyiv, Ukraine
5 Deputy Chief of Clinical Affairs, Ukrainian Military Medical Academy, Kyiv, Ukraine
Received, 09 August 2019 Accepted, 17 October 2019
Address for correspondence:
Lidia L. Chebotariova, Functional Diagnostics Department, Romodanov Neurosurgery Institute, 32 Platona Mayborody st., Kyiv, 04050, Ukraine, e-mail: llche@ukr.net
В современных локальных военных конфликтах наблюдается значительный рост относительной частоты минно-взрывной травмы (МВТ). В Украине частота МВТ существенно выросла за последние годы из-за военного конфликта на востоке страны. Существует настоятельная необходимость в разработке стандартизированного подхода с использованием нейрофизиологических показателей у пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы легкой степени тяжести (ЛЧМТ) с целью объективизации функционального состояния головного мозга, имеющихся когнитивных нарушений (КП), коррекции лечения и контроля в динамике. Вопросы относительно предикторов КП у этой категории пациентов актуальны и недостаточно исследованы.
Цель: улучшить диагностику когнитивных нарушений при минно-взрывной травме путем определения информативных клинико-нейрофизиологических показателей для объективизации когнитивных нарушений у военнослужащих с черепно-мозговой травмой легкой степени тяжести.
Материалы и методы. В ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины» проведен анализ клинико-нейрофизиологических данных 115 мужчин в возрасте от 18 до 45 лет, перенесших сотрясение или ушиб головного мозга легкой степени (ЛЧМТ) вследствие МВТ. Диагноз ЛЧМТ установлен в клинике Украинской военно-медицинской академии в соответствии с критериями легкого травматического повреждения головного мозга (mild traumatic brain injuri), определенных в клиническом руководстве Ветеранской администрации Министерства обороны США (VA/DoD Clinical Practice Guideline For Management of Concussion/mTBI (2009)). Исследование проведено по
единой схеме: тщательный сбор жалоб и анамнестических данных, оценка неврологического статуса, нейропсихологическое тестирование по Монреальской шкале когнитивной оценки (МоСА) и госпитальной шкале тревожности и депрессии (HADS), нейрофизиологическая оценка функции головного мозга с помощью количественной электроэнцефалографии и когнитивных вызванных потенциалов Р300, статистическая обработка полученных данных.
Результаты. Анализ результатов позволил выделить предикторы КП у пострадавших с ЛЧМТ вследствие минно-взрывного поражения: жалобы пациентов на чрезмерную утомляемость и головную боль (р=0,003), неврологические признаки в виде элементов пирамидной недостаточности, оживления сухожильных рефлексов (р=0,02), высокий уровень тревожности по шкале HADS (р=0,001), изменения показателей количественной электроэнцефалографии (р<0,05), снижение амплитуды пика Р3 (р=0,003), увеличение латентности когнитивных вызванных потенциалов Р300 (р=0,003).
Выводы. Предложена и обоснована целесообразность использования комплекса клинико-нейрофизиологических методов для объективизации КП в промежуточный и отдаленный период у военнослужащих с ЛЧМТ, пострадавших вследствие МВТ. Определены предикторы КП у этого контингента, что имеет важное значение для выявления лиц с риском развития послеконтузионного синдрома как следствия ЛЧМТ минно-взрывной этиологии, а также для применения индивидуального подхода к выбору реабилитационного курса и тактики ведения пострадавшего. Ключевые слова: легкая черепно-мозговая травма; минно-взрывная травма; диагностика когнитивных нарушений; Р 300
Вступ
MiHHO-вибухова травма (МВТ) - це комбшована травма, яка виникае внаслщок iмпульсноï дм комплексу вражуючих чинниюв вибуху мшного боеприпасу та характеризуеться взаемопов'язаним i взаемообтяжу-вальним впливом глибоких та значних пошкоджень тканин i розвитком загального контузшно-комоцмного синдрому. У сучасних локальних вмськових конфл^тах спостер^аеться значне зростання частоти МВТ: у Другш свтовш вшш орiентовна частота МВТ становила 2,7%, пщ час в'етнамського конфлкту - 12,6%, пщ час афганського конфл^ту - 25,0%, пщ час терористичних ак^в 2001-2008 рр. МВТ була переважаючим видом травми. Легку черепно-мозкову травму (ЛЧМТ) визнано «знаковою травмою» пщ час американських вмськових операцш в Афгашсташ та 1раку. ÏÏ частота становила 15-25% [1-3]. У 75% випадюв ЛЧМТ була спричинена впливом вибуховоТ хвилi [4, 5] з ушкальними мехаыз-мами ушкодження [6-8]. Останшми роками в УкраТш частота МВТ суттево зросла внаслщок вшськового конфлкту на сходк
У бшьшост постраждалих з ЛЧМТ кл^чш вияви повнiстю зникають протягом 3 мiс [9], у частини потерптих може спостерiгатися стшка збереженiсть окремих виявiв з розвитком посттравматичного тсля-контузiйного синдрому (ПКС) упродовж деюлькох мiсяцiв, рокiв або довше [9]. Поширенiсть персисту-ючих симптомiв пiсля ЛЧМТ у колишшх вшськовос-лужбовцiв варiюе вiд 20 до 48% [10], тодi як в оаб, котрi отримали ЛЧМТ у мирний час, становить 3-5% [11]. Близько у 3% пащен^в формуеться помiрна швалщизашя [11, 12].
