CC BY
39
КлЫчний випадок
Case Report
УДК 616.36:616.36-003.826 DOI: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141848
С'рчак С.С.
Ужгородський нац1ональний унверситет, м. Ужгород, Укра'на
Дощльшсть використання урсодезоксихолевоТ кислоти в лiкуваннi хворих на неалкогольну жирову хворобу печшки:
клiнiчний випадок
For cite: Gastroenterologia. 2018;52(3J:179-185. doi: 10.22141/2308-2097.52.3.2018.141848
Резюме. Неалкогольна жирова хвороба печНки (НАЖХП) пос'щае пров'щне мсце серед хрон'чних. за-хворювань печiнки. Поряд з цим патогенез НАЖХП на сьогоднi не повн'ютю вивчений. Деяк автори пропо-нують вважати НАЖХП одн'1ею з': складових метаболiчного синдрому (МС), розглядаючи ii як печ'мковий прояв МС. У статт подано сучасн погляди на лкування хворих ¡з НАЖХП. Також висвтлено теоретичн ас-пекти використання урсодезоксихолево) кислоти (УДХК) i можливост ii застосування у хворих ¡з поеднан-ням НАЖХП i МС. Як приклад продемонстровано доцльнсть i ефективн'ють призначення УДХК патенту Л. ¡з НАЖХП i МС (порушення толерантност до глюкози, артеральна ппертенз'я, ожир'мня). Призначення Урсофальку хворому Л. е патогенетично обгрунтованим з огляду на ппохолестеринемЫний, цитопротек-торний, антиоксидантний, антихолестатичний та iншi його позитивн ефекти. УДХК може розглядатись як ефективний i безпечний препарат у лкуваннi не тльки хворих на НАЖХП, а й па^ен^в ¡з МС, захворюван-нями серцево-судинноi системи й ожирнням.
Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки; лкування; урсодезоксихолева кислота
ГАСТРОЕНТЕРОДОПЯ GASTROENTEROLOGY
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) пошдае провщне мюце серед хрошчних захворювань печшки, на не! припадае 71,6 % вщ загально! !х иль-кост [1]. Патолопя охоплюе 17—46 % дорослого насе-лення з вщмшностями залежно вщ методу дiагностики, вшу, стат й етшчно! належност [2], а також до 70 % па-щенпв iз дiабетом i ожиршням [3].
НАЖХП — це хрошчне захворювання, в основi якого лежить збтьшене накопичення лiпiдiв у гепато-цитах, що перевищуе 5 % вщ маси печiнки за вщсут-ност токсично! д11 алкоголю (чистого етанолу менше вiд 40 г/добу для чоловтв i 20 г/добу для жшок) [4]. Поняття НАЖХП включае двi морфологiчнi форми захворювання з рiзним прогнозом: неалкогольний жи-ровий гепатоз (НАЖГ) i неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Тяжкiсть захворювання при НАСГ досить ва-рiабельна, включно з фiброзом, цирозом i гепатоцелю-лярною карциномою (ГЦК) [5].
Незважаючи на маску нешыдливого захворювання, у 12—40 % хворих iз простим стеатозом протягом 8—13
роив формуеться НАСГ, у половини з них розвиваеть-ся прогресуючий ф1броз i в 1/6 — цироз печшки. У 7 % хворих i3 компенсованим цирозом печшки внаслщок НАЖХП протягом 10 роыв розвиваеться гепатоцелю-лярна карцинома, причому близько 50 % з них або по-требують трансплантаци печшки, або помирають уна-слщок печ1нкових ускладнень [6].
Патогенез НАЖХП на сьогодш не повнютю вивчений. Вважаеться, що центральну роль у розвитку хво-роби вщграе 1нсул1норезистентн1сть (IP) [7]. 6 декшька паралельних г1потез щодо патогензу НАЖХП. Ожирш-ня разом 1з д1етичними звичками й факторами навко-лишнього середовища може призвести до тдвищення р1вня в1льних жирних кислот (ВЖК) у сироватщ кров1 i холестерину, розвитку IP, прол1фераци адипоципв i дис-функци кишкового мкробюценозу. 1нсулшорезистент-н1сть д1е на жирову тканину, попршуеться дисфункц1я адипоцит1в, шдукуючи л1погенез у печ1нц1 de novo 1з ви-в1льненням прозапальних адипокшв, таких як штер-лейкш-6, штерлейкш-1 i фактор некрозу пухлини а, що
© «Гастроентеролопя» / «Гастроэнтерология» / «Gastroenterology» («Gastroenterologia»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденци: Орчак Елизавета Степанiвна, доктор медичних наук, професор кафедри пропедевтики внутрiшнiх хвороб, медичний факультет, Ужгородський нацюнальний ушвер-ситет, пл. Народна, 1, м. Ужгород, 88000, УкраТна; e-mail: [email protected]; тел.: +38 (050) 976-17-94.
For correspondence: E. Szircsak, MD, PhD, Professor at the Department of propaedeutic of internal diseases, medical faculty, Uzhhorod National University, Narodna sq., 3, Uzhhorod, 88000, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (050) 976-17-94.
також посилюе 1Р-статус. Посилене надходження ВЖК у печшку внаслiдок вищезазначених процешв разом i3 змiненою активнiстю кишкового мiкробiому призво-дить до накопичення триглiцеридiв (ТГ) i «токсичних» piBfflB ВЖК, вiльного холестерину й шших лiпiдних метаболiтiв, що викликають дисфункщю мiтохондрiй, оксидативний стрес, утворення активних форм кисню та стрес ендоплазматичного ретикулуму i3 формуван-ням запалення й фiброзу печiнки (НАСГ) [8, 9]. На фош пiдвищеноï проникност кишково! стiнки мiкробнi продукти, таы як лiпополiсахариди, сприяють активацй' запалення через даю на ендоплазматичний ретикулум i активацiю запальних каскадiв [8]. Вщбуваеться акти-вацiя зiрчастих клггин, колагеноутворення й розвиток фiброзу печшково! тканини, який у процесi наростання порушуе архiтектонiку печiнковоï балки й трансформу-еться в цироз печшки [2]. Епiгенетичнi чинники також зумовлюють прогресування НАСГ або персистенцiю його в цироз i ГЦК [8].
