CC BY
41
УДК 616.441-008.6:616.12-008.331.1-07(048.8) DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142687
Паньюв В.1.
Укра1нський науково-практичний центр ендокринно!х1рург11 трансплантацн ендокринних орган/в I тканин МОЗ Укра1ни, м. Кив, Украина
Корекщя функцюнального стану печшки в пащенпв з автоiмунними захворюваннями щитоподiбноï залози
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):499-502. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142687
Резюме. У лекцп висвтлено взаемозв'язок мж авто1мунними захворюваннями щитопод1бно)' залози й функцональним станом печ1нки. Обгрунтована доцльнсть призначення урсодезоксихолево)кислоти (препарат Урсофальк) у комплекснй терапп пац1ент1в з дифузним токсичним зобом та авто1мунним тирео'щи-том. Власний досвщ застосування препарату Урсофальк при такй патологи дозволяе рекомендувати при-йом препарату у доз 15 мг на 1 кг маси тла за добу, розподшен1й на три прийоми, упродовж трьох мюяц1в. Ключовi слова: щитоподбна залоза; авто1мунн1 захворювання; урсодезоксихолева кислота
CD FJ Щ ® Лекщя
L- /Lecture/
International Journal of Endocrinology
Серед ендокринних захворювань тиреощна пато-лопя трапляеться досить часто, за даними ВООЗ, вщ ни страждае 7 % населення земноï кул1. За прогнозами фах1вщв, тенденцiя до збшьшення числа захворювань щитоподiбноï залози (ЩЗ) збер1гатиметься в найближч1 роки. Це обумовлено бурхливим ростом промислового виробництва й забрудненням довюл-ля промисловими й радюактивними вiдходами, змь нами мiкроелементного складу Грунту, спадковою схильнiстю [1]. Морфофункцiональний стан ЩЗ залежить безпосередньо вщ антропогенних чинни-кiв i е маркером еколопчного неблагополуччя конкретного регiону. У промислово розвинених крашах зростання частоти автоiмунноï тиреощноï патологïï прямо пропорцшне забрудненню довкïлля [2]. Фундаментальна роль печшки в метаболiчних процесах i ïï тiсний зв'язок з органами ендокринноï системи обумовлюють ïï ураження при патологïï ЩЗ.
До автоiмунноï тиреоi¡дноï патологïï належать хвороба Грейвса (дифузний токсичний зоб, ДТЗ) i автоiмунний тиреощит (А1Т).
Дифузний токсичний зоб — автоiммунне захворювання, що розвиваеться внаслщок вироблення антитш до рецептора тиреотропного гормону, кль нiчно проявляеться ураженням ЩЗ i3 розвитком синдрому тиреотоксикозу в поеднанш з екстрати-реощною патолопею (ендокринна офтальмопатiя, претибiальна мiкседема, акропа^).
Тиреотоксикоз супроводжуеться численними порушеннями в робот всiх органiв i систем, що обумовлено рiзноманiтними ефектами тиреощних гор-монiв iз появою мультиорганних уражень. У першу чергу вражаються серцево-судинна, травна система (тиреотоксичний гепатоз), центральна нервова система, орган зору, репродуктивна система та iншi ор-гани [3].
Проблеми з виробленням таких гормонiв, як тироксин (Т4) i трийодтиронш (Т3), впливають на про-цеси метаболiзму, у тому числi на функщонування гепатоцитiв. Цi порушення, у свою чергу, впливають на метаболiчнi процеси в печшщ за участю ти-реощних гормонiв. При нормальному функцюну-ваннi печiнка перетворюе тиреощш гормони на ¡¡¡х активна форми. Тому вiд функцiонального стану печшки безпосередньо залежить гормональний баланс.
У печшщ при тиреотоксикозi розвиваються ви-раженi функцiональнi й структурш змiни. Печiнка метаболiзуе Т4 шляхом окислювального дезамшу-вання, дейодування, кон'югацп й екскреци його в жовч. За даними рiзних авторiв, при тиреотоксико-зi в печiнцi розвиваеться жирова дистрофiя та iншi ускладнення.