Симптоматика стшкого ПКС неспецифiчна i корелюе iз симптомами тривожностi та депреси [13] на тлi невщповщносп об'ективнiй неврологiчнiй симп-томатицi [14], що призводить до припущення щодо психологiчноï, а не неврологiчноï основи синдрому.
Стшкий ПКС, посттравматичний стресовий розлад i депресiя е чинниками ризику розвитку дегенера-тивних сташв головного мозку: церебрально! атрофií, хрошчноТ травматично! енцефалопатií, що вказуе на складний зв'язок мiж цими станами [15].
Останшми роками значно збтьшилася ктьюсть публiкацiй, присвячених нейрофiзiологiчним аспектам дiагностики ЛЧМТ у вiйськовослужбовцiв [16, 17], що пов'язують як з використанням сучасних видiв зброТ, так i з постiйним удосконаленням клш^о-ней-рофiзiологiчних пiдходiв, якi з високим ступенем надшност дають змогу визначити глибину порушень у структурах центрально! нервовоТ системи (ЦНС) i можливють Тх зворотного розвитку [9, 18]. 1снуе нагальна потреба в розробц стандартизованого пiдходу з використанням шформативних нейро-фiзiологiчних показникiв у пашен^в з наслiдками ЛЧМТ з метою об'ективiзацiТ функцiонального стану головного мозку, наявних когштивних порушень (КП), корекци лiкування та контролю в динамщк Особливо це стосуеться КП у потерптих тсля ЛЧМТ, отриманоТ внаслщок мiнно-вибухового ураження. Питання щодо предикторiв КП у цiеТ категорiТ пашен^в дослiджено недостатньо, Тх оцiнки суперечливк
Мета: полiпшити дiагностику когнiтивних порушень при мшно-вибуховш травмi шляхом визначення шформативних клiнiко-нейрофiзiологiчних показникiв для об'ективiзацiТ когнiтивних порушень у вшсько-вослужбовцiв з черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкосп.
Матерiали i методи
У ДУ «1нститут нейрохiрургiТ iм. акад. А.П. Ромоданова НАМН УкраТни» проведено аналiз клшЬ ко-нейрофiзiологiчних даних 115 чоловшв вiком вiд 18 до 45 роюв (учасникiв антитерористичноТ операцiТ
на Сходi УкраТни), яю перенесли струс (84 особи (73%)) або забш (31 (27%)) головного мозку легкого ступеня (ЛЧМТ) унаслщок МВТ. Дiагноз ЛЧМТ установ -лено в клш^ УкраТнськоТ вшськово-медичноТ академи за допомогою ретроспективного аналiзу анамнес-тичних даних та супровщноТ медичноТ документацiï вiдповiдно до критерив легкого травматичного ушко-дження головного мозку (mild traumatic brain injury), визначених у кл^чнш настановi Ветерансько!' адмЬ нiстрацiï Мiнiстерства оборони США (VA/DoD Clinical Practice Guideline For Management of Concussion/mTBI (2009)) [19].
У направлены до 1нституту нейрохiрургiï вказiвка на МВТ мютилася у 102 (92%) випадках, на акуба-ротравму - у 102 (92%). Дiагностична оцiнка симп-томiв у гострiй фазi ЛЧМТ мала важливе значення щодо визначення ступеня тяжкост травми та ïï наслщюв [8, 18, 19]. Усi пашенти перебували у вiдда -леному перiодi травми (вiд 3 м^ до 3 рокiв). Лiкування в гострий перюд отримали 67 оаб, реaбiлiтaцiю в умовах сaнaторiю - 19 оаб. За програмою дослЬ дження нaслiдкiв контузiï всiм патентам проводили мaгнiтно-резонaнсну томогрaфiю, дуплексне скану-вання судин шиï та штракрашального кровотоку, консультaцiï отоневролога та нейроофтальмолога.
Нами дослщжено чинники ризику КП у потерптих з ЛЧМТ в групах професшних боксерiв (45 спосте-режень) та побутовоï травми (70) [20]. Застосовано едину схему обстеження потерптих з доведеною ефектившстю: ретельний збiр скарг та анамнестичних даних, оцшка неврологiчного статусу, нейропси-холопчне тестування та нейрофiзiологiчнa оцiнкa функци головного мозку, поетапне статистичне опрацювання отриманих даних. Когнiтивнi функцiï оцшювали за допомогою нейропсихологiчних тестiв, зокрема Монреaльськоï шкали когнiтивноï оцiнки (МоСА) з розрахунком сумарного бала (<25 бaлiв розцiнювaли як вiдхилення вщ норми, ознаки пору-шення когштивних функцш). Для виявлення тривож-ност та депресiï застосовували госпiтaльну шкалу HADS. 1з нейрофiзiологiчних методiв використову-вали кiлькiсну електроенцефaлогрaфiю (ЕЕГ), яку проводили на 24-канальному електроенцефaлогрaфi «BRAINTEST» («DX системи», Укрaïнa) за стандарт-ними параметрами (чутливiсть - 70 мкВ/см, часова константа - 0,1 с, фтьтр - 40 Гц). Електроди розмщу -вали за стандартною схемою «10-20%», вщведення монополярне, з референтними вушними електродами А1+А2. Комп'ютерний aнaлiз ЕЕГ проводили з вико-ристанням спектрального aнaлiзу та картуванням потужностк Реестрaцiю когнiтивних викликаних потенцiaлiв (КВП) Р300 здiйснювaли за стандартною методикою [21] на 4-канальному мiогрaфiчному прилaдi «Нейро-МВП-4» («Нейрософт», РФ).