З шшого боку, 1Р також е основним складовим еле-ментом метаболiчного синдрому (МС), який, крш не1, включае ожирiння, гiпертонiю, даабет i дислiпiдемiю [2]. У бшьшосл випадкiв НАЖХП асоцiйована з метабо-лiчним синдромом. Деят автори пропонують вважати НАЖХП однiею зi складових метаболiчного синдрому [1], розглядаючи il як печiнковий прояв МС [2]. Отже, на сьогодш доведено сптьнють патогенетичних ме-ханiзмiв для НАЖХП i метаболiчного синдрому й стае очевидним к зв'язок iз цукровим дiабетом (ЦД) 2-го типу, серцево-судинними захворюваннями (ССЗ) i тяжкими формами захворювання печiнки включно з циро-зом i гепатоцелюлярною карциномою. Отже, НАЖХП охоплюе спектр захворювань, тюно пов'язаних iз мета-болiчними факторами ризику [3]. У багатьох випадках установити, що е первинним у складному ланцюговi патогенетичних механiзмiв при цих патологiчних станах, не вдаеться: з одного боку, порушення функцй' печшки при НАЖХП може шщшвати й запускати каскад iз фор-муванням МС, з шшого — компоненти МС, таи як IP, дислiпiдемiя, ожиршня, ССЗ, можуть служити пуско-вим фактором для вщкладання триглiцеридiв у печiнцi. Як показуе практика, на сучасному етат фактично не спостерiгаемо хворих з iзольованою хронiчною патоло-гiею одного органа або системи. Сучасний пащент — це хворий iз коморбщним, полiморбiдним фоном.
Незважаючи на досягнення свггово1 медицини, оптимальний план ведення й вибiр тактики лiкування пащентав з НАЖХП поки не визначеш. Згiдно з кль нiчними рекомендащями EASL-EASD-EASO (бвро-пейська асоцiацiя з вивчення захворювань печшки — European Association for the Study of the Liver (EASL), бвропейська асощащя з вивчення дiабету — European Association for the Study of Diabetes (EASD) та бвропейська асощащя з вивчення ожиршня — European Association for the Study of Obesity (EASO)) щодо дiа-гностики й лшування НАЖХП, лшування мае бути комплексним, з урахуванням ризику прогресування захворювання печшки й супутшх метаболiчних пору-шень, воно мае включати таи елементи [5]:
1. Змша способу життя:
а) здорове, збалансоване харчування, оскзльки вжи-вання продукт1в i3 високим вмютом фруктози (газова-Hi напо!, консерви, так звана американська дieта, або fast food) e одним iз важливих факторiв ризику розвитку НАЖХП/НАСГ. Пацieнтам з НАЖХП пщходить серед-земноморський тип харчування, що передбачае вживання велико! кiлькостi фруктiв (з урахуванням калорiйностi), овочiв, риби, мононенасичених жирних кислот, обме-ження споживання жирного червоного м'яса. Рекоменду-еться включати в ращон харчування продукти, що мютять пщвищену кiлькiсть мононенасичених i омега-3 поль ненасичених жирних кислот, рослинну клiтковину й продукти, що мають низький глiкемiчний iндекс. Обмежу-еться споживання солодких напо!в i простих вуглеводiв;
б) адекватна фiзична активнiсть (за наявност над-лишково! маси тiла необхщно домагатися ii поступово-го зниження — спочатку на 10 %, i не бтьше нiж на 0,5—1,0 кг на тиждень) [1].
2. Медикаментозна терап1я. Медикаментозну тера-пiю зазвичай призначають при прогресуючому НАСГ (мостоподiбний фiброз i цироз), а також на раннш стади НАСГ iз пiдвищеним ризиком прогресування фiброзу (вiк > 50 роив; ЦД, МС, шдвищення рiвня аланшамшотрансферази (АЛТ)) або при НАСГ iз вира-женою некрозозапальною активнiстю (р!вень доказо-востi В1). На сьогодш жоден препарат не був оцшений у дослщженш III фази або схвалений регулювальними органами для лЗкування НАСГ. Отже, неможливо реко-мендувати певне лiкування, а всi препарати застосову-ються за незареестрованими показаннями [5].