При експериментальному тиреотоксикозi спо-стерiгаеться поступове збшьшення розмiрiв i маси печшки — майже вдвiчi порiвняно з нормою. При
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцн: Паньш Володимир 1ванович, доктор медичних наук, професор, Укра'шський науково-практичний центр ендокринно!' хiрургíí, трансплантацн ендокринних органiв i тканин МОЗ Украши, Кловський узвiз, 13а, м. КиТв, 01021, УкраТна; е-mail: endocr@i.ua
For correspondence: Volodymyr Pankiv, MD, PhD, Professor, Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Klovsky Descent, 13а, Kyiv, 01021, Ukraine; e-mail: endocr@i.ua
Лекщя /Lecture/
iEI
гiстологiчному дослiдженнi виявляють дифузний перисинусохдальний i периваскулярний набряк, атрофш й стоншування балок, дифузну пдрошчну дистрофiю гепатоцитiв, численнi вогнища цитолiзу з утворенням порожнин, вогнищеву й дифузну л1м-фогiстiоцитарну шфшьтрацго строми печiнки, по-силення репаративних процесiв, пролiферацiю фь бробластiв, посилення фiбрилогенезу з розвитком фiброзу [4]. При iмуногiстохiмiчному дослiдженнi виявлено тдвищення пролiферативноI активностi гепатоцитiв з експреси протешу Ki-67, а також пщ-вищення експреси маркера апоптозу Р-53. Описанi iмуногiстохiмiчнi й гiстологiчнi змши характернi для тиреохдно! гепатопати.
У практищ лiкарiв ураження печiнки при ДТЗ у бшьшосп випадкiв обмежуеться безсимптомною змiною лабораторних показникiв i набагато рiдше набувае клiнiчного втшення. Частота бiохiмiчних вщхилень у пащенпв з уперше дiагностованим ДТЗ досягае 45—90 % [5], i уточнення тиреохдного статусу визнаеться виправданим при пщвищенш печш-кових ферменпв нез'ясовано! етюлогп [6]. Клiнiчно значимi випадки ураження печiнки на тл1 гшерти-реозу висвiтленi дослiдниками [7], яю узагальнили вщомосп про 8 випадюв, 2 з яких завершилися ле-тальним наслiдком, а один потребував трансплантаций печiнки. 1з восьми описаних випадкiв у двох мав мюце автоiмунний гепатит, у трьох — медикамен-тозний гепатит, шдукований пропiлтiоурацилом, i в трьох — власне тиреотоксикоз.
Клшчш спостереження пiдтверджують, що у 27 % хворих на тиреотоксикоз пщвищуеться р!вень аспартатамiнотрансферази й у 37 % — р!вень алаш-намшотрансферази. У деяких випадках такi пащен-ти можуть страждати вщ некроз!в i ф16роз1в, при-чому шод1 печiнкова недостатнiсть розвиваеться блискавично.
Захворювання печiнки у хворих на ДТЗ можуть виступати в трьох вар!антах: медикаментозш ге-патити, що розвиваються у вщповщь на прийом тиреостатичних препаратiв, супутн1 автоiмуннi захворювання печшки i, зрештою, гепатопати як без-посереднiй прояв тиреотоксикозу [8]. Гепатоток-сичн1сть тиреостатикiв проявляеться менше н1ж у 0,5 % випадюв [9] i частiше пов'язана 1з застосуван-ням пропiлтiоурацилу, н1ж метимазолу, що здебшь-шого метаболiзуеться нирками. Описаш випадки токсичного гепатиту й на тл1 лiкування радюактив-ним йодом [10]. Ушверсальна автоiмунна природа патолопчного процесу пояснюе випадки поеднан-ня хвороби Грейвса з авто!мунним гепатитом [11] i первинним бшарним цирозом [9].
1з трьох вар!ант!в ураження печiнки при тиреотоксикоз! лише останнiй може розглядатися в контекста патогенного впливу тиреохдних гормон1в. Механiзм розвитку тиреотоксичного гепатиту по-яснюеться диспропорцiею м1ж кровопостачанням i метаболiчними витратами печiнки, що виникае за умов пщвищеного серцевого викиду [12]. Пра-вошлуночкова серцева недостатшсть, спричинена тиреогенною мiокардiодистрофiею, може посилити
ураження печшки. Також тривае обговорення кон-цепцïï прямоï TOKcm^ï дiï надлишку гормонiв ЩЗ на печшку [13].