Розрахунки проводили iз застосуванням статис-тичного пакета SPSS Trial Cloud Services. Розподт покaзникiв у вибiрцi згiдно з гаусовим перевiряли за допомогою критер^ Колмогорова-Смирнова. Для порiвняння нормально розподiлених кiлькiсних показ-ниюв використовували однофакторний дисперсiйний aнaлiз. У рaзi двох незалежних груп i вiдмiнностi розподiлу показника вiд нормального застосовували критерш Мaннa-Уïтнi. Нaявнiсть i силу статистичного зв'язку, вщношення шанав i вiдносний ризик для
дихотомiчних покaзникiв розраховували за таблицями спряженосп. Данi наведено у виглядi частоти i 95% довiрчого iнтервалу (Д1).
Критерiями залучення в наше досл^ження були: учасники антитерористичноТ операцiT на Сходi УкраТни, якi перенесли ЛЧМТ мшно-вибухово'Т етю-логiT; вiк 18-45 роюв; вiдсутнiсть в анамнезi рашше перенесених ЧМТ, порушень мозкового кровооб^у, оперативних втручань на ЦНС. Критери вилучення в дослiдження: перенесенi рашше ЧМТ; будь-як порушення мозкового кровооб^у; зловживання алкоголем; прийом наркотичних речовин; спостереження у психiатра.
Результати та ix обговорення
У строки вiд 1 до 4 м^ пiсля отримання травми обстежено 43 (37,4%) потерптих, у тзшшм термши (4-36 мiс) - 72 (62,6%).
За частотою переважали скарги: на головний бть рiзного характеру (локалiзацiT, виразносп, перекон-ливостi опису) - 67 ((58,3±9,01)%) випадкiв, часто у поеднанш з пiдвищеною втомлюванiстю, дра^в-ливiстю, значним зниженням працездатностi, амей-ними негараздами (скаргами астенiчного ряду) - 56 ((48,7±9,14)%)), перiодичнi запаморочення (з дуже рiзними описами) - 64 ((55,7±9,08)%), розлади веге-тативних функцш (нестшюсть артерiального тиску, частоти серцевих скорочень, надмiрне потовидiлення, шлунково-кишковi розлади, розлади сну тощо) - 61 ((53,0±9,12)%, зниження слуху - 29 ((25,2±7,94)%), погiршення якостi життя - 49 ((42,6±9,04)%).
Розподiл за оцшкою за шкалою HADS: кл^чно виражена тривожнiсть (>10 балiв) - у 11 (9,6%) оаб, депреси - у 13 (11,3%), поеднання кл^чно виразноТ тривожностi та депреси - у 6 (5,2%), субкл^чш симптоми тривожност рiзного ступеня виразносп - у 64 (55,7%). Таким чином, ознаки тривожност вияв-лено у 72 ((62,6±8,84)%) пацiентiв, вщсутшсть ознак тривожностi (<8 балiв) - у 9 (7,8%), вщсутшсть ознак депреси (<8 балiв) - у 10 (8,7%).
За результатами аналiзу анамнестичних даних, скарг i невролопчного статусу дiагностовано таю кл^чш синдроми: астешчний - у 68 ((59,1±9,0)%) пацiентiв, КП - у 27 ((23,5 ±7,7)%), вегетативно'' дизрегуляци - у 40 ((34,8±8,7)%), лiквородинамiчнi порушення - у 23 ((20,0±7,3)%). У бтьшосп обсте-жених мали м^це ознаки декiлькох синдромiв рiзного ступеня виразности Церебрально-вогнищевий та епiлептичний синдром не виявлено.
За оцшкою критерив Спешального опитувальника симптоматики перенесеного легкого травматичного ушкодження мозку (Cicerone, 1996, «Сьогодення») [19], найвиражешшими були таю симптоми: головний бть, забудькува^сть, погана концентрашя уваги, швидка втомлюванiсть, зниження працездатност^ проблеми зi сном, висока дра^вливють, вiдчуття приг-нiчення чи депреси. Виразшсть КП оцiнили вщповщно до МiжнародноT класифiкацiT (DSM-IV) [12] як легю та помiрнi.