Медикаментозне лшування при НАЖХП передбачае насамперед тератю, спрямовану на пщвищення чутливостi тканин до шсулшу й зменшення ступеня ураження печшки. Для лшування пропонують так! гру-пи лiкарських препаратiв:
а) препарати, що тдвищують чутливють до шсулшу:
— метформт: даних про пстолопчну ефективнють метформiну при НАСГ на сьогодш недостатньо [5]. Те-пер застосування метформiну не входить у рекоменда-ци з лЗкування НАЖХП, за винятком випадкiв НАСГ у дггей, коли можливе його застосування в доз! 500 мг 2 рази на добу [1];
— тiазолiдmдюни — це агонюти гамма-рецептор!в, яю активуються пролЗфератором пероксисом (PPAR-y), що мають властивост шсулшосенситайзера. У досль дженш PIVENS порЗвнювали низьку дозу тоглиазону vs. виамш E vs. плацебо протягом 2 роив у пащентав без явного цукрового дЗабету. Пюглггазон покращив ус! пс-толопчш показники (за винятком фЗброзу) i порЗвняно з плацебо часлше призводив до регресу НАСГ. Незважаючи на профть безпеки й переносимости пюглггазон мож-на використовувати у деяких пащентав з НАСГ, особливо при ЦД 2 типу, оскзльки застосування препарату при цьо-му захворюванш схвалене (р!вень доказовост В2);
б) антиоксиданти, цитопротекторш й гшолшще-м!чш препарати:
— втамт Е — найбтьш безпечний i такий, що добре переноситься, препарат при короткотривалому
застосуванш у хворих на НАЖХП. Проте виникають сумнiви щодо довгостроково! безпеки при викорис-таннi вiтамiну Е, осктьки вiдзначаeться збiльшення загально! смертности частоти геморагiчного iнсульту й раку простати в чоловшв вiком понад 50 роив. Вггамш Е можливо використовувати для пацieнтiв i3 НАСГ за вщсутносп цирозу i ЦД, проте дати певш рекомендацй' поки не видаеться можливим — необхщш подальшi до-слiдження (рiвень доказовост В2);
— урсодезоксихолеву кислоту (УДХК) вивчали в де-кiлькох рандомiзованих дослiдженнях у рiзних дозах i при спостереженнi до 2 роив. Нормал1защя бiохiмiч-них показнитв не завжди супроводжувалося гютоло-гiчним покращенням;
— обетихолева кислота — синтетичний агонют фарнезо!дних рецепторiв Х (famesoid X receptor, FXR), що сприяе зменшенню 1Р при ЦД 2 типу. У дослщжен-нi IIb фази FLINT 72-тижневий курс л^вання обе-тихолевою кислотою в пащенпв iз НАСГ без цирозу приводив до зниження вираженост НАСГ i фiброзy Основними проблемами, пов'язаними з безпекою й переносимiстю, було тдвищення рiвня лшопроте'щв низько! щiльностi (ЛПНЩ) i свербiж;
— омега-3 полшенасичеш жирш кислоти можуть зменшити вмют жиру в печiнцi, але результати двох до -слщжень з ощнкою впливу полiненасичених жирних кислот на гютолопчний результат були негативними;
— наявш данi про ефективнють пентоксифиту й орлстату обмежеш або неостаточш;
— даних про гiполiпiдемiчнi препарати недостат-ньо: результати недавшх дослiджень з оцiнки езетимгбу були негативними, а статини недостатньо вивчеш. 1х застосування при НАЖХП безпечне, не супроводжу-еться пiдвищеним ризиком гепатотоксичност й навiть може значно знизити рiвень амiнотрансфераз (для ста-тишв — рiвень доказовостi В1) [1].
Вщповщно, враховуючи вiдсутнiсть чiтких реко-мендацiй, вибiр тактики лiкування мае бути шдивщу-альним, iз урахуванням супутнiх хвороб, i спрямованим на мiнiмалiзацiю медикаментозних засобiв iз фокусом на препарати з багатофакторним впливом i клiнiчним ефектом. До таких лшарських засобiв можуть належати препарати урсодезоксихолево! кислоти.
Доведено низку позитивних ефекпв УДХК: антихо-лестатичний, цитопротективний, гiпохолестеринемiч-ний, лiтолiтичний, холеретичний, iмуномодулюючий, антиапоптичний, антифiбротичний, антипролiфера-тивний [10], а також протипухлинний та антиокси-дантний [11]. Завдяки цим ефектам УДХК використо-вуеться при найширшому спектрi патологй' [10].
Сьогоднi УДХК розглядаеться як ендогенний гепа-топротектор, що безпосередньо бере участь у регуляци й переб^у метаболiчних процешв у гепатоцитах. УДХК чинить антифiбротичний вплив, пригнiчуючи пролiфе-ративну активнють фiбробластiв, проявляе антиапоптичний ефект, знижуючи концентрацiю iонiзованого кальцiю в клпинах, запобiгаючи виходу цитохрому С iз мiтохондрiй. Варто вiдзначити iмуномодулюючий ефект УДХК, що виражаеться зменшенням експресй'
молекул HLA-1 на гепатоцитах i HLA-2 на холангюци-тах, зниженням продукцй' прозапальних цитокiнiв [12]. З пригшченням експресй' HLA-антигенiв класу I на гепатоцитах i продукцй' прозапальних цитотшв, фагоцитозу, реакцй' перекисного окиснення лiпiдiв (ПОЛ) пов'язують протизапальну дiю УДХК [12].
УДХК е ушкальним лiкарським засобом i, о^м ви-щенаведених, мае ще цiлу низку властивостей, що на-дають можливiсть використовувати il не тльки при за-хворюваннях печшки, таких як НАЖХП, а також i при станах, що патогенетично пов'язаш з нею (МС, ССЗ, ЦД 2 типу тощо).
Позитивний вплив УДХК на функщональний стан гепатоцш1в позначаеться на складi жовчь УДХК конкурентно пригшчуе всмоктування в тонкш кишцi пд-рофобних ЖК, що мають потенцшну цитотоксичну дiю. Витiснення цитотоксичних ЖК захищае вiд роз-витку мiтохондрiально'i дисфункцй', що супроводжу-еться надмiрним виробленням реактивних форм кис-ню, вщ реакцiй пошкодження гепатоцитiв, запалення, аномально'1 пролiферацi'i жовчних проток; УДХК ак-тивуе клiтиннi антиапоптичнi мехашзми. На рiвнi посттрансляцiйних механiзмiв (активащя кiназ MAPK, ERK) УДХК стимулюе синтез i вбудовування в кана-лшулярну мембрану гепатоцитiв ключових транспор-терiв компонентiв жовчi — експортно'1 помпи жовчних солей (BSEP), експортно'1 помпи кон'югат (MDR2). На фош прийому УДХК тдвищуються рiвень протешы-нази С, кальцiй-залежна секрецiя хлорцддв i бiкарбона-тiв холангiоцитами. Завдяки такш дй' на переносники проявляеться помiрна холеретична дiя препарату.
Гiпохолестеринемiчний ефект обумовлений знижен-ням всмоктування холестерину в кишечнику; змен-шенням синтезу холестерину в печшщ; зниженням екскрецй' холестерину в жовч; зниженням токсичносп й зменшенням частоти побiчних реакцш при викорис-таннi статинiв за рахунок iндукцi'i CYP3A4; помiрним гальмiвним впливом на синтез холестерину в печшщ (гальмуючи ГМК-КоА-редуктазу).