Описаний клiнiчний випадок тиреотоксичного гепатиту [14], що розвинувся на rai хвороби Грейвса, ускладненого набряково-асцитичним синдромом i гiпербiлiрубiнемiчною кризою. Супутня ти-реогенна мiокардiодистрофiя з кардiомегалiею i фiбриляцiею передсердь утруднювала дiагностику й потребувала виключення «кардiогенноï печшки». Автори звертають увагу на iзольоване пiдвищення концентраций вiльного Т4 при початково знижених рiвнях загальних Т4 i Т3. Очевидно, виражене зни-ження бiлково-синтетичноï функцИ (факт гепатоде-пресИ був пщтверджений лабораторно) призвело до зниження синтезу бiлкiв — переносникiв тиреощ-них гормонiв, i тшьки рiвень вшьного (не зв'язаного з бшками) Т4 виявився iнформативним. Показово, що на rai корекцИ функцiонального стану печшки концентраций загальних Т4 i Т3 пiдвищилися, що по-бiчно свiдчило про нормалiзацiю функцИ печшки.
Як вщомо, тиреотоксикоз також тюно пов'язаний з iнсулiновою резистентнiстю (1Р). Тиреощш гор-мони i тиреотропний гормон впливають на глю-козний гомеостаз, функщонування панкреатичних острiвцiв i секрецiю ними шсулшу [7]. Пiдвищення рiвня тиреощних гормонiв при тиреотоксикозi при-зводить до тдвищення абсорбцН глюкози в шлун-ково-кишковому трактi, посилення глюконеогенезу i глiкогенолiзу, пщвищення викиду глюкози печш-кою, що, у свою чергу, спричиняе гiперглiкемiю, гiперiнсулiнемiю й 1Р. Як бачимо, пiдвищення рiв-ня тиреощних гормонiв може бути одним iз патоге-нетичних чинниюв розвитку 1Р, унаслiдок чого цей показник слщ враховувати при обстеженш пашен-тiв iз метаболiчними порушеннями. Разом з цим у плазматичнш мембранi гепатоцитiв пщвищуеться кiлькiсть шсулшонезалежних глюкозних GLUT2-транспортерiв, що призводить до посилення викиду синтезованоï de novo глюкози в кровотж. Надлишок тиреощних гормонiв впливае не лише на продукцго глюкози печiнкою, але й на ïï утилiзацiю тканинами. Однак мехашзми цього остаточно не з'ясоваш. Показано, що швидюсть захоплення глюкози тканинами за умови гшертиреозу помiтно шдвищуеть-ся, особливо в скелетних м'язах, що багато в чому пов'язано з пщвищенням стимульованоï iнсулiном швидкостi окислення глюкози. Ще однiею можли-вою причиною розвитку 1Р за умови гшертиреозу е активацiя тиреощними гормонами експресИ чинни-кiв запалення — фактора некрозу пухлини а й штер-лейкiну-6 в адипоцитах.
Причиною 1Р можуть бути не лише гшертирео-вдш, але i гшотиреовдш стани, що виникають при А1Т [2].
Результати спостережень показують, що хворi на хронiчний гепатит, спричинений цирозом печiнки, або автоiмунний гепатит частше страждають вщ автоiмунних захворювань ЩЗ. Так, до 25 % хворих з дiагнозом А1Т страждають вщ первинного бшар-ного цирозу, 12 % хворих iз тим же дiагнозом хворь
ÏEI_
ють на автоiмунний гепатит [8]. Серед пащенпв iз первинним склерозуючим холангiтом поширенi як А1Т, так i хвороба Грейвса. Л^вання вiрусного гепатиту альфа-iнтерфероном шдвищуе ризик розви-тку тиреотоксикозу й гшотиреозу, тому при такому методi лiкування рекомендовано раз на 3—6 мгсящв контролювати функцiональний стан ЩЗ.
Отже, наявнi переконливi докази того, що м1ж автоiмунною патологiею ЩЗ i функцюнальним станом печшки iснуе тiсний взаемозв'язок, причому можна розглядати порушення балансу тиреощних гормошв (гiпер- або гiпотиреоз) як вщправну точку розвитку 1Р, з одного боку, i патологН печiнки, з ш-шого боку.
Зазвичай виявленi на раннк стад1ях проблеми з функцiональним станом печшки добре пщдаються лiкуванню. Тому людям, яю страждають вiд авто-iмунних захворювань ЩЗ, рекомендуються курси гепатопротекторiв — фармакологiчних препаратiв, що захищають печiнку й вщновлюють ïï нормальне функцiонування.