За результатами нейропсихолопчного тестування (шкала МоСА) найбтьше зниження виявлено щодо показниюв запам'ятовування (пам'ятi), уваги, вщстро-ченого вщтворення, сумарно!' оцiнки в балах. Частота недементних КП становила (43,5±9,1)% (50 випадюв).
Даш щодо невролопчного статусу на момент обстеження наведено у Табл. 1. За частотою виявлення переважали: двобiчне та однобiчне пожвавлення сухожилкових рефлекав, атакая в пробi Ромберга, пперпдроз долонь та стоп. У 32 ((27,8±8,19)%) випадках патолопчних ознак у невролопчному статусi не виявлено.
Аналiз таблиць спряженост виявив наявнiсть статистично значущого зв'язку (р<0,02) середньо!' сили 0,2<ф<0,4 мiж iснуванням КП i низкою чинниюв, а саме: шанси наявносп КП у пацieнтiв 3i скаргами на надзвичайну втомлювашсть (та шшл скарги астенiчного ряду) i головний бть (рiзного характеру, локалiзацií, Ытенсивносп, переконливостi опису) вище втричi, при виявленш неврологiчних ознак у виглядi елементiв пiрамiдноí недостатностi, пожвавлення сухожилкових рефлекав - у 2,5 разу, за наявносп кл^чно' та субкл^чно''' тривожностi за шкалою HADS - у 4 рази (Табл. 2). 1х можна розглядати як предиктори КП у постражалих iз ЛЧМТ унаслщок МВТ.
Вважаються визнаними i використовуються у багатьох роботах невролопчного та нейропсихоло-гiчного напрямiв положення про те, що об'ективну оцшку певноТ кiлькостi показникiв у доменах уваги та пам'ят можна отримати за допомогою КВП Р300, причому Р 300 дае змогу об'ективiзувати КП нав^ь при субклЫчних виявах [12, 21]. Тому валщащю прогностичноТ цiнностi окремих найчастiших скарг, патолопчних ознак у невролопчному статусi та вщхи-лень вiд норми показниюв кiлькiсноТ ЕЕГ ми проводили за результатами дослщження показникiв КВП Р300. Як вихщш данi використано результати дослщження основних показникiв КВП: латентност та амплiтуди пiку Р300 у 57 пащен^в, з них 34 у день обстеження КВП пройшли тестування за шкалами HADS та МоСА (Табл. 3 4).
Осктьки значення F менше за критичне значення при заданш кшькосп спостережень, статистично значущих вдм/нностей м/ж групами за в/ком не виявлено.
Таблиця 1. Частота виявлення патолопчних ознак в невролопчному статус у постраждалих вшськовослужбовшв iз черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкосп внаслщок мшно-вибухово' травми
Неврологiчнi ознаки Кшьшсть (n=115) Р,% m,°/o Д,°°о
Асиметрiя обличчя, недостaтнiсть функцií черепних нервiв 3 2,6 1,5 2,9
Пiрaмiднa недостaтнiсть, однобiчнa, з пожвавленням сухожилкових рефлекав 25 21,7 3,8 7,5
Рiвномiрне пожвавлення сухожилкових рефлекав, двобiчне 59 51,3 4,7 9,1
Атaксiя в пробi Ромберга 49 42,6 4,6 9,0
Координaторнi розлади 13 11,3 3,0 5,8
Тремор кшщвок 12 10,4 2,9 5,6
Гiпергiдроз долонь i стоп 35 30,4 4,3 8,4
Вегетативна дисфункшя у виглядi змiн кольору, вологост та температури шкiри 26 22,6 3,9 7,6
Патолопчних ознак не виявлено 32 27,8 4,18 8,19
Примтка: Р - частота; m - похибка репрезентативностi; Д - 95% довiрчий iнтервал.
Таблиця 2. Чинники ризику когштивних порушень у вшськовослужбов^в iз черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкосп внаслщок мiнно-вибуховоí травми
Показник Градащя Когштивш порушення X2 Ф ВШ 95% Д1 р
Так Hi
Абс. Абс.
Головний бть i втомлювашсть* е 37 30 9,01 0,28 3,32 1,49-7,38 0,003
Немае 13 35
Пожвавлення сухожилкових рефлекав двобiчне е 32 27 5,71 0,22 2,50 1,17-5,35 0,020
Немае 18 38
Рiвень тривожност за шкалою HADS >7 бaлiв е 40 32 11,43 0,32 4,13 1,77-9,62 0,001
Немае 10 33
Примтка: * - скарги, притаманш психоастешчному синдрому; ф - сила зв'язку; р - рiвень статистично'' значущост; ВШ - вiдношення шанав; 95% Д1 - 95% довiрчий iнтервaл.
Показники КВП та рiвень тривожност та депреси також статистично значущо не залежали вщ загаль-ного балу за шкалою МоСА (р>0,05) (див. Табл. 4).
Звертае увагу, що у дослщженого нами контингенту як зниження ампл^уди пiку Р3, так i збть-шення латентностi Ы2/Р3 щодо вково'Т норми, були статистично значуще пов'язанi з балом за шкалою МоСА (р=0,003). Вiкова норма латентной Р3: до 30 рокiв <312 мс, 31-40 роюв <325 мс; понад 40 роюв <340 мс, норма амплитуди Ы2/Р3 - >8 мкВ (Табл. 5). Дiагностика КП за вщхиленням нейрофнзюлопчних
показниюв вщ вiкових норм дае змогу виявити до 80% порушень за шкалою МоСА.