Диференцiйована д1я на регенерацiю гепатоцитiв: УДХК сприяе стимуляцй' мiтозу гепатоцитiв i регене-рацй' печiнки пiсля резекцй' печшки в експерименталь-них тварин, а також гальмуванню пролiферацi'i клiтин гепатоми людини.
Антиоксидантний ефект обумовлений захистом УДХК кштин печiнки вiд ушкодження токсичними ЖК, а також шдвищенням рiвня глутатюну в плазмi кровi. Крiм того, УДХК здатна зв'язувати втьш ра-дикали, зменшувати патологiчну активацiю ПОЛ, ак-тивувати репарацiю бiологiчних мембран за рахунок безпосереднього вбудовування в них. Вищеописаш мехашзми цитопротекцй' не е вибiрковими тiльки для кштин печiнки: збiльшення мембранно'1 резистентнос-ri можливе в усiх клiтинах оргашзму, що й може слу-жити обГрунтуванням застосування препаратiв УДХК у комплексному лшуванш хворих iз поеднаною патоло-гiею, такою як ССЗ, ЦД 2 типу тощо. Крiм того, оксид азоту (NO) е одною з похщних УДХК, тобто можна припустити, що саме цим фактом i обумовлений до-
датковий кардiопротекторний ефект препарату, завдя-ки якому здшснюеться вплив на функцюнальний стан судинного ендотелiю.
Ефект нормалiзацiï обмiнних процесiв. Значна частина ефекпв УДХК опосередкована взаемодiею з ядерними фарнезощними рецепторами Х клiтин тонко! кишки i печшки. FXR — це «бюлопчний сенсор» жовчних кислот (ЖВК), ïx активнiсть впливае на обмш лiпiдiв i глюкози. 1нший тип рецепторiв, з якими взаемодшть ЖВК, i зо-крема УДХК, — це G-бiлок, зчеплений рецептор TGR5. TGR5 локатзуеться на клггинах нейронiв м1жм'язового сплетiння кишечника, L-клп'инах кишечника, печiнки (xолангiоцитаx, ендотелй' синусощв, клiтинаx Купфера) й спинного мозку. За допомогою L-клiтин УДХК стиму-люе секрецiю глюкагоноподiбного пептиду 1 i нормаль зуе секрецiю шсулшу [11, 13, 14].
У багатьох дослщженнях доведена ефективнiсть УДХК при НАЖХП на стадй' стеатогепатиту, що про-являлося нормалiзацiею функцюнальних проб печшки. Наприклад, V. Ratziu та спiвавт. (2011) вказують, що лшування з використанням високих доз УДХК (28—35 мг/кг на добу) у хворих iз пстолопчно тдтвер-дженим НАСГ протягом 12 мюящв було безпечним i привело до покращення рiвня АЛТ (p < 0,001) i сиро-ваткових маркерiв фiброзу (p < 0,001) [15].
Останшми роками встановлено позитивний вплив УДХК на 1Р — один iз провiдниx меxанiзмiв патогенезу МС i НАЖХП, що пов'язують iз впливом на FXR та TGR5-рецептори [16]. Результати равдомзо-ваного контрольованого дослщження вказують, що завдяки FXR-антагонiстичним ефектам лiкування УДХК у пащентав з НАЖХП i морбщним ожирiнням збiльшуе утилiзацiю печiнкового холестерину, а також приводить до вiрогiдного зниження загального холестерину (ЗХ), холестерину лшопротещв низько! щiльностi, триглiцеридiв, токсичних жирних кислот у тканинах печшки i вюцеральнш бiлiй жировш тка-нинi [17]. Опублiкованi у 2015 рощ результати досль джень B.D.Ozel Coskun i спiвавт. вказують на вiрогiдне зниження 1Р (з 3,40 ± 1,89 до 2,06 ± 1,68, р < 0,001), шдвищення лiпопротеïдiв високо! щiльностi (ЛПВЩ) (42,9 ± 7,1 vs. 45,5 ± 9,8; р = 0,037), вiрогiдне зниження рiвня амiнотрансфераз (p < 0,001), а також зменшення товщини комплексу iнтима-медiа коронарних арте-рiй (0,56 ± 0,15 vs. 0,47 ± 0,12; р = 0,001) у хворих iз НАЖХП на фош 6-мiсячноï терапй' з використанням УДХК (15 мг/кг на добу) [18].
Як уже зазначили вище, продукти з високим вмю-том фруктози е одним iз важливих факторiв ризику розвитку НАЖХП. Споживання фруктози, у свою чергу, також призводить до збтьшення рiвня сечово1 кислоти в сироватцi кровi, що вважаеться важливим фактором розвитку МС. Гiперурикемiя й оксидатив-ний стрес було запропоновано розглядати як фактори розвитку в щурiв IP, гшершсулшемй' й прогресування МС, iндукованиx споживанням фруктози. Пперурике-мiя вiдiграе ключову роль у розвитку IP, гшертензй' при МС шляхом розвитку дисфункцй' ендотелiю, виклика-но1 сечовою кислотою [19].
В експеримент показано, що УДХК полегшуе роз-виток фруктозошдукованого МС, зокрема, зменшу-еться рiвень глюкози, iнсулiну, ЗХ, ТГ, а також систо-лiчний i дiастолiчний тиск, i гiстологiчно виявляеться менше ураження стiнки аорти [10]. Результати досль дження A.A.A. Mahmoud i S.M. Elshazly (2014) показали, що УДХК значно знижуе рiвень сечово1 кислоти при фруктозошдукованому МС у щурiв унаслiдок зменшення експресй' ксантиноксидази. Автори також встановили зниження запалення в ендотелй' судин на фош прийому УДХК [20].
