CC BY
47
НЕАЛКОГОЛЬНА ЖИРОВА ХВОРОБА ПЕЧ1НКИ: ПОШИРЕН1СТЬ, ПРИРОДНИЙ ПЕРЕБ1Г, СУЧАСН1 П1ДХОДИ ДО Д1АГНОСТИКИ
ТА Л1КУВАННЯ
С.М. Ткач, Т.Л. Чеверда
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Ткач Сергш Михайлович
д-р мед. наук, проф., eiddin пpофiлактики та мкування цукрового дiабетy 01021, м. Кигв, Кловський y3ei3, 13-А Тел./факс: (044) 253-66-26 E-mail: tkachsergio@yahoo.com
Неалкогольна жирова хвороба печшки (НАЖХП) е, ймовiрно, найбтьш поширеним хроычним захво-рюванням печшки (ХЗП) у свт, яке, до того ж, мае яскраво виражену тенден^ю до зростання поширю-ваносп. Якщо у 1988-1994 рр. питома вага НАЖХП у структурi ХЗП становила 46,8%, то в 1994-2004 рр. - уже 62,84%, а в 2004-2008 рр. - 75,1% [41, 54]. Вра-жаючи вщ 20 до 40% загальноТ популяцп i будучи ткно пов'язаною з ожирiнням, цукровим дiабетом (ЦД), iнсулiнорезистентнiстю (1Р) i кардюваскуляр-ною патологiею, НАЖХП розглядаеться як печшко-вий прояв метаболiчного синдрому [4, 29].
НАЖХП включае в себе широкий спектр патолопч-них змiн у печiнцi, починаючи вiд простого стеатозу й до стеатозу iз запаленням (неалкогольний стеато-гепатит - НАСГ), фiброзу i цирозу [29]. Встановлено, що НАЖХП розвиваеться в середньому у 95% паф-енпв з ожирiнням, причому у 20% з них на ™ стеатозу розвиваеться НАСГ [11,53]. Простий стеатоз печшки зазвичай мае сприятливий прогноз, однак масштабы дослщження показали, що НАСГ схиль-ний прогресувати в фiброз, цироз i печшкову недо-статнiсть, що вимагае трансплантацп цього органу, а також гепатоцелюлярну карциному (ГЦК) [3, 5, 8, 17, 29]. У зв'язку з метаболiчними факторами ризику, сптьними для НАЖХП i кардюваскулярних захво-рювань, у пацiентiв з НАСГ пщвищений ризик i пе-чшковоТ, i кардюваскулярноТ смертi [41]. Тому свое-часна профiлактика та ефективне лкування НАЖХП е актуальною проблемою внутршньоТ медицини.
Чеверда Тетяна Леонвдвна
ст. лаборант кафедри внутршньог медицини №1 Нащонального медичного утверситету iменi О. О. Богомольця E-mail: cheverda.dok@mail.ru
Основы причини i фактори ризику, пошире-нкть i природний перебiг
НАЖХП включае в себе простий стеатоз печшки i НАСГ, що характеризуеться стеатозом, перипор-тальним i лобулярним запаленням, а також фiброз i цироз печшки. Виокремлюють два варiанти НАСГ: первинний, асоцшований з метаболiчним синдромом, наприклад цукровим дiабетом 2 типу i ппер-лiпiдемiею [17, 29], i вторинний, що виникае пкля шунтуючих операцiй на шлунку i кишечнику, при рiзкому зниженнi маси тта, на тлi повного парентерального харчування, прийому деяких медикамен-^в, лтодистрофп або хвороби Втьсона [20, 29, 33]. Стеатоз спостеркаеться у 95%, а НАСГ - 20% па^ен-тiв з ожиршням [17, 20, 29].
Факторами ризику для НАЖХП/НАСГ е старший вк, чоловiча стать та iспанська етычна приналежнiсть [6]. У той час як у бтьшосп пацiентiв з ожиршням, 1Р I метаболiчним синдромом мае мкце стеатоз, тiльки у незначноТ кiлькостi з них розвиваеться НАСГ, фiброз i цироз. Потенцшы зовнiшнi причини прогресуван-ня НАЖХП включають в себе дiетичнi фактори (фета з високим вмiстом розчинних жирiв, м'яса, солодких напоТв, низьким вмiстом антиоксидантiв та омега-3 жирних кислот) i кишковий дисбiоз, включаючи надмiрний бактерiальний рiст у тонкш кишцi [17, 29]. 1стотну роль в пщвищены сприйнятливостi до НАЖХП, iмовiрно, вiдiграють генетичнi фактори, про що свщчать сiмейнi випадки i мiжетнiчнi варiацiТ. На-явнiсть в ам'Т хоча б одыеТ особи з НАЖХП формуе
пiдвищений ризик для розвитку хвороби, незалеж-но вiд BiKy й Гндексу маси тiла (1МТ). Передбачаеться, що полiморфiзм генiв, що кодують мiкросомальний триглiцеридний трансферний протеТн, фосфатиди-летаноламiнтрансферазy, супероксиддисмутазу 2, ендотоксиновий рецептор CD14, TNF-a, TGF-p i ан-гiотензиноген, пiдвищyе ризик розвитку НАСГ i/або фiброзy [15, 31].
