CC BY
17
УДК 618.1:616.831.4-092-02 DOI: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146071
Паньюв В.1.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!х1рург11 трансплантацИ ендокринних орган/в I тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в, Укра!на
Походи до корекцп показнимв лодного спектра KpoBi й функцiонального стану печшки в осiб i3 дисфункщею гiпоталамуса
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(6):593-596. doi: 10.22141/2224-0721.14.6.2018.146071
Резюме. У лекц) поданий сучасний погляд на ет'олопю, патогенез / пщходи до корекцп дисфункцп ппо-таламуса, висвтлено взаемозв'язок м1ж дисфункц1ею ппоталамуса й функцональним станом печ1нки. Обгрунтована доцльнсть призначення урсодезоксихолево) кислоти (препарат Урсофальк) у комплексна терапп пац1ент1в ¡з дисфункц1ею ппоталамуса. Досвщ застосування препарату Урсофальк при цй патолоп) дозволяе рекомендувати прийом препарату в доз'1 15 мг на 1 кг маси тла за добу, розподленм на три прийоми, упродовж трьох мюяц1в.
Ключовi слова: дисфункц':я ппоталамуса; функцональний стан печ1нки; урсодезоксихолева кислота
CD FJ Щ ® Лекщя
L- /Lecture/
International Journal of Endocrinology
Дисфункщя ппоталамуса (ДГ) — це симптомо-комплекс ендокринних, вегетативних 1 метабошчних порушень, пов'язаних 1з розладом функцп ппоталамуса, що належить до визнаних д1агноз1в (код МКХ-10: Е 23.3), включно з рГзними кл1н1чними формами [1, 2]. Встановлено, що ДГ супроводжуеться порушенням функцГi майже всiх залоз внутршньо! секрецп, змь нами чутливостi рецепторiв тканин до гормонiв, порушеннями лшщного, вуглеводного й бiлкового обмiну, функщонального стану печiнки й при про-гресуваннi призводить до формування артерiально! гшертензп (АГ), цукрового дiабету (ЦД) 2-го типу, серцево-судинно! патологи, попршення статевого здоров'я й проблем репродукцп. Це, у свою чергу, впливае на якiсть життя людини та и працездатнiсть.
Тому своечасне виявлення, рацiональне лжу-вання й запобиання розвитку ускладнень ДГ роз-глядаеться не лише як важлива медична, але i як со-щальна проблема [3].
ДГ — нейроендокринний розлад iз вираженим полiморфiзмом клтчних проявiв, що часто фор-муються й уперше проявляються в оаб пiдлiткового
вiку [4]. Термiнологiя щодо ДГ неодноразово змшю-валася. Основою патогенезу вегетативно! дисфунк-цii вважають порушення iнтегративно! дiяльностi надсегментарних вегетативних структур iз розвит-ком дезштеграцп вегетативних, емоцiйних, сенсор-но-моторних, ендокринно-вюцеральних сшввщно-шень, порушенням циклу «сон — актившсть» i, як наслщок, порушенням циркадного ритму гормонiв i системи зворотного зв'язку гормонально! регуля-цп [5]. Клiнiчно ДГ проявляеться неспецифiчними симптомами судинно! дистонп, тому нейроцирку-ляторна, або вегетосудинна, дистон1я е основною ознакою гiпоталамiчно! дисфункцп, а не окремим захворюванням [6]. За даними ешдемюлопчних до-слщжень, понад 75 % людей страждають вiд рiзних вегетативних розладiв, що клшчно проявляються симптомами вегетативно! дисфункцп i мають гене-ралiзований, переважно системний, характер [7].