Отже, використання УДХК при НАЖХП, МС або ix поеднанш е патогенетично обГрунтованим.
На пiдтвердження вищесказаного наведемо типовий клiнiчний випадок пащента з НАЖХП i проявами МС.
Задача. Хворий Л., 1958 р.н., власник мiжнародноï логiстичноï фiрми, звернувся до лшаря-гастроентеро-лога iз скаргами на перюдичний дискомфорт i тяжисть у правому пiдребер'ï, особливо тсля вживання жирно!', смажено! ж, на загальну слабюсть, зниження праце-здатноста. Наведенi скарги турбують близько 2 роив. Мае постшне стресове навантаження, пов'язане з робо-тою. Хворий заперечуе часте вживання алкоголю: школи (1—2 рази на мюяць) випивае один-два бокали червоного вина (50—75 мл). Харчування незбалансоване: основну частину добового рацюну пацiент споживае ввечеру
1з анамнезу. Шкiдливi звички: не палить, не зло-вживае алкоголем, каву не вживае. Спадковий анамнез обтяжений: батько xворiв на подагру; мати — на арте-р1альну гiпертензiю, мали надмiрну вагу; старший брат помер 2 роки тому вщ геморапчного iнсульту. Алерго-логiчний анамнез не обтяжений.
Об'ективно: загальний стан задовтьний. Хворий середнього зросту (176 см), пщвищено!' вгодованостi (вага тiла 108 кг). 1ндекс маси тiла становить 34,87, що вщповщае I ступеню ожиршня в1дпов1дно до критерй'в ВООЗ (30,00—34,99 — I ст. ожиршня); окружнють талй' — 102 см. Шдштрна жирова клiтковина розвинена над-мiрно, розпод]лена переважно за абдоминальним типом. Шкiрнi покриви фiзiологiчного забарвлення, спостерта-ються рожевi стрй' на бокових поверхнях живота. Вираз обличчя звичайний. Язик не обкладений, сосочки ви-раженi, вхдбитк^в зубiв немае. Оволосшня за чоловiчим типом. Шгп фiзiологiчного забарвлення; розшарування, смугастiсть — вщсутш. К^стково-м'язовий апарат без ви-димих патологiчниx змiн. Лiмфовузли не пальпуються. Периферичного набряку немае. Грудна клiтка гiперсте-нiчна, обидвi половини грудно1 клiтки беруть участь в акп дихання. Над симетричними дтянками легень ви-слуховуеться везикулярне дихання. Частота пульсу — 74 за хвилину, артерiальний тиск 150/95 мм рт.ст., тони сер-ця приглушен^ ритмiчнi. Живiт збiльшений у розмiраx за рахунок пiдшкiрноï жирово1 клпковини, при пальпацй' м'який, безболiсний. Печшка виступае на 2,0 см з-пд реберно!' дуги, нижнiй край заокруглений, безболiсний, поверхня гладка, еластично!' консистенци. Селезiнка не пальпуеться. Симптом Пастернацького негативний.
Хворому призначено цту низку лабораторних та iнструмент^ьниx обстежень.
Результата. Загальний аналiз кров1 (ЗАК): еритроци-ти — 4,5 • 1012/л (у HopMi 3,7—4,7 • 1012/л); гемоглобiн — 140 г/л (у HopMi 115—145 г/л); лейкоцити — 6,3 • 109/л (у HopMi 3,5—9,0 • 109/л); тромбоцити — 228 • 109/л (у нор-Mi 150—390 • 109/л); швидисть осiдання еритроцитiв — 8 мм/год (у нормi > 10 мм/год). Висновки: ЗАК у нормi.
Загальний аналiз ce4i (ЗАС): колiр — солом'яно-жовтий; питома вага — 1020 (у нормi 1010—1025); про-зора; глюкоза, бiлiрубiн, кетоновi тла — не виявлено, бiлок — мшмальш слщи (до 0,033 г/л); мкроскошя осаду: епiтелiй плоский — 0—1 у п/з (у нормi 0—1 у п/з); лейкоцити — 0—2 у п/з (у нормi 0—2 у п/з); еритроцити — 0—1 у п/з (у нормi 0—1 в п/з); солк урати — ++; бактерй — не виявлено. Висновки: збтьшення вмiсту уратав.
Бiохiмiчний аналiз кров1 (БАК): бшрубш загальний — 28,3 мкмоль/л (у нормi 3,0—17,1 мкмоль/л); АСТ — 64,0 Од/л (у нормi 15,0-37,0 Од/л); АЛТ — 144,0 Од/л (у нормi 14,0-59,0 Од/л); лужна фосфатаза (ЛФ) — 128,7 ммоль/л (у нормi 46,0-116,0 ммоль/л); сечови-на — 4,32 ммоль/л (у нормi 2,50-6,40 ммоль/л); кре-атинш — 73,6 мкмоль/л (у нормi 49,0-90,0 мкмоль/л); загальний бiлок — 74,0 г/л (у нормi 64,0-82,0 г/л); альбумш — 41,7 г/л (у нормi 34,0-50,0 г/л); амта-за — 85,2 Од/л (у нормi 00,0-115,0 Од/л); гамма-глутамттрансамшаза (ГГТ) — 148,6 Од/л (у нормi 46,0-116,0 Од/л); С-реактивний проте!н (СРП) — 11,7 мг/л (у нормi 0,00-9,00 мг/л); сечова кислота — 371 мкмоль/л (у нормi 155,0-357 мкмоль/л); альфа-2-макроглобулш -1,09 г/л (у нормi до 3,0 г/л); гаптоглобш — 1,7 г/л (у нормi 0,3-2,0 г/л); аполь попроте!н А1 — 1,87 г/л (у нормi в чоловiкiв 1,04— 2,02 г/л); феритин — 386 нг/мл (у нормi для чоловь ыв 20-350 нг/мл). Висновки: збтьшення рiвнiв АЛТ (у 2,4 раза), АСТ (у 1,7 раза), загального бшрубшу, ЛФ, ГГТ, СРП, сечово! кислоти, феритину.