НАЖХП часто протГкае безсимптомно з нормаль-ними показниками печiнкових проб, що iстотно ускладнюе оцiнкy ïï поширеносп. Дiагностyвання НАЖХП за допомогою ультразвукового дослщжен-ня (УЗД) може вважатися надшним лише тодi, коли стеатоз охоплюе бiльше третини ваа печГнки. З ура-хуванням цих застережень, поширенкть НАЖХП оцiнюеться в 20-30% ydeï доросло!' популяцп в за-хiдних i 15% - в азiатських краТнах [6, 21]. НАЖХП/ НАСГ жорстко асофюються з наявнктю i ступенем ожирГння. З упровадженням Гнформативних методiв дiагностики, таких як магнГтно-резонансна томогра-ФГя i спектроскопГя (МРТ, МРС), НАЖХП була дГагнос-тована у 34% дорослих американцГв. Серед хворих з вираженим ожиршням та 1МТ бiльше 35 кг/м2 по-ширенiсть НАЖХП i НАСГ становить вщповщно 91 i 37% [17]. Серед хворих на цукровий дiабет 2 типу Ух зафГксовано не менш нГж у 70% пацГентГв [6, 53]. У США з НАЖХП пов'язан майже 40% вперше щен-тифiкованих випадкiв ХЗП. Несподiвано висока по-ширенiсть пстолопчно верифкованоТ НАЖХП була отримана при дослужены здорових донорГв печш-ки (12-18% в £врот, 27-38% у США). Недавн дослГ-дження, проведен в центрах високоспецГалГзованоТ медичноТ допомоги, показали значну поширенГсть гГстологГчно верифГкованого НАСГ серед пацiентiв з НАЖХП: 43-55% у хворих з пщвищеними рГвнями амiнотрансфераз, 49% у пацГентГв з мор6Гдним ожи-рГнням, i 67% серед пацГентГв з ХЗП [53, 54]. Частота первинноТ НАЖХП в 1тали оцiнюеться в 2/100/рГк, в той час як японське дослщження в 6Гльш вибраних групах населення показало рiвень 10/1 00/рГк. Для порГвняння: для вторинного НАСГ, що виник внаслГ-док вживання тамоксифену, передбачуваний рiвень становить 0,2/100 жшок/рк [11].
На вщмшу вГд алкогольних стеатогепатитiв, ко-роткостроковий прогноз при НАЖХП сприятливий. Довгостроковий прогноз залежить вГд пстолопч-них даних у момент дослщження. Серед пацГентГв з простим стеатозом протягом 8-13 рокГв у 12-40% з них розвиваеться НАСГ Гз раннГм фГброзом. Серед цих пацГентГв протягом такого ж перюду приблиз-
но у 25% розвиваються цироз печГнки, або печш-кова декомпенсацiя (15%), або прециротичн змiни (10%). Приблизно в 7% пацГентГв з компенсованим цирозом печiнки внаслiдок НАЖХП/НАСГ протягом 10 рокГв розвиваеться ГЦК, причому близько 50% з них або вимагають трансплантацГ'' печiнки, або вми-рають внаслiдок печiнкових ускладнень [10]. Ризик розвитку ГЦК при цирозi внаслщок НАЖХП/НАСГ можна порiвняти з таким при алкогольному цироз1 або цирозi внаслiдок гепатиту С. На сьогодн близько 12% вах трaнсплaнтaцiй печiнки в США викону-ються з приводу цирозу внаслщок НАЖХП/НАСГ [39]. Середня тривaлiсть життя хворих з НАЖХП менше, ыж у популяцГ''. Якщо в загальнм популяцГ'' печiнковa пaтологiя е ттьки 13-ю провiдною причиною смерти то у пaцiентiв з НАЖХП/НАСГ - 3-ю такою причиною.