Саме порушення рiвноваги мж переднiм i зад-нiм вщдшами гiпоталамуса, з активащею симпато-адреналово! системи (САС) i пригнiченням синтезу дофамiну й гамма-амiномасляно! кислоти (ГАМК),
© <Мжнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Паньш Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, Украшський науково-практичний центр ендокринно!' хiрургíí, трансплантацП' ендокринних органiв i тканин МОЗ Укра'ши, Кловський узвiз, 13а, м. КиТв, 01021, УкраТна; е-mail: [email protected]
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Klovsky Descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: [email protected]
Лекщя /Lecture/
з порушенням роботи ценщв парасимпатично! й симпатично! нервово! системи, що регулюють роботу серця, тонус судин, терморегуляцго, психо-емоцшний стан, когнiтивний i емоцiйний контроль апетиту тощо, призводить до розвитку ДГ [8].
На сьогоднi виникла й зберiгаeться сошально-психологiчна ситуацiя, яка на тлi спадкових чинни-кiв ризику розвитку хвороб зумовлюе бiльш високий рiвень психоемоцiйного напруження, що й визна-чае стан хрошчного стресу в органiзмi. Вщомо, що гiпоталамус виконуе функци своерщного вартового центрально! нервово! системи (ЦНС) i гомеостазу. Саме дшянка ппоталамусу запускае роботу стрес-системи з подальшою гiпоталамiчною дисфункцiею у вщповщь на дiю стресора, що й призводить до гормонального дисбалансу з порушенням енергетич-ного, лшщного, вуглеводного обмшу й функцюну-вання рiзних систем органiзму [9].
Як пусковий механiзм розвитку ДГ розглядаеть-ся спадковий фактор, який пщ дiею екзогенних чинник1в призводить до гiпоталамiчного стресу, що й стае основною причиною виникнення гшотала-мiчно! дисфункцп. До спадкових факторiв ризику розвитку ДГ належать АГ, ожиршня, ЦД 2-го типу, автоiмуннi ендокринш розлади.
До екзогенних чинникiв ризику виникнення ДГ належать ендогенш депресп або хронiчний стрес, нейроiнфекцГ!, хрошчний тонзилiт, неендокриннi автоiмуннi захворювання, черепно-мозковi травми та iн. Серед шфекцшних факторiв на перше мiсце виходить вiрус грипу й нейротропнi аденовiруси з низькою молекулярною масою i дуже малими роз-мiрами. Тому вони легко уражають гiпоталамiчнi нейрони й блокують синтез ГАМК.
На розвиток ДГ впливають й токсичш агенти, серед яких ключову роль вщграють наркотики й алкоголь, що безпосередньо впливають на функщю аркоподiбних ядер. Саме ця група клггин у першу чергу отримуе й трансформуе шформацго про стан енергетичного балансу оргашзму з контролем маси тша й викликае порушення ЦНС iз вегетативними проявами й порушенням когниивних i емоцiйних реакцiй [9, 10].
Гшоталамус координуе гомеостаз i взаемодiю м1ж гормонами й клиинами-мшенями в звичайних умовах, тому саме вш вiдiграе провiдну роль в акти-вацп й координац!! вах змiн в органiзмi у вщповщь на стрес i зумовлюе адаптивну реакщю на стресори. Усе це призводить до розвитку дистресу та, як насль док, до машфестацп рiзних захворювань.
Найбiльш важливими перюдами життя, коли взаемозв'язок м1ж нервовою й ендокринною системою проявляеться найбшьше, е народження, пубертат, ваптшсть i клiмактеричний перiод. Вважаеться, що ДГ — це захворювання переважно пщлггкового (14—16 рок1в) i репродуктивного вiку. У пубертатному перiодi зазначена патологiя вiдзначаеться переважно в дiвчат, а в молодому репродуктивному перiодi — у чоловтв i жiнок в однаковому сшввщ-ношеннi. Однак останнiми роками побшьшало ви-падк1в ДГ i в допубертатному перiодi [11].