При цьому в комплексному л^ванш автоiмун-roï патологИ ЩЗ ефективним е застосування урсо-дезоксихолевоï кислоти (УДХК) як ефективного цито- i гепатопротектора. УДХК мае плейотропш властивостi, що визначають ïï ефективнiсть у корек-цiï функцюнального стану печiнки: цитопротектив-нi вщносно гепатоцитiв, антиоксидантнi й антифь бротичш.
Основш перспективи для застосування УДХК вщ-криваються за умов лжування коморбщно! або поед-нано'| патологи", передуам поеднаного перебиу хвороб печшки, жовчного мiхура, ендокринноТ й серцево-су-динноТ системи, особливо при автоiмуннш патологи ЩЗ. Систематичний огляд 12 рандомiзованих кль нiчних дослiджень (7 дослщжень — монотерапiя УДХК, 5 — комбшац1я з iншими препаратами; усьо-го 1160 пацiентiв) продемонстрував, що монотерапя УДХК призводила до покращання функцИ печiнки в 5 дослщженнях i зменшувала вираженiсть стеатозу й фiброзу — у двох. У свою чергу, усi 5 дослщжень, у яких оцiнювалася ефективнють комбшацИ УДХК з iншими препаратами, продемонстрували iстотне покращання функцiональних печшкових показни-кiв, при цьому у двох iз них констатовано зменшен-ня стеатозу й запалення за даними пстологИ [15].
Серед лжарських препарат1в УДХК вщзначимо Урсофальк, що виробляеться в Нiмеччинi. На сього-днi Урсофальк — стандарт терапи холестатичних захворювань печiнки з автошунним компонентом. Iншi лжарсьт засоби, що мктять УДХК, е аналогами й мо-жуть мати вщмшносп у профш як ефективностi, так i безпеки. Схема прийому препарату Урсофальк на ™ автоiмунноï патологи ЩЗ (ДТЗ i/або А1Т): 13—15 мг на 1 кг маси тыа за добу в 3 прийоми. Тривалкть ль кування — до 6—12 мкящв i быьше. При добрiй пере-носимостi дозу можна збiльшити до 25—30 мг на 1 кг маси тша на добу.
До безперечних переваг УДХК слщ вiднести опосередковану антифiбротичну дiю, велику до-казову базу ^вень доказiв А-В), практично повну
Лекщя /Lecture/
вiдсутнiсть побiчних ефектiв на тлi тривалого застосування. Так, на xni лiкування УДХК встановлено зниження рiвня iмунореакгивного шсулшу й стеатозу в оаб з 1Р [16], що пов'язано з ппохолестери-немiчною, антиоксидантною й iмуномодулюючою дieю УДХК, покращанням чутливосп рецепторiв периферичних тканин до шсулшу, здатшстю УДХК знижувати iнтенсивнiсть апоптозу.
Отже, патогенетично дощльним е призначення УДХК у комплекснш терапи пац1ент1в з автоiмунною патологiею ЩЗ (ДТЗ i А1Т), що сприяе шпбуванню проявiв синдромiв цитолiзу й холестазу, зменшен-ню вираженостi дислшщемп, IP, стеатозу печшки. Медикаментозна терап1я порушень функцюналь-ного стану печiнки в таких хворих мае виконувати два завдання: пщвищення чутливосп тканин до ш-сулшу й зменшення ступеня ураження печiнки.
Тому для запобиання гепатотоксичному ефекту терапи тиреостатиками пацiентам i3 ДТЗ власний досвщ застосування препарату Урсофальк дозволяе реко-мендувати прийом препарату в дозi 15 мг на 1 кг маси тыа на добу, розподыенш на три прийоми. При цьому тривалкть такого лжування досягае трьох мкящв.
За наявностi супутньо!' патологи печшки дощль-ний прийом препарату Урсофальк у дозi 13—15 мг/кг маси тiла впродовж шести мкящв ¡з щоквартальним контролем показнишв функщонального стану печiнки. При добрiй переносимост дозу можна збiльшити до 25—30 мг на 1 кг маси тыа на добу.
References
1. Vanderpump MPJ. The epidemiology of thyroid diseases. In: Braverman LE, Utiger RD (eds).Werner and Ingbar's The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 9th ed. JB LippincottRaven: Philadelphia; 2005. 398-496pp.