Патогенез
Незважаючи на велику кiлькiсть дослiджень, патогенез НАСГ i дос недостатньо вивчений. За класич-ною теорiею, запропонованою в 1998 р. Day i James, НАСГ розвиваеться в два етапи ( «ппотеза двох удaрiв») [15]. Спочатку здорова печшка пщдаеть-ся жировiй iнфiльтрaцГ'' ( «перший удар») внаслщок шсулЫорезистентносп, що, в свою чергу, посилюе транспорт жирних кислот у печГнку з жирово''' тка-нини. На другому етап додатковий вплив («другий удар»), наприклад бaктерiaльнi лiпополiсaхaриди, продуковaнi змшеною кишковою мГкро6Готою, ш-дукують оксидативний стрес i продукцГю цитокГ-нГв, переважно TNF-a, що й обумовлюе запалення i подальше спйке пошкодження печГнки [30, 31, 50]. СукупнГсть наявних в даний момент доказГв дозво-ляе припустити, що одну з центральних ролей у розвитку НАЖХП вщграють порушення кишково''' мГ-кробГоти i проникностГ. Кишкова мГкрофлора може впливати на розвиток НАСГ за рахунок трьох меха-нГзмГв: 1) збГльшення продукцГ'' етанолу в порожнинГ кишечника; 2) порушення метаболГзму харчового холГну (необхГдний для синтезу лтопротеТнт дуже низько''' щтьносп та виведення печГнкових лГпГдГв); 3) вивтьнення бактерГальних лГпополГсахаридГв [1, 14, 27, 36, 47, 51]. НовГ експериментальнГ i клГнГчнГ знахГдки зумовили краще розумГння множинних факторГв, якГ детермГнують виникнення НАСГ, що, нашмовГрыше, е результатом поеднано''' дГ'' генетич-них, соцГальних, поведГнкових факторГв i факторГв довктля. ОстаннГ дослГдження схиляються до того, що простий стеатоз печшки у бтьшосп пацГентГв
проткае доброякiсно, а НАСГ може бути окремим захворюванням з рiзним патогенезом. Багато фак-TopiB, особливо пов'язаних з кишечником або жировою тканиною, можуть впливати паралельно, що, врештирешт, призводить до запалення печшки [29, 50].
КлЫчний дiагноз
Оперативне визначення НАЖХП/НАСГ вимагае ви-ключення iнших причин захворювання печшки (вГ-русного, автоiмунного, генетичного i т. iн.) при спо-живанн алкоголю <20 (для жiнок)-30 (для чолов^в) г на день. Ця ктьккть пiдтверджена епщемюлопч-ними дослщженнями, якi показали, що викликаний алкоголем стеатоз спостер^аеться при перевищен-н цього порогу. Внаслiдок зростання поширеносп i ткноТ асофаци з метаболiчним синдромом, визнано, що НАЖХП/НАСГ може спостер^атися разом з шши-ми ХЗП, i що за певних обставин (хроычний гепатит С, гемохроматоз, алкогольна хвороба печшки) ця асощащя здатна збтьшувати пошкодження печiнки [ 11].
Вiзуалiзуючi методи, такi як УЗД, комп'ютерна то-мографiя (КТ) та МРТ, при дослiдженнi загально!' популяци виявляють стеатоз у 20-30% пащен^в, але не мiстять шформацп про запалення або фiброз [11, 19]. Незважаючи на бiльш низьку чутливкть i специфiчнiсть порiвняно з КТ, УЗД розглядаеться як прийнятна процедура першо!' лшп для дiагностики НАЖХП у клiнiчнiй практицi. Визначення рiвня стеа-тозу при УЗД е надмним, якщо воно виконуеться одним i тим же квалiфiкованим оператором. МРТ i МРС визначають рiвень стеатозу достовiрно, але обме-женi проблемами стандартизацп i високою вартк-тю. В окремих групах хворих з НАЖХП дiагностично виправданим е визначення жорсткосл печшки шляхом проведення транзиторно!' еластографи. Однак, граничнi показники ФГ6розу не завжди корелюють з даними бюпси, на !х величину впливае наявысть стеатозу i запалення, якГ можуть збтьшувати жор-сткГсть печiнки. Головним предиктором недостат-ньо!' iнформативностi транзиторно'! еластографи е iндекс маси тта (25% >30 кг/м2, 41% >35кг/м2). БГльш того, навiть у здорових людей без ожиршня i метаболТчного синдрому, а також при деяких шших станах без наявностi ФГ6розу показники жорсткостГ можуть бути високими (8 kPa i вище), що Тстотно зни-жуе цГннГсть методу [32].
