CC BY
16
26 МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
человека), А-172 (глиобластома человека), РАЫС-1 (аде- конденсация протекает при использовании метода смешан-нокарцинома протоков поджелудочной железы человека), ных ангидридов. Поскольку исходные ^ациламинокислоты HeLa (аденокарцинома шейки матки человека). Цитоток- на основе карборана имеют в своей структуре хиральную сичность соединения определяли после 24 и 72 ч действия плоскость, дипептиды на их основе представляют собой по методу МТТ-теста. Профиль клеточного цикла изучали смеси диастереомеров. Нами разработаны методы анализа методом проточной цитофлуориметрии. Уровень экспрес- и разделения диастереомерных борсодержащих пептидов, сии генов р21, 14-3-3, репа, поха и sod2 определяли методом в каждом случае получены индивидуальные стереоизомеры ПЦР в режиме реального времени с использованием реак- ^е > 95 % по данным ВЭЖХ и спектроскопии ЯМР). ционной смеси qPCRmix-HS SYBR (Евроген, Россия) по- Расщепление трет-бутиловых эфиров под действием сле 12 ч действия комплекса в дозе 1С50. трифторуксусной кислоты позволило получить карбора-Результаты. Показано, что комплекс ИНК-2 обладает нил-дипептиды со свободной карбоксильной группой. токсичностью для опухолевых клеток всех изученных ли- Карборансодержащие #-ациламинокислоты получены ний. Наибольшую цитотоксичность исследуемый ком- в диастереомерно чистом виде ^е > 95 %). Абсолютная плекс проявил на линии А-172 (87 мкМ), а наименьшую — конфигурация всех полученных соединений определена на клетках линии РАЫС-1 (189 мкМ). Анализ клеточного методом рентгеноструктурного анализа. цикла при действии комплекса ИНК-2 выявил существен- Результаты. Синтезирован ряд новых С- и ^защищенных ное снижение количества клеток в фазах G1 и G2/М, а так- псевдо-дипептидов на основе планарно-хиральной борсодер-же накопление клеток в области subG1, что говорит об ин- жащей аминокислоты. Проведен кислотный гидролиз трет-дукции клеточной гибели. В клетках А-172 комплекс бутиловых эфиров карборанил-дипептидов. Исследованы ИНК-2 вызывает значительную активацию экспрессии возможности получения индивидуальных стереоизомеров гена остановки клеточного цикла р21 и проапоптотическо- пептидов, имеющих в структуре остаток карборана. го гена поха. Заключение. Полученные соединения представляют Заключение. Показано, что комплекс платины (IV) интерес в качестве потенциальных агентов для БНЗТ, а такс лигандами — производными ИНК-2 — оказывает цито- же полупродуктов в синтезе опухолетропных карборансо-токсическое действие на опухолевые клетки разных типов; держащих олигопептидов. самая высокая токсичность показана для клеток глиобла- Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ стомы А-172. Цитотоксическое действие комплекса ИНК- (грант 16-33-60122). 2 на клетки А-172 сопровождается выраженным изменением клеточного цикла и экспрессии генов, участвующих Д.А. Груздев1, Г.Л. Левит1, В.А. Ольшевская2, В.П. Краснов1 в регуляции пролиферации и клеточной гибели. СИНТЕЗ НОВЫХ БОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ (Л) - ГЛУТАМИНА И (Л) -Д.А. Груздев1. В.О. Устинова1. А.Ю. Вигоров1, Г.Л. Левит1, АСПАРАГИНА КАК ОСНОВА ДЛЯ СОЗДАНИЯ НОВЫХ В.А. Ольшевская2, В. П. Краснов1 АГЕНТОВ ДЛЯ БНЗТ ОПУХОЛЕЙ ПОЛУЧЕНИЕ КАРБОРАНСОДЕРЖАЩИХ ПСЕВДО- Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского ДИПЕПТИДОВ НА ОСНОВЕ ПРИРОДНЫХ УрО РАН, Екатеринбург, Россия; АМИНОКИСЛОТ, НОВЫХ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ 2Институт элементоорганических соединений им. А.Н. НеАГЕНТОВ ДЛЯ БОР-НЕЙТОРОНОЗАХВАТНОЙ смеянова РАН, Москва, Россия ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ Введение. Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) — 1Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского важный современный подход к лечению онкологических УрО РАН, Екатеринбург, Россия; заболеваний. Метод предусматривает комбинированное 2Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Не- использование борсодержащих химических агентов и об-смеянова РАН, Москва, Россия лучение тепловыми нейтронами. Производные биомоле-Введение. Производные 1,2-дикарба-клозо-додекабора- кул, содержащие фрагменты 1,2-дикарба-клозо-додекабо-нов (карборанов) представляют интерес в качестве агентов ранов (карборанов), привлекают к себе пристальное для бор-нейторонозахватной терапии (БНЗТ) опухолей. внимание в связи с поиском эффективных агентов для БН-Важным путем оптимизации агентов для БНЗТ является ЗТ. Известно, что клетки злокачественных новообразова-введение в их структуру фрагментов природных аминокис- ний активно утилизируют аминокислоты и соединения лот. Известно, что транспорт и биологическая активность на их основе. Производные полифункциональных амино-хиральных соединений существенно зависят от их про- кислот, содержащие фрагмент карборана в боковой цепи странственной конфигурации и оптической чистоты. и имеющие свободные карбоксильную и аминогруппы Цель исследования — разработать методы получения в альфа-положении, являются привлекательными соеди-дипептидов на основе природных (5) — аминокислот и пла- нениями с точки зрения доставки бора внутрь опухолевых нарно-хиральных (3-ациламино-1,2-дикарба-клозо-до- клеток. декаборан-1-ил) уксусных кислот. Цель исследования — получить производные (5) — глу-Материалы и методы. Защищенные псевдо-дипептиды таминовой и (5) — аспарагиновой кислот со свободными получены исходя из трет-бутиловых, метиловых и 1-ада- функциональными группами в альфа-положении, содер-мантиловых эфиров (5) — аминокислот (валина, фенилала- жащих остаток карборана в боковой цепи. нина и др.) и рацемических карборансодержащих #-ацил- Материалы и методы. Трет-бутиловые эфиры N-трет-аминокислот. Показано, что с наибольшим выходом бутоксикарбонил (Вое) — (5) — глутамина и Вое- (5) —
Спецвыпуск / том 16 / 2017 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