2. McGrogan A, Seaman HE, Wright JW, de Vries CS. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Nov;69(5):687-96. doi: 10.1111/j.1365-2265.2008.03338.x.
3. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016;26(10):1343-1421. doi: 10.1089/thy.2016.0229.
4. Pasyechko NV, Kuleshko II, Kulchinska VM, et al. Ultrastructural liver changes in the experimental thyrotoxicosis. Pol J Pathol. 2017;68(2):144-147. doi: 10.5114/pjp.2017.69690.
5. Kubota S, Amino N, Matsumoto Y, et al. Serial changes in liver function tests in patients with thyrotoxicosis induced by Graves' disease and painless thyroiditis. Thyroid. 2008;18(3):283-287. doi:10.1089/thy.2007.0189.
6. Burra P. Liver abnormalities and endocrine diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013;27(4):553-563. doi:10.1016/j.bpg.2013.06.014.
7. de Campos Mazo DF, de Vasconcelos GB, et al. Clinical spectrum and therapeutic approach to hepatocellular injury in patients with hyperthyroidism. Clin Exp Gastroenterol. 2013;6:9-17. doi: 10.2147/CEG.S39358.
8. Khemichian S, Fong TL. Hepatic dysfunction in hyperthyroidism. Gastroenterol Hepatol (NY). 2011;7(5):337-339.
9. Shetty S, Rajasekaran S, Venkatakrishnan L. Grave's disease and primary biliary cirrhosis — an unusual and challenging
Лекщя /Lecture/
association. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):66-67. doi:10.1016/j. jceh.2013.08.001.
10. Jhummon NP, Tohooloo B, Qu S. Iodine-131 induced hepatotoxicity in previously healthy patients with Grave's disease. Thyroid Res. 2013;6:4. doi:10.1186/1756-6614-6-4.
11. Sarkhy A, Persad R, Tarnopolsky M. Muscle weakness in a girl with autoimmune hepatitis and Graves' disease. Eur J Pe-diatr. 2009;168(2):241-243. doi:10.1007/s00431-008-0738-6.
12. Barzilay-Yoseph L, Shabun A, ShiloL, Hadary R, Na-briski D, Kitay-Cohen Y. Thyrotoxic hepatitis. Isr Med Assoc J. 2011;13(7):448-450.
13. BreidertM, Offensperger S, Blum HE, Fischer R. Weight loss and severe jaundice in a patient with hyperthyroidism. Z Gastroenterol. 2011;49(9):1267-1269. doi:10.1055/s-0029-1246059.
14. Pikulev DV, Klemenov AV. Thyrotoxic hepatitis. Prob-lemi Endocrinologii. 2017;63(1):46-50. doi: 10.14341/pro-bl201763137-41. (in Russian).
15. Xiang Z, Chen YP, Ma KF, et al. The role of ursodeoxy-cholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2013;13:140. doi: 10.U86/1471-230X-13-140.
16. Zhuravleva LV, Krivonosova EM. Comparative characteristics of hepatoprotective drugs
17. is the key for their rational use. Sucasna gastroenterolo-gia. 2013;4(72):93-101. (in Russian).
OTpuMaHO 03.08.2018 ■
Панькив В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
Коррекция функционального состояния печени у пациентов с аутоиммунными заболеваниями
щитовидной железы
Резюме. В лекции освещена взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и функциональным состоянием печени. Обоснована целесообразность назначения урсодезоксихолевой кислоты (препарат Урсофальк) в комплексной терапии пациентов с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.
Собственный опыт применения препарата Урсофальк при такой патологии позволяет рекомендовать прием препарата в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки, распределенной на три приема, на протяжении трех месяцев. Ключевые слова: щитовидная железа; аутоиммунные заболевания; урсодезоксихолевая кислота
V.I. Pankiv
Ukrainian Research and Practical Centre of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Correction of liver functional state in patients with autoimmune thyroid diseases
Abstract. The lecture describes the correlation between autoimmune thyroid diseases and liver functional state. The comprehensive method for the treatment of these patients using ursodeoxycholic acid (Ursofalk) is described. Author's experience of Ursofalk application allows recommending the prepa-
ration at a dose 15 mg/kg body weight daily divided into three doses, during three months, in patients with autoimmune thyroid diseases.
Keywords: thyroid gland; autoimmune diseases; ursodeoxy-cholic acid