Параметри КВП дають змогу об'ективiзувати стан когштивних функцш, вщображують ранш та ni3Hi етапи обробки шформаци та безпосередньо пов'язанi з процесами уваги та оперативно!' пам'яти Збшьшення латентностi КВП Р300 порiвняно з вiковою нормою трактують як ознаку порушення процеав розпiзнaння та диференщювання сигналу, зниження aмплiтуди Р300 - як вщображення зниження об'ему оперативно!' пaм'ятi [21].
Таблиця 3. Латентнють та амплiтyда KВП P300 y в^ових гpyпаx
Показник Biкoвa група Усього, n=41 Пopiвняння груп*
До 30 роюв, n = 6 31-40 роюв, n=18 Понад 40 роюв, n=17
Me а Me а Me а Me а F Р
Латентнють P3 cпpaвa, мc 345,33 55,56 360,5 43,02 354,41 42,35 355,76 43,78 0,27 0,76
Латентнють P3 злiвa, мc 354,17 53,77 362,67 43,29 355,24 40,55 358,34 42,78 0,16 0,85
Амплiтyдa N2 ^рава, мкВ 3,77 1,70 5,80 3,08 7,19 4,59 6,08 3,76 2,02 0,15
Амплiтyдa N2 злiвa, мкВ 4,01 1,82 5,84 3,03 6,94 4,41 6,03 3,61 1,54 0,23
Пpимiтка: * - при поpiвняннi викоpиcтано однофакторний диcпеpciйний аналiз. Me - средне значення; а - cеpедньоквaдpaтичне вщхилення; F - кpитеpiй Фiшеpа; р - piвень cтатиcтичноï значyщоcтi.
Таблиця 4. Показники №П^300 i бал за шкалою HADS
Показник Oцiнкa за МоСА <25 бaлiв йцшка за МоСА >25 бaлiв Пopiвняння груп*
Me IQR Me IQR U Р
Латентшсть Р3 справа, мс 349 326-379 342 331-364 134,0 0,78
Латентшсть Р3 злiва, мс 355 328-379 344 331-370 114,5 0,34
Ампл^уда N2/P3 справа, мкВ 4,32 3,19-8,08 3,64 3,19-7,76 127,5 0,61
Ампл^уда N2/P3 злiва, мкВ 5,39 3,21-7,86 4,31 2,66-8,02 125,0 0,56
Шкала HADS
тривожшсть, бал 10 8-12 9 6-11 113,5 0,32
депреая, бал 11 6-14 8 6-11 109,0 0,26
Пpимiтка:: * - при поpiвняннi використано непараметричний критерш Манна-УТтш (U); Me - cеpеднe значення; IQR - мiжквapтильний розмах; р - piвень cтaтиcтичноï знaчyщоcтi.
Таблиця 5. Таблиця спряженосп показникiв КВП Р300 у вшськовослужбов^в iз черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкост внаслiдок мiнно-вибуховоТ травми з наявшстю КП за шкалою МоСА
Показник Градащя йцшка за МоСА <25 бaлiв йцшка за МоСА >25 бaлiв X2 Ф BP 95% Д1 р Se
Зниження ампл^уди тку P3 e 15 3 9,49 0,53 2,67 1,25-5,68 0,003 0,75
Hемae 5 11
Збшьшення латентнооп P300 e 16 4 8,99 0,51 2,80 1,19-6,59 0,003 0,80
Hемae 4 10
Пpимiтка: ф - cилa зв'язку; ВP - вiдноcний ризик; 95% Д1 - 95% довipчий штервал; р - piвень cтaтиcтичноï значущо^; Se - чyтливicть.
У клЫчнш нейрофiзiологiï загально визнане положення про неспецифiчнiсть ЕЕГ для дiагностики значущих дифузних органiчних змш у головному мозку, тобто ЕЕГ, записана у здорово!' особи, та ЕЕГ хворих з оргашчними неврозоподiбними розладами в межах посттравматичних, хрошчних судинних i запальних процеав у головному мозку та Тх наслщюв можуть бути тотожними за вiзуалiзацiйною рутинною оцшкою. Симптоматика неврозоподiбних посттравматичних (як i судинних) розладiв значною мiрою збiгаеться зi скаргами та клшкою хворих на невроз: головний бть, тривожшсть, зниження працездатностi, пам'ят^ уваги тощо. Проте при неврозах ц симптоми пов'язанi не з оргашчними змЫами у головному мозку, а зi стресом i потребують принципово iншого терапевтичного пiдходу. Специфiчнiсть комп'ютерних ознак «оргашчних» особ-ливостей ЕЕГ завдяки застосуванню математичноТ обробки ютотно перевищуе специфiчнiсть вiзуальних ознак [21], зокрема частотно-просторовоТ iнверсiï а-ритму та патологiчного фокусування ß-активностi.
