Поиск потенциальных противоопухолевых лекарственных средств из группы комплексных соединений платины Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

40

ABSTRACTS

поиск потенциальных противоопухолевых лекарственных средств из группы комплексных соединений платины

© Алексеева Галина Михайловна, Екимов Алексей Александрович

Санкт-Петербургский Государственный химико-фармацевтический университет, 197376, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д. 14, лит. A. E-mail: ekimov@anchem.pro

Ключевые слова: комплексные соединения платины, дипептиды, противоопухолевая активность, острая токсичность.

Введение. Онкологические заболевания занимают второе место по смертности после сердечно-сосудистых заболеваний. Россия первое по числу больных. В настоящее время в мире, для эффективной терапии опухолевых заболеваний, в 50-70% случаев, используют комплексные соединения платины (II). Платиносо-держащие схемы химиотерапии показали высокую эффективность при раке легкого, яичника, яичка, молочной железы, кишечника и других солидных новообразованиях. Однако, наряду с их широким спектром противоопухолевого действия наблюдается большое количество серьезных побочных эффектов, таких как угнетение кроветворения, нейро-, гепато- и нефротоксичность. Они вызывают тошноту, рвоту и иммуносупрессию.

Цель исследования. Перспективным направлением исследований в области получения новых соединений платины является синтез менее токсичных и более растворимых соединений способных к иному способу связывания, что вероятно приведёт к изменению спектра их противоопухолевого действия. Дипептиды как лиганды в составе комплексных соединений обладают способностью целенаправленной доставки (опухолевые клетки для своего роста и размножения нуждаются в некоторых аминокислотах из организма, поскольку сами лишены способности синтезировать амиды аминокислот, в то время как нормальные клетки наделены этой способностью). В связи с этим, актуальным является получение и исследование комплексных соединений платины с дипептидами, которые по литературным данным являются менее токсичными и более растворимыми в водных растворах.

Результаты. Нами были получены комплексные соединения платины со следующими дипептидами: глицил-глицин, гли-цил-Б,Ь-валин, глицил-В,Ь-норвалин,Б,Ь-ала-нил-Ь-лейцином, Б,Ь-аланил-глицином,

Б,Ь-аланил-Ь-норлейцином, Б,Ь-ала-

нил-Б,Ь-аспарагином и Б,Ь-аланил-В,Ь-ала-

нином. Скрининг перспективных противоопухолевых агентов проводили при помощи оценки антимикробной активности, возможность ингибирования сер/тре протеинкиназ при использовании тест системы M.smegmatis APHVIII, острая токсичность и изучение противоопухолевых свойств на опухолевых клетках рака прямой кишки in vitro.

Открытию противоопухолевой активности цис-ДДП (Цисплатин) предшествовало обнаружение его угнетающего действия на кишечные палочки Escherichia coli. Поэтому была выдвинута гипотеза о наличии корреляции между противоопухолевой и антимикробной активностью. оценку антимикробной активности проводили методом радиальной диффузии в агар на St. aureus (штамм 209Р), B. subtilis (штамм ATCC 6633), Ps. aeruginosa (штамм NCTC 2134) и E. coli (штамм 25922). Было выявлено, что наибольшей антимикробной активностью обладают комплексные соединения платины (II) моноядерного типа с D^-ала-нил-Б,Ь-аспарагином и D^-аланил-глицином а так же биядерного типа с 0,Ь-аланил-Ь-лей-цином диаметры зон задержки роста были сопоставимы с препаратом сравнения — «Цисплатин». Таким образом из 16 синтезированных соединений были отобраны 3, которые так же показали эффективность ингибирования сер/тре протеинкиназ при использовании тест системы M.smegmatis APHVIII. При этом LD50, оцененное по методике Прозоровского на белых мышах самцах при внутрибрющинном введении, составило 605, 2040 и 11,8 мг/кг для моноядерных комплексных соединений с D,L-аланил-глицином и D,L-аланил-D,L-аспа-рагином и биядерного комплексного соединения с D,L-аланил-L-лейцином соответственно. Для препарата сравнения «Цисплатин» LD50 составило 6,05 мг/кг.

Для дальнейшего изучения противоопухолевых свойств были отобраны моноядерные комплексные соединения с D^-ала-нил^^-аспарагином и D,L-аланил-глицином

МЕдицинА: теория и ПРАКТИКА

тоМ 4 спецвыпуск 2019

iSSN 2658-4190

КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ

41

показавшие наибольшую активность на тест системе M.smegmatis АРНУШ и наименьшую острую токсичность. Изучение противоопухолевых свойств было выполнено на опухолевых клетках рака прямой кишки ВЬБ-1 и НТ-29. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1.

ЬС50 отобранных полученных соединений и «Цисплатин» в отношении опухолевых клеток БЬБ-! и НТ-29.

Лиганд LC50 , цМ

DLD-1 НТ-29

В,Ь-аланил-0,Ь-ас-парагин 89 79

Б,Ь-аланил-глицин 255 206

Цисплатин 10 12

На основании представленных данных можно сделать заключение, что наибольшей активностью в отношении указанных клеток

обладает комплексное соединение моноядерного типа с 0,Ь-аланил-В,Ь-аспарагином, но его активность меньше чем у препарата сравнения «Цисплатин», при этом острая токсичность полученного соединения составляет 2040 мг/кг, что в более чем 300 раз ниже, чем у, используемого в настоящее время препарата, «Цисплатин». Этот факт позволит значительно расширить терапевтическую широту и его противоопухолевую эффективность для комплексного соединения моноядерного типа с В,Ь-аланил-0,Ь-аспарагином по сравнению с лекарственным препаратом «Цисплатин».

Выводы. Исходя из проведенного исследования можно сделать вывод, что использование скрининговых тест систем для оценки противоопухолевой активности позволяет значительно снизить финансовые и трудозатраты при оценке перспективности большого числа синтезированных соединений и существенно уменьшить время на проведение фармацевтической разработки при получении новых противоопухолевых лекарственных препаратов.

MEDiOiNE: THEoRY AND PRACTiCE

том 4 СПЕЦВЫПУСК 2019

eiSSN 2658-4204