Обвщ тали, iндекс ожиршня печшки (1ОП) i про-дукти накопичення лт^в (ПНЛ) тГсно пов'язан з 1Р, вказують на стеатоз печшки i можуть бути корисни-
ми для проведення великого скриншгу серед насе-лення загалом 3aMiob УЗД. 1ндекси HOMA i QUICKI е найбiльш часто використовуваними сурогатними шдексами 1Р або iнсулiнчутливостi [40]. ^i бiльш складнi методи базуються на вимiрi рiвнiв глюкози та шсулшу в пробi на толерантысть до глюкози. 1н-сулiнчутливiсть може також бути швидко оцiнена при вивченн лiпiдного спектра шляхом обчислен-ня спiввiдношення мiж триглiцеридами та холестерином лтопроте'|^в високоТ щтьносп (ЛПВЩ). SteatoTest i шкала НАЖХП мають бiльш високу чут-ливiсть, нiж УЗД i можуть використовуватися для ктьккного визначення рiвня стеатозу. При цьому незалежно валщоваы лише SteatoTest та 1ОП [11, 32].
Сьогодн проводиться багато дослiджень щодо вивчення iнформативностi неiнвазивних сурогат-них маркерiв фiброзу печiнки. Наразi доступы не-iнвазивнi тести на фiброз (FibroTest, ELF-панель i FibroMeter) i просты клiнiчнi показники. Бiльшiсть цих теспв можуть використовуватися для розме-жування прогресуючого i мiнiмального/вiдсутнього фiброзу, але деякi передбачають i вщповщне визначення стадiйностi фiброзу. Встановлено, що факторами, що асо^юються з вираженим фiброзом печш-ки у хворих НАЖХП, е вк бтьше 45 рокiв, 1МТ бтьше 30 кг/м2, ЦД 2 типу, виражений синдром обструк-тивного апное ввi снi (СОАС), вiдношення АсАТ/АлАТ бiльше 1, гiперферитинемiя i наявысть автоантитiл [3, 17, 20]. Наявысть цих факторiв ризику iстотно обмежуе необхщнкть проведення бюпсП". Деякi з них (вк, 1МТ, ЦСД 2 типу, вщношення АсАТ/АсАТ) у поеднанн з кiлькiстю тромбоцитiв i сироватковою концентра^ею альбумiну, видiленi в «шкалу фiбро-зу» при НАЖХП, що дозволяе досить точно прогно-зувати наявнкть або вiдсутнiсть фiброзу в бтьшосп хворих з НАЖХП. Ця шкала нещодавно об'еднана з Свропейською панеллю сироваткових маркерiв фiброзу, що дозволило диференщювати рiзнi стади фiброзу у хворих НАЖХП з точнктю понад 90% [11, 19, 32].
На жаль, жоден з доступних нешвазивних лабо-раторних або вiзуалiзуючих методiв поки не здат-ний вiдрiзнити простий стеатоз вiд НАСГ. З кл^чноТ точки зору це дуже важливо, осктьки дiагноз сте-атогепатиту визначае пацiентiв, що перебувають в груп ризику розвитку фiброзу, i виправдовуе бiльш iнтенсивнi рекомендацП' щодо змiни способу життя та використання фармаколопчного лiкування. Тому «золотим стандартом» для дiагнозу НАСГ, як i раы-ше, е бюпая печiнки, оскiльки це единий надшний метод, що дозволяе оцiнювати запалення i фiброз.
Наявнiсть стеатозу е iстотною передумовою для дiагнозу НАЖХП, за винятком циротичноТстадП', де вш може бути вщсутым. Стеатоз визначаеться при BMicri в гепатоцитах жиру >5% [11]. Простий стеа-тоз, або стеатоз з лобулярним запаленням, але без гепатоцелюлярного пошкодження, не квaлiфiкуеть-ся як НАСГ, осктьки мае бiльш сприятливий результат. При НАСГ у гепатоцитах i портальних просторах виявляються запальнi шфтьтрати змiшаних клiтин, якi е, головним чином, центрилобулярними (зона 3 ацинуса). Характерною особливктю НАСГ е периси-нусощальний фiброз, тому cучаcнi системи градаци включають i перисинусощальний, i портальний фi-броз [20, 29]. Як i при шших ХЗП, варiабельнicть 6i-оптатiв лiмiтуе шформативнкть бюпсп печiнки при НАЖХП i може впливати на встановлення дiагнозу i визначення стадмносп НАСГ. За аналопею з шши-ми ХЗП, бажано, щоб фрагмент бiоптату печшки був розмiром щонайменше 15 мм у довжину (краще -25 мм).
Загальн принципи лiкування НАЖХП
Лiкування пацiентiв з НАЖХП значною мiрою за-лежить вiд стадп захворювання, при цьому дуже важливо уважно оцшювати вс нaявнi фактори ризику. При плануванн стратеги лiкувaння НАЖХП