У нашому дослiдженнi статистично значущо вищий ризик КП мали особи зi змiнами (щодо вiковоï норми) сукупност показникiв ЕЕГ, а саме: частоти i тотки а-ритму, зменшення його ампл^уди, частот-но-просторовоТ iнверсiï, наявносп ознак дисфункци неспецифiчних структур головного мозку, особливо при навантажувальних пробах (Табл. 6). Нейрофiзiологiчнi показники визначено як незалежш предиктори КП, але малий розмiр вибiрки вплинув на значну величину Д1.
Ще однiею особливiстю е необхiднiсть ураху-вання перенесено!' баротравми, хоча на зниження слуху скаржилися лише 25,2% пашен^в. Можливо, внаслщок баротравми у постраждалих, як за показ-никами КВП мали вщхилення вiд норми, статистично значущо була бтьшою латентшсть пiку P1 (справа: U=220,5 мс, p=0,01; злiва: U=215,5 мс, p=0,01) та P2 (справа: U=213,5 мс, p=0,01; злiва: U=219,5 мс, p=0,01). Тому, важливо перед дослiдженням слухових КВП мати даш аудiальноï оцшки. Важливе значення мае офтальмологiчна оцшка, оскiльки iснуе думка, що латентшсть P3 зорових КВП (порiвняно з нормою) е чутливою нейрофiзiологiчною ознакою ЛЧМТ.
ЕЕГ та КВП пов'язаш з рiзними незалежними процесами у головному мозку: 1) коливання ЕЕГ вщображують процеси поспйноТ саморегуляци в кор^ модуляцiю iнформацiйних потокiв у юрково-тдюр-кових нейронних мережах; 2) КВП пов'язаш з потоком сигналiв, спричинених конкретною зовшшньою подiею, i вщображують реакци мозку на не!'. Ритми ЕЕГ вiдповiдають рiзним нейронним мехашзмам кiрковоï регуляцiï. Компоненти КВП пов'язаш iз рiзними психологiчними операщями: обробкою первинноТ сенсорно!' iнформацiï, вилученням семантичного значення сигналiв та Тх просторовою локалiзацiею, кодуванням емоцiйних реакцш та вiдчуттiв тощо. Вiдповiдно за об'ективно виявленим вщхиленням вiд норми параметрiв ЕЕГ та КВП можна дiагностувати певнi порушення мозковоТ дiяльностi (розлади у мозкових системах) [21].
Електрофiзiологiчнi тести можуть бути найефек-тивнiшим методом виявлення вщмшностей в осiб з ЛЧМТ, котрi мають когнiтивну дисфункцiю. Проте, у випадку МВТ, яка пов'язана з багатьма нейрофiзiо-лопчними дисфункшями, складно iдентифiкувати едину парадигму, щоб охопити всi або хоча б бтьшють потенцiйних випадкiв.
Процес дiагностики ЛЧМТ, отриманоТ пiд час вшськових подiй, мае ряд вiдмiнностей вщ ЛЧМТ мирного часу [22]. Зокрема типовою е б^ьша тривалiсть перюду вiд моменту травми до встанов-лення дiагнозу; часто мають м^це проблеми з доку-ментуванням i тдтвердженням вiйськовоï травми, виявленням пащен^в з можливим формуванням постконтузiйного синдрому та оаб з ризиком прогресу нейродегенераци.
Пiсля отриманоТ МВТ одним з тривалих симптомiв у тдгострий i вiддалений перiод е КП, як виявляють майже у половини пащен^в з ЛЧМТ. У разi виявлення порушень за допомогою скриншгового опиту-вальника вiйськовослужбовцiв слщ скеровувати до спецiалiзованого вiддiлення для нейрофiзiологiчноï об'ективiзацiï КП. Усi автори визнають необхщшсть використання опитувальникiв, зокрема «Цицерона» («Сьогодення») [23, 24].
Таблиця 6. Нейрофiзiологiчнi показники ЕЕГ у вшськовослужбовшв iз черепно-мозковою травмою легкого ступеня тяжкосп внаслщок мiнно-вибуховоï травми вщносно КВП Р300
Показник Градащя BiKOBa норма КВП Р300 X2 Ф р ВШ 95% Д1
так Hi
Частотно-просторова шверая а-ритму, змiнa частоти а-ритму, зменшення ампл^уди а-ритму е 12 7 4,48 0,36 0,04 4,71 1,08-20,63
Немае 4 11
Дисфункшя неспецифiчних серединних структур, вiдхилення вiд норми при пробi з гiпервентиляцiею е 10 3 7,54 0,47 0,007 8,33 1,68-41,29
Немае 6 15
Ознаки подразнення кори головного мозку е 11 6 4,25 0,35 0,04 4,40 1,04-18,60
Немае 5 12
Примтка: ф - сила зв'язку; р - рiвень статистично!' значущостi; ВШ - вщношення шансiв; 95% Д1 - 95% довiрчий iнтервал.