Лшщограма: ЗХ — 6,85 ммоль/л (у нормi 0,005,20 ммоль/л); ЛПНЩ — 4,07 ммоль/л (у нормi 0,00-2,60 ммоль/л); ЛПВЩ — 0,86 ммоль/л (у нормi 1,04-1,55 ммоль/л); ТГ — 3,02 ммоль/л (у нормi 0,001,70 ммоль/л); коефщент атерогенностi — 6,97ум.од. (у нормi 0,0-3,0 ум.од.). Висновок: порушення лШдного обмту.
Показники вуглеводного обмшу: глюкоза в кровi на-тще — 6,58 ммоль/л (у нормi 4,10-5,90 ммоль/л); пероральний глюкозотолерантний тест ^вень глюко-зи плазми натще i через 2 год тсля прийому 75 г водного розчину глюкози) — 8,21 ммоль/л; рiвень гтко-зильованого гемоглобiну (HbA1c, %) — 6,2 % (у нормi < 5,7 %); шсулш у сироватщ кровi натще — 38,6 Од/л (у нормi 2,3-26,4 Од/л ); шдекс НОМА-IR (шдекс IP) — 11,29 (у нормi < 2,5). Висновки: порушення вуглеводного обмту, виражений 1Р-стан.
Маркери вiрусних гепатилв В i С: HbsAg — 0,40 Index (0,00-1,00 Index); anti HCV IgG — 0,02 Index (0,000,80 Index). Висновки: маркери вiрусних гепатитiв В i С негативш.
Гормони щитоподiбноi залози: ТТГ — 3,475 мкМО/мл (у нормi 0,350-5,500 мкМО/мл); вiльний T3 — 3,19 пг/мл (у нормi 2,30-4,20 пг/мл); втьний T4 — 1,26 нг/дл
(у нормi — 0,89-1,76 нг/дл). Висновки:рiвень гормотв щитоподiбноi залози в кровi в нормi.
Ультразвукове дослщження (УЗД) оргашв черевноi по-
рожнини: печiнка збiльшена в розмiрах (права частка 14,1 см, лiва частка 7,8 см), ехогеншсть рiвномiрно шдви-щена, структура дрiбнозерниста, ехопровiднiсть знижена, без додаткових об'емних утворень, внутрiшньопечiнковi жовчнi протоки не розширеш, v.portae 9,4 мм. Жовчний мiхур грушоподiбний форми, розмiри: 72,0 мм х 38,0 мм; стшка ущльнена — 3,0 мм; з перегином у шийщ, вмiст неоднорший; холедох не розширений — 5,0 мм. Щд-шлункова залоза вiзуалiзуеться погано, метеоризм. Се-лезiнка у нормi (розмiри: 8,6 х 11,7 см). Втьна ртина в черевнш порожнинi втсутня. Висновки: Ехо-ознаки гепа-томегали (за типом стеатозу), бшарний сладж.
Враховуючи змши печiнки тд час УЗД, характернi для НАЖХП, а також порушення бiохiмiчного аналь зу кровi (пiдвищення рiвнiв АЛТ, АСТ, загального 6i-лiрубiну, ЛФ, ГГТ тощо), керуючись рекомендацiями EASL-EASD-EASO щодо дiагностики та лiкування НАЖХП, а також ктшчним протоколом МОЗ Укра!-ни щодо стеатогепатиту (наказ МОЗ Укра!ни № 826 вщ 06.11.2014 р.), розраховано ступiнь ураження печшки пацiента з використанням сурогатних маркерiв фiбро-зу за допомогою онлайн-калькуляторiв:
1. NAFLD fibrosis score (NFS):
— < -1,455: предиктор вщсугаосп значного фiбро-зу (F0-F2 фiброз);
— вiд < -1,455 до < 0,675: невизначений бал;
— > 0,675: предиктор наявносп значного фiброзу (фiброз F3-F4).
Результат пащента Л.: -0,359 — фiброз вiдсутнiй.
2. Fibrosis 4 calculator (FIB-4):
— менше вiд 1,45 — iмовiрнiсть наявностi фiброзу мала (близько 90 %);
— понад 3,25 — iмовiрнiсть наявносп фiброзу велика (близько 90 %).
Результат пацiента Л.: 1,40 — iмовiрнiсть наявностi фiброзу мала.
3. Фiбротест (табл. 1): результат пащента Л. — 0,234, що вщповщае стадГ! F0-F1.
Таблиця 1 — Таблиця для iнтерпретацп результату фiбротесту
FibroTest METAVIR Стадiя ф'брозу Knodell Стадiя ф'брозу Ishak Стадiя ф'брозу
0,22-0,27 F0-F1 F0-F1 F1
1мпедансометр1я: показник вюцерально! жирово! клiт-ковини — 18,7 % (у нормi в чоловшв < 10 %). Висновки: надшрна кiлькiсгь вiсцеральноl жирово! клiтковини.
Електрокардюграфш — ритм синусовий правиль-ний, частота серцевих скорочень 68 уддав за хвилину, вщхилення електрично! ош серця влiво, гiпертрофiя лi-вого шлуночка.
Консультацш кардiолога. Висновок: артерiальна гiпер-тензiя — II стадия, 2-й ступшь, дуже високий ризик. При-значено — периндоприл по 2 мг 1 раз на добу постшно.
Вщповщно до iснуючиx стандартiв i класифшацш (МКХ-10) хворому встановлено клiнiчний дiагноз: жирова дегенерацiя печiнки, не класифшована в iншиx рубриках (НАЖХП, НАСГ, мтгмального ступеня актив-ностг). Артерiальна гiпертензiя — II стадiя, 2-й ступiнь, дуже високий ризик. Порушення толерантностi до глюкози. Ожиршня I ст.