_1Е1
На всiх стадiях розвитку дистресу при ДГ вщзна-чаеться пригнiчення синтезу ГАМК, що призводить до дисбалансу нейротрансмггерно! регуляцп синтезу гормошв у гiпоталамусi й порушення системи зворотного зв'язку мгж riпоталамiчно-riпофiзарни-ми й периферичними гормонами та мгж централь-ними й периферичними ендокринними залозами й клггинами-мшенями з порушенням рецепторно! чутливостi клггин-мшеней до гормонiв, що призводить до такого патолопчного процесу, як шсуль норезистентнiсть (1Р) iз розвитком ожиршня й ЦД 2-го типу.
Центральний контроль енергетичного обмь ну вщбуваеться за допомогою ефекторних систем головного мозку за участю нейромедiаторiв, зо-крема ГАМК, нейропептидiв та шших бiогенних амiнiв. Периферична регуляцiя енергетичного об-мiну й гомеостазу вщбуваеться завдяки сигналам вiд гормошв, що контролюють об'ем жирових депо (лептин, шсулш), гормонiв шлунково-кишкового тракту (глюкагоноподiбний пептид 1, грелiн тощо) i нутрiентiв (глюкоза, вiльнi жирш кислоти та iн.) [12]. ЦНС отримуе шформацш про енергетичний обмш вiд периферичних органiв через ендокринш й невральш сигнали, на основi яких формуються адекватнi реакцГ!, направлеш на довготривалий контроль i тдтримання маси тiла, а також на ко-роткотривалий контроль гомеостазу. У реалiза-цГ! цього контролю першочергово беруть участь пiдзгiр'я i стовбур мозку, що тюно взаемодiють iз кортико-лiмбiчними структурами i, отже, забез-печують когнiтивний мотивацiйний i емоцшний контроль харчово! поведiнки [13].
Значну роль у патогенезi ДГ вщграе гормон жи-рово! тканини лептин, що вщповщае за посилення вщчуття насиченостi. Концентрац1я лептину в кровi хворих на ДГ у багато разiв перевищуе фiзiологiч-нi показники, особливо при абдомiнальному типi ожиршня. На цьому ™ формуеться лептинорези-стентнiсть, яку посилюють гiперпролактинемiя й надлишок кортизолу й андрогенiв [14].
На ™ зниження синтезу ГАМК i мелатонiну, порушення функц!! дофамшових рецепторiв, п!дви-щення активностi САС ^ як насл!док, збiльшення секрец!! кортизолу, андрогенiв, соматотропного гормону, iнсулiноподiбного фактора росту 1 вини-кае 1Р, що призводить до шдвищення секрецГ! iму-нореактивного iнсулiну й С-пептиду. Клiнiчно це проявляеться шдвищенням апетиту, розвитком ожи-р1ння й стеатогепатозу. У свою чергу, рiвень гiперiн-сулiнемl! й 1Р безпосередньо залежить вiд ступеня ожирiння i значно зростае при абдомiнальному його тит. 1з розвитком 1Р i гiперiнсулiнемГ! виникають порушення вуглеводного обмшу.
Надлишок жирово! тканини депонуеться пад шкiрою, навколо внутрiшнiх органiв, у сальниках i внутрiшньом'язових просторах. В огрядних оиб, судячи зi збшьшення розмiрiв серця, печiнки, ни-рок i маси скелетних м'язiв, зростае i «худа» маса тiла. При ожиршш 1—11 ступенiв спостерiгаеть-ся гiперплазiя адипоцитiв. При зниженнi маси
594
Miznarodnij endokrinologicnij zurnal, ISSN 2224-0721 (print), ISSN 2307-1427 (online)
Vol. 14, No. 6, 2018
IEI_
тша зменшуються тшьки !х розмiри, але не кшь-KicTb. При ожирiннi III ступеня збшьшуються не лише розмiри, але й число адипоципв. При цьо-му вiдбуваeтьcя жирова iнфiльтрацiя внутршшх органiв. У cерцi збiльшуeтьcя кшьюсть жирово! тканини поза перикардом (у дшянщ правого шлу-ночка й верхiвки серця), м1ж волокнами мюкарда, у самих мiокардiальних клiтинах (мюкардюди-cтрофiя). Збiльшуeтьcя маса печiнки за рахунок il жирово! шфшьтраци (стеатогепатоз), ввдзначаеть-ся вiдкладення жиру у воротах, капcулi печiнки, у мiжчаcткових просторах, у самому гепатоцитi й прогресуюче зниження в печiнцi кшькосп глжо-гену [14].