Маючи на MeTi нейрофмзюлопчну об'eктивiзацiю КП у постраждалих в^ МВТ, ми орieнтувалися на власний досвщ проведення нейропсихолопч-ного тестування з використанням шкали МоСА та госттальноТ шкали HADS у пащен^в 3i спортивною та побутовою ЛЧМТ [20]. Отриманi результати дали змогу цтеспрямовано використовувати нeйрофiзiо-лопчний метод рeестрацiТ КВП Р300 з цифровими показниками латентност та ампл^уди когнiтивних потeнцiалiв у вiдповiдних точках кори головного мозку. У такий споаб нами визначено чинники, асоцшоваш з КП у пащен^в iз ЛЧМТ унаслiдок МВТ, тобто невролопчш, нeйропсихологiчнi та нейро-фiзiологiчнi предиктори ймовiрностi наявностi КП на статистично значущому рiвнi. Як показано в нашш роботi, розширення дiагностичних можливостей комплексу клш^о-нейропсихолопчних мeтодiв за рахунок нeйрофiзiологiчних мeтодiв кiлькiсноТ ЕЕГ та КВП суттево полтшило об'ективiзацiю ураження ЦНС у дослщжуваного контингенту.
Висновки
1. Запропоновано та обфунтовано доцтьшсть використання комплексу клiнiко-нeйрофiзiологiч-ного мeтодiв для об'ективiзацiТ КП на xni дисфункцiТ структур головного мозку у вшськовослужбовшв з ЛЧМТ унаслiдок МВТ.
2. Визначено предиктори КП у цього контингенту, що мае важливе значення для виявлення оаб з ризиком розвитку тсляконтузшного синдрому як наслщку ЛЧМТ мшно-вибуховоТ етюлоги, а також для застосування шдив^уального тдходу до вибору рeабiлiтацiйного курсу i тактики ведення постраждалого.
3. 1снуе нагальна потреба в подальших дослЬ дженнях на великому матeрiалi для вдосконалення об'ективноТ оцiнки спiввiдношeння «функцюнальних» та «органiчних» порушень когнiтивних функцш у вшськовослужбовшв з ЛЧМТ унаслщок МВТ.
Розкриття шформацп
Конфликт ¡нтереав
Автори заявляють про вiдсутнiсть конфл^ту iнтeрeсiв.
Етичн/ норми
Всi процедури, виконаш пацiентам в ходi дослд ження, вiдповiдають етичним стандартам шституцш-ного i нацiонального комiтeтiв з етики та Гельанськш дeклaрaцiТ 1964 року i ТТ пiзнiшим поправкам або аналопчним етичним стандартам. 1нформована згода
Вщ кожного з пашен^в отримана iнформовaнa згода.
Ф/нансування
Дослiджeння не мало спонсорськоТ пiдтримки. References
1. Hoge CW, McGurk D, Thomas JL, Cox AL, Engel CC, Castro
CA. Mild traumatic brain injury in U.S. Soldiers returning from Iraq. N Engl J Med. 2008 Jan 31;358(5):453-63. doi: 10.1056/NEJMoa072972. PMID: 18234750.
2. Terrio H, Brenner LA, Ivins BJ, Cho JM, Helmick K, Schwab
K, Scally K, Bretthauer R, Warden D. Traumatic brain injury screening: preliminary findings in a US Army Brigade Combat Team. J Head Trauma Rehabil. 2009 Jan-Feb;24(1):14-23. doi: 10.1097/HTR.0b013e31819581d8. PMID: 19158592.
3. Warden D. Military TBI during the Iraq and Afghanistan wars.
J Head Trauma Rehabil. 2006 Sep-0ct;21(5):398-402. doi:10.1097/00001199-200609000-00004. PMID: 16983225.
4. Taber KH, Warden DL, Hurley RA. Blast-related traumatic
brain injury: what is known? J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006 Spring;18(2):141-5. doi: 10.1176/jnp.2006.18.2.141. PMID: 16720789.
5. Wilk JE, Thomas JL, McGurk DM, Riviere LA, Castro CA, Hoge
CW. Mild traumatic brain injury (concussion) during combat: lack of association of blast mechanism with persistent postconcussive symptoms. J Head Trauma Rehabil. 2010 Jan-Feb;25(1):9-14. doi: 10.1097/HTR.0b013e3181bd090f. PMID: 20051900.
6. Cernak I, Merkle AC, Koliatsos VE, Bilik JM, Luong QT, Mahota
TM, Xu L, Slack N, Windle D, Ahmed FA. The pathobiology of blast injuries and blast-induced neurotrauma as identified using a new experimental model of injury in mice. Neurobiol Dis. 2011 Feb;41(2):538-51. doi: 10.1016/j.nbd.2010.10.025. PMID: 21074615.
7. Magnuson J, Leonessa F, Ling GS. Neuropathology of explosive
blast traumatic brain injury. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012 0ct;12(5):570-9. doi: 10.1007/s11910-012-0303-6. PMID: 22836523.
8. Nelson NW, Davenport ND, Sponheim SR, Anderson CR. Blast-
Related Mild Traumatic Brain Injury: Neuropsychological Evaluation and Findings. In: Kobeissy FH, editor. Brain Neurotrauma: Molecular, Neuropsychological, and Rehabilitation Aspects. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2015. Chapter 32. PMID: 26269927.