Дiагноз НАЖХП, а саме НАСГ мИмального ступеня активноста, встановили згщно з критерiями ушфшо-ваного клiнiчного протоколу (наказ МОЗ Украши в!д 06.11.2014 р. № 826) i клИчними рекомендащями EASL-EASD-EASO щодо дiагностики й л!кування НАЖХП.
Враховуючи в пащента Л. iз НАЖХП так! факто-ри ризику, як вш (60 роив), пщвищення р!вня АЛТ (до 144 Од/л), наявнють МС (IP, артерiальна гшертен-з!я II ст., гiпертриглiцеридемiя, ожиршня I ст.), згщно з критерiями EASL-EASD-EASO, кр!м дiетичниx реко-мендацiй i модифiкацiï способу життя, спрямованих на нормалiзацiю ваги тла, хворому призначено медика-ментозне лiкування.
Вважали доцтьним призначити хворому препарат !з багатопрофiльним клшчним ефектом, що, окр!м нормалiзацiï функцюнального стану печшки, також мае здатнють впливати на шш! обмшш процеси в ор-ганiзмi, з високою доказовою базою i профтем без-пеки. Отже, хворому призначений препарат УДХК Урсофальк («Др.Фальк Фарма ГмБХ», Шмеччина) !з розрахунку 20 мг/кг маси тла (добова доза 2250 мг) протягом 6 мюящв. Добову дозу розподтили на два прийоми: зранку по 1250 мг (2 та 1/2 таблетки по 500 мг) i ввечерi по 1000 мг (2 таблетки по 500 мг). Слд зазначити, що таблетки Урсофальк 500 мг можна пода-лити на дв! частини, що дуже зручно для пдбору оптимально!' дози для конкретного хворого. Це надае Урсо-фальку переваги над шшими препаратами УДХК, що е на фармаколопчному ринку Украши, а також збтьшуе прихильнють пащентав до лшування.
При контрольному огляд! через 1 мюяць у хворого встановлено зменшення ваги на 4 кг. При цьому слщ вщзначити, що хворий дотримувався елементав здорового способу життя щодо ф!зично1 активносп, але харчов! звички не помшяв вщповщно до наданих реко-мендацш. Зниження ваги на фон! прийому Урсофаль-ку, на нашу думку, пов'язане з його впливом на р!вень холецистокшшу, що, у свою чергу, мае здатнють змен-шувати апетит i стимулювати вщчуття ситость
При повторному визначенш показниыв БАК через 1 мюяць встановлено нормал!зацш р!вшв: загально-го бшрубшу (16,1 мкмоль/л); АСТ (28,0 Од/л); АЛТ (51,0 Од/л); ЛФ (97,4 ммоль/л); ГГТ (87,5 Од/л) i сечо-во1 кислоти (312,4 мкмоль/л).
Виражена позитивна тенденц!я встановлена i в дина-мщ лшщограми, а саме: зменшення ЗХ до 6,07 ммоль/л; ЛПНЩ до 3,29 ммоль/л; ТГ до 2,28 ммоль/л, а також пщвищення ЛПВЩ до 0,95 ммоль/л.
Через 6 мюящв вага тла пащента зменшилася на 18 кг (до 90 кг). Слд зазначити, що на цьому етат на фон! адекватно!' ф!зично1 активност хворий дотримувався й д!етичних рекомендацш. При контрольному
6Í0XÍMÍ4H0My дослщження KpoBi — показники в межах референтних норм. Варто зазначити нормалiзацiю по-казникiв лiпiдного профiлю: рiвень ЗХ — 4,81 ммоль/л; ЛПНЩ — 2,45 ммоль/л; ТГ — 1,52 ммоль/л, ЛПВЩ — 1,17 ммоль/л. Рiвень цукру теж знаходився в межах нор-ми (5,22 ммоль/л), а показник HbA1c становив 5,08 %.
При повторному УЗД оргашв черевно! порожнини встановлено нормалiзацiю розмiрiв печшки, але ехо-змь ни, характерш для стеатозу, ще мали мюце в пацieнта Л.
З огляду на виражену позитивну динамщу за результатами лабораторних i шструментальних методiв досль дження, для шдтримання клiнiчного ефекту прийнято рiшення продовжувати лiкування Урсофальком до 1 року з корекщею дози у зв'язку iз зниженням ваги тiла.
Отже, змша способу життя е основою для управлшня НАЖХП, але ii складно досягти й пiдтримувати. Пер-спективним i ефективним варiантом лкування е призначення УДХК. Власний досвщ використання Урсофальку у хворих з НАЖХП i МС свщчить про те, що його за-стосування е патогенетично обГрунтованим у таких па-цieнтiв з огляду на гiпохолестеринемiчний, цитопротек-торний, антиоксидантний, антихолестатичний та iншi позитивнi ефекти. УДХК може розглядатись як ефектив-ний i безпечний препарат не тльки в лiкуваннi хворих на НАЖХП, а й у пащентав iз метаболiчним синдромом, за-хворюваннями серцево-судинно! системи, ожирiнням.
Конфлшт iHTepeciB. Не заявлений.
References
1. Ivashkin VT, Maevskaia MV, Pavlov ChS, et al, authors; Ivashkin VT, editor. Diagnostika i lechenie nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni: klinicheskie rekomendatsii [Diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease: clinical guidelines]. Moscow: MEDpress-inform; 2015. 32 р. (in Russian).
2. Stepanov YuM, Nedzvetskaya NV, Yagmur VB, Klenina IA, Os-hmyanskaya NYu. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterologia. 2017;51(3):188-195. doi: 10.22141/2308-2097.51.3.2017.112635. (in Ukrainian).
3. Stepanov YuM, Nedzvetskaya NV, Yagmur VB, Klenina IA. Non-alcoholic fatty liver disease: features of metabolic changes at different stages of the disease. Gastroenterologia. 2018;52(1): 1-6. doi: 10.22141/2308-2097.52.1.2018.130772. (in Ukrainian).