L.A. Adams i cпiвавт. [15] вивчали взаемозв'язок м1ж ДГ i неалкогольною жировою хворобою печш-ки (НАЖХП) з використанням клтчних, лабора-торних дослщжень i бюпси печiнки. У 21 пащента НАЖХП була верифiкована через 6,4 ± 7,5 року (медiана 3 роки) пicля дiагноcтики гiпоталамiч-но! дисфункци. Збiльшення iндекcу маси тша в середньому становило в перюд м1ж дiагноcтикою ДГ i НАЖХП 11,3 ± 8,9 кг/м2 (щорiчний прирicт 2,2 ± 2,2 кг/м2). У бшьшосп пацiентiв на момент дiагноcтики НАЖХП встановлена диcлiпiдемiя. 1з 10 пацiентiв, яким була проведена бюп^ печiнки, у шести дiагноcтовано цироз, у двох — неалкогольний стеатогепатит iз фiброзом, ще у двох встановлено стеатоз. Пд подальшим спостереженням упродовж 66 ± 33 мicяцiв (вщ 12 до 120 мюящв) перебувало 18 пашенпв. Двое з них потребували трансплантаци печiнки, 6 пацiентiв померли, два — з причини пе-чшково! недоcтатноcтi.
Автори дiйшли висновку, що пацiенти з ДГ пе-ребувають у групi ризику розвитку ожиршня, пору-шення лiпiдного обмiну з подальшим прогресуван-ням НАЖХП. У цш групi cпоcтерiгаетьcя висока частота цирозу з несприятливим перебiгом.
Як бачимо, ДГ супроводжуеться прогресуванням НАЖХП, що мае важливе значення в кшшчнш пра-ктиц1 при наданн1 допомоги таким хворим.
Сучаcнi технологи л^вання ДГ полягають у застосуванш комплексного пщходу з проведенням базово! терапи для будь-якого клiнiчного варiанту хвороб, лiкуванням надмiрноI маси тша й ожиршня, а також у додатковш корекци метаболiчних i гормональних порушень в органiзмi. Гепатотропна терапiя належить до базово! терапи ДГ. При цьому в комплексному лжуванш ДГ ефективним е засто-сування урсодезоксихолево! кислоти (УДХК) як ефективного цито- i гепатопротектора. УДХК мае плейотропш влаcтивоcтi, що визначають и ефек-тивнicть у корекци функцюнального стану печiнки [16]. Основш переваги й ефективнicть застосування УДХК проявляються в лiкуваннi коморбщно! патологи, передуам поеднаного перебiгу хвороб печшки й ендокринно! системи.
Серед лшарських препарат1в УДХК стандартом терапл холестатичних захворювань печшки з наявшс-тю IP i порушень лiпiдного обм1ну залишаеться Урсо-фальк, що виробляеться в Нiмеччинi.
Лекцiя /Lecture/
Iншi лiкарcькi засоби, що мютять УДХК, е аналогами i можуть мати вiдмiнноcтi як у профш ефек-тивноcтi, так i в профiлi безпеки.
Схема прийому препарату Урсофальк на тлi ДГ: 13—15 мг на 1 кг маси тша за добу в 3 прийоми. Три-валiсть лшування — до 6—12 мкяшв i бшьше. При до-брiй переносимости дозу можна збiльшити до 25—30 мг на 1 кг маси тша на добу.