9. Karr JE, Areshenkoff CN, Garcia-Barrera MA. The neuropsychological outcomes of concussion: a systematic review of meta-analyses on the cognitive sequelae of mild traumatic brain injury. Neuropsychology. 2014 May;28(3):321-36. doi: 10.1037/neu0000037. PMID: 24219611.
10. Lange RT, Pancholi S, Brickell TA, Sakura S, Bhagwat A, Merritt V, French LM. Neuropsychological outcome from blast versus non-blast: mild traumatic brain injury in U.S. military service members. J Int Neuropsychol Soc. 2012 May;18(3):595-605. doi: 10.1017/S1355617712000239. PMID: 22459022.
11. McCrea M.A. Mild traumatic brain injury and postconcussion syndrome: the new evidence base for diagnosis and treatment. New York: Oxford University Press; 2008.
12. Yakhno NN, Zakharov VV. [Cognitive impairment]. In: Gusev EI, Konovalov AN, Skvortsova VI, Gekht AB, editors. [Neurology: national guidelines]. Moscow: GEOTAR; 2010. P. 532-547. Russian.
13. Polusny MA, Kehle SM, Nelson NW, Erbes CR, Arbisi PA, Thuras P. Longitudinal effects of mild traumatic brain injury and posttraumatic stress disorder comorbidity on postdeployment outcomes in national guard soldiers deployed to Iraq. Arch Gen Psychiatry. 2011 Jan;68(1):79-89. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.172. PMID: 21199967.
14. Spencer RJ, Drag LL, Walker SJ, Bieliauskas LA. Self-reported cognitive symptoms following mild traumatic brain injury are poorly associated with neuropsychological performance in OIF/OEF veterans. J Rehabil Res Dev. 2010;47(6):521-30. doi:10.1682/JRRD.2009.11.0181. PMID: 20848365.
15. McKee AC, Stern RA, Nowinski CJ, Stein TD, Alvarez VE, Daneshvar DH, Lee HS, Wojtowicz SM, Hall G, Baugh CM, Riley DO, Kubilus CA, Cormier KA, Jacobs MA, Martin BR, Abraham CR, Ikezu T, Reichard RR, Wolozin BL, Budson AE, Goldstein LE, Kowall NW, Cantu RC. The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy. Brain. 2013 Jan;136(Pt 1):43-64. doi: 10.1093/brain/aws307. PMID: 23208308; PMCID: PMC3624697.
16. Rapp PE, Keyser DO, Albano A, Hernandez R, Gibson DB, Zambon RA, Hairston WD, Hughes JD, Krystal A, Nichols AS. Traumatic brain injury detection using electrophysiological methods. Front Hum Neurosci. 2015 Feb 4;9:11. doi: 10.3389/fnhum.2015.00011. PMID: 25698950; PMCID: PMC4316720.
17. Solonovych O. Predictors of cognitive impairment in patients with mine blast injury. Clinical Neurophysiology. Elsevier BV; 2019 Jul;130(7):e78. doi: 10.1016/j.clinph.2019.04.489.
18. McInnes K, Friesen CL, MacKenzie DE, Westwood DA, Boe SG. Mild Traumatic Brain Injury (mTBI) and chronic
cognitive impairment: A scoping review. PLoS One. 2017 Apr 11;12(4):e0174847. doi: 10.1371/journal.pone.0174847. PMID: 28399158; PMCID: PMC5388340.
19. Management of Concussion/mTBI Working Group. VA/ DoD Clinical Practice Guideline for Management of Concussion/Mild Traumatic Brain Injury. J Rehabil Res Dev. 2009;46(6):CP1-68. PMID: 20108447.
20. Solonovych OS. [Cognitive functions in patients at the interim and remote periods of mild traumatic brain injury (neurophysiological and neuropsychological criteria)] [dissertation]. Kyiv (Ukraine): Romodanov Neurosurgery Institute; 2017. Ukrainian.
21. Gnezditskiy VV, Korepina OS, Chatskaya AV, Klochkova OI. [Memory, Cognition and the Endogenous Evoked Potentials of the Brain: the Estimation of the Disturbance of Cognitive Functions and Capacity of Working Memory Without the Psychological Testing]. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2017;48(1):3-23. Russian. https://elibrary.ru/item. asp?id=29009466
22. Davenport ND. The Chaos of Combat: An Overview of Challenges in Military Mild Traumatic Brain Injury Research. Front Psychiatry. 2016 May 13;7:85. doi: 10.3389/ fpsyt.2016.00085. eCollection 2016. PMID: 27242555; PMCID: PMC4865507.
23. Stebliuk V, Gan R, Pronoza K. Particularities of physical and mental injuries for Ukrainian-Russian war victims. Journal of Education, Health and Sport. 2016 May 3;6(4):458-65.
24. Stebliuk V, Pronoza-Stebliuk K. Post-concussion Syndrome in Ukrainian Veterans: Physical and Mental Manifestations. Journal of Education, Health and Sport. 2018 Feb 26;8(2):349-54.