4. Fadeenko GD, Gridnev AE. Efficacy and safety of ademetio-nine in the correction of liver function in patients with steatohepatitis. Results of open comparative post-marketing research. Gastroenterologia. 2018;52 (2):27-34. (in Russian).
5. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun;64(6):1388-402. doi: 10.1016/j.jhep.2015.11.004.
6. Dragomiretska NV, Zabolotna IB, Izha GM. New potential of non-drug treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Gastroenter-ologia. 2014;(52):42-45. doi: 10.22141/2308-2097.2.52.2014.81951. (in Russian).
7. Asrih M, Jornayvaz FR. Inflammation as a potential link between nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. J Endocri-
nol. 2013 Aug 28;218(3):R25-36. doi: 10.1530/JOE-13-0201.
8. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016 Aug;65(8):1038-48. doi: 10.1016/j.metabol.2015.12.012.
9. Satapati S, Sunny NE, Kucejova B, et al. Elevated TCA cycle function in the pathology of diet-induced hepatic insulin resistance and fatty liver. J Lipid Res. 2012 Jun;53(6): 1080-92. doi: 10.1194/jlr. M023382.
10. Stepanov YuM, Kosynska SV. Features of ursodeoxycholic acid use in various pathologies of hepatobiliary tract and other organs and systems. Gastroenterologia. 2014;(54):129-135. doi: 10.22141/23082097.4.54.2014.82088. (in Ukrainian).
11. Kaziulin AN, Goncharenko Alu, Kaliagin IE. The use of urso-deoxycholic acid in the prevention and treatment of cholelithiasis in the practice of "first contact"physicians. RMJ. Medical Review. 2017;(2):2-11. (in Russian).
12. Novytska AV, Pogrebnyak OA, Odynets MA Ursodeoxycholic acid in the practice of a cardiologist. Liky Ukrai'ny. 2018;(217):19-23. (in Ukrainian).
13. Murakami M, Une N, Nishizawa M, Suzuki S, Ito H, Horiu-chi T. Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects. Springerplus. 2013 Dec;2(1):20. doi: 10.1186/2193-1801-2-20.
14. Wang X, Liu H, Chen J, Li Y, Qu S. Multiple Factors Related to the Secretion of Glucagon-Like Peptide-1. Int J Endocrinol. 2015;2015:651757. doi: 10.1155/2015/651757.
15. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized
controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011 May;54(5): 1011-9. doi: 10.1016/j. jhep.2010.08.030.
16. Shima KR, Ota T, Kato KI, et al. Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study. BMJ Open Diabetes Res Care. 2018Mar 17;6(1):e000469. doi: 10.1136/ bmjdrc-2017-000469.
17. Mueller M, Thorell A, Claudel T, et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015 Jun;62(6):1398-404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.
18. Ozel Coskun BD, Yucesoy M, Gursoy S, et al. Effects of ursodeoxycholic acid therapy on carotid intima media thickness, apolipopro-tein A1, apolipoprotein B, and apolipoprotein B/A1 ratio in nonalcoholic steatohepatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015 Feb;27(2):142-9. doi: 10.1097/MEG.0000000000000264.
19. Nakagawa T, Tuttle KR, Short RA, Johnson RJ. Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol. 2005 Dec;1(2):80-6. doi: 10.1038/ncpneph0019.
20. Mahmoud AA, Elshazly SM. Ursodeoxycholic acid ameliorates fructose-induced metabolic syndrome in rats. PLoS One. 2014 Sep 9;9(9):e106993. doi: 10.1371/journal.pone.0106993.
OTpuMaHO 12.06.2018 ■
Сирчак Е.С.
Ужгородский национальный университет, г. Ужгород, Украина
Целесообразность использования урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени: клинический случай
Резюме. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает ведущее место среди хронических заболеваний печени. Наряду с этим патогенез НАЖБП сегодня не полностью изучен. Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих метаболического синдрома (МС), рассматривая ее как печеночное проявление МС. В статье представлены современные взгляды на лечение больных с НАЖБП. Также представлены теоретические аспекты использования урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и возможности ее применения у больных с сочетанием НАЖБП и МС. В качестве примера продемонстрирована целесообразность и эффектив-
ность назначения УДХК пациенту Л. с НАЖБП и МС (нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, ожирение). Назначение Урсофалька больному Л. является патогенетически обоснованным, учитывая гипохолестеринеми-ческий, цитопротекторный, антиоксидантный, антихолеста-тичный и другие его положительные эффекты. УДХК может рассматриваться как эффективный и безопасный препарат не только в лечении больных НАЖХП, а и у пациентов с МС, заболеваниями сердечно-сосудистой системы и ожирением. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; лечение; урсодезоксихолевая кислота
Ye.S. Sirchak
Uzhhorod National University, Uzhhorod, Ukraine
The feasibility of using ursodeoxycholic acid in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver disease: a clinical case
Abstract. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is on a leading position among chronic liver diseases. In addition, the pathogenesis of NAFLD has not been fully studied for today. Some authors suggest that NAFLD is one of the components of metabolic syndrome (MS), considering it as a liver manifestation of MS. The article presents current views on the treatment of patients with NAFLD. The theoretical aspects of using ursodeoxycholic acid (UDCA) and the possibility of its application in patients with a combination of NAFLD and MS are also presented. As an example, the feasibility and efficacy of UDCA administration to
the patient L. with NAFLD and MS (glucose intolerance, arterial hypertension, obesity) has been demonstrated. The prescription of Ursofalk to the patient L. is pathogenetically grounded due to the hypocholesterolemic, cytoprotective, antioxidant, anticholestatic and other its beneficial effects. UDCA can be considered as an effective and safe drug for the treatment of patients not only with NAFLD, but also with MS, diseases of the cardiovascular system and obesity.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease; treatment; ursode-oxycholic acid