До безперечних переваг УДХК слщ вщнести опо-середковану антифiбротичну дiю, велику доказову базу ^вень доказiв А-В), практично повну вщсут-нicть побiчних ефекпв на тлi тривалого застосування. Так, на xni лiкування УДХК встановлено зниження рiвня iмунореактивного iнcулiну й стеатозу в оаб з IP, що пов'язано з гiпохолеcтеринемiчною, антиоксидантною й iмуномодулюючою дiею УДХК, покращанням чутливоcтi рецепторiв периферичних тканин до iнcулiну, здатнicтю УДХК знижувати ш-тенcивнicть апоптозу [17].
Отже, патогенетично доцшьним е призначення УДХК у комплекснш терапп пащенпв iз ДГ, що спри-яе зменшенню вираженоcтi дислшщеми, IP, стеатозу печшки. Медикаментозна терапiя порушень функцюнального стану печшки в таких хворих пе-редбачае виконання двох завдань: тдвищення чут-ливоcтi тканин до шсулшу й зменшення ступеня ураження печiнки.
Тому для запобнання виникненню уражень печшки пацiентам iз ДГ рекомендуеться призначення препарату Урсофальк у дозi 15 мг на 1 кг маси тша на добу, розподшенш на три прийоми. При цьому тривалкть такого лшування сягае трьох мкяшв.
За наявност супутньо!' патологи печшки дощльний прийом Урсофальку в дозi 13—15 мг/кг маси тiла впро-довж шести мкящв iз щоквартальним контролем по-казникв функцюнального стану печшки. При добрш переносимост1 дозу можна збшьшити до 25—30 мг на 1 кг маси тша на добу.
Критери ефективноcтi лiкування ДГ: регрес клiнiчних проявiв або !х вiдcутнicть; нормалiзацiя антропометричних показникiв, особливо показни-кiв маси тша; позитивна динамжа або нормалiзацiя гормональних показниюв i функцiонального стану печiнки, лшщного й вуглеводного обмiну.
Отже, ДГ належить до самостшних нейроендо-кринних захворювань, що мае полiморфнi клшчш прояви з порушенням майже вах ланок ендокринно! регуляци й формуванням метаболiчних роз-ладiв. Тому першочерговим завданням лiкарiв е своечасне виявлення ДГ i призначення адекватно! комплексно! терапи для покращення якоcтi життя хворих.
Конфлiкт iнтересiв. Автор заявляе про вщсутшсть конфлiкту iнтереciв при шдготовш дано! cтаттi.
References
1. Williams LM. Hypothalamic dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2012;71(4):521-33. doi: 10.1017/ S002966511200078X.
Лекщя /Lecture/
2. de Git KC, Adan RA. Leptin resistance in diet-induced obesity: the role of hypothalamic inflammation. Obes Rev. 2015 Mar;16(3):207-24. doi: 10.1111/obr.12243.
3. Smith JK. Exercise, obesity and CNS control of metabolic homeostasis: a review. Front Physiol. 2018 May 17;9:574. doi: 10.3389/fphys.2018.00574.
4. Uvarova EV, Khashchenko EP. Hypothalamic dysfunction: etiology and pathogenesis (review). Reproduktivnoe zdorov'e detej i podrostkov. 2010;(1):35-47. (in Russian).
5. Pylypenko VM. A role of gamma-Aminobutyric acid in pathogenesis of hypothalamic dysfunction. Methods of correction and prevention of neuromediator violations. Zdorovya Ukrayiny. 2017;1(37):44-47. (in Ukrainian).
6. Batterham RL, Ffytche DH, Rosenthal JM, et al. PYY modulation of cortical and hypothalamic brain areas predicts feeding behaviour in humans. Nature. 2007 Nov 1;450(7166):106-9. doi: 10.1038/nature06212.
7. D'Agostino G, Lyons DJ, Cristiano C, et al. Appetite controlled by a cholecystokinin nucleus of the solitary tract to hypothalamus neurocircuit. Elife. 2016 Mar 14;5. pii: e12225. doi: 10.7554/eLife.12225.
8. Dietrich MO, Horvath TL. Hypothalamic control of energy balance: insights into the role of synaptic plasticity. Trends Neurosci. 2013 Feb;36(2):65-73. doi: 10.1016/j. tins.2012.12.005.
9. Garfield AS, Shah BP, Madara JC, et al. A parabrachial-hypothalamic cholecystokinin neurocircuit controls counter-regulatory responses to hypoglycemia. Cell Metab. 2014 Dec 2;20(6):1030-7. doi: 10.1016/j.cmet.2014.11.006.
10. Shah BP, Vong L, Olson DP, Koda S, et al. MC4R-ex-pressing glutamatergic neurons in the paraventricular hypothalamus regulate feeding and are synaptically connected to the parabrachial nucleus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Sep 9;111(36):13193-8. doi: 10.1073/pnas.1407843111.
_iEI
11. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract. 2016 Jul;22 Suppl 3:1-203. doi: 10.4158/EP161365.GL.
12. Furlong TM, McDowall LM, Horiuchi J, Polson JW, Dampney RA. The effect of air puff stress on c-Fos expression in rat hypothalamus and brainstem: central circuitry mediating sympathoexcitation and baroreflex resetting. Eur J Neurosci. 2014 May;39(9):1429-38. doi: 10.1111/ejn.12521.
13. Li AJ, Dinh TT, Ritter S. Hyperphagia and obesity produced by arcuate injection of NPY-saporin do not require upregulation of lateral hypothalamic orexigenic peptide genes. Peptides. 2008 Oct;29(10):1732-9. doi: 10.1016/j.pep-tides.2008.05.026.
14. Olofsson LE, Unger EK, Cheung CC, Xu AW. Modulation of AgRP-neuronal function by SOCS3 as an initiating event in diet-induced hypothalamic leptin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb;110(8):E697-706. doi: 10.1073/ pnas.1218284110.
15. Adams LA, Feldstein A, Lindor KD, Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease among patients with hypothalamic and pituitary dysfunction. Hepatology. 2004Apr;39(4):909-14. doi: 10.1002/hep.20140.
16. Xiang Z, Chen YP, Ma KF, et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2013 Sep 23;13:140. doi: 10.1186/1471-230X-13-140.
17. Zhuravleva LV, Krivonosova EM. Comparative characteristics of hepatoprotective drugs is the key for their rational use. Sucasna gastroenterologia. 2013;4(72):35-71. (in Russian).
OTpuMaHO 04.09.2018 ■
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Подходы к коррекции показателей липидного спектра крови и функционального состояния печени у лиц с дисфункцией гипоталамуса
Резюме. В лекции представлен современный взгляд на этиологию, патогенез и подходы к коррекции дисфункции гипоталамуса, отражена взаимосвязь между дисфункцией гипоталамуса и функциональным состоянием печени. Обоснована целесообразность назначения урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсофальк) в комплексной терапии пациентов с дис-
функцией гипоталамуса. Опыт применения препарата Урсофальк при этой патологии позволяет рекомендовать прием препарата в дозе 15 мг на 1 кг массы тела за сутки, распределенной на три приема, на протяжении трех месяцев.
Ключевые слова: дисфункция гипоталамуса; функциональное состояние печени; урсодезоксихолевая кислота
V.I. Pankiv
Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Approaches to the correction of indexes of blood lipids and liver functional state in patients with hypothalamic dysfunction
Abstract. The lecture presents a modem view on etiology, pathogenesis and correction of hypothalamic dysfunction, describes the correlation between hypothalamic dysfunction and liver functional state. The comprehensive method of treatment of these patients is described, with application of ursodeoxycholic acid. Author's ex-
perience of Ursofalk use allows recommending the preparation at a dose of 15 mg/kg body weight daily in three divided doses, for three months, in patients with hypothalamic dysfunction. Keywords: hypothalamic dysfunction; liver functional state; ursodeoxycholic acid
596
Miznarodnij endokrinologicnij zumal, ISSN 2224-0721 (print), ISSN 2307-1427 (online)
Vol. 14, No. 6, 2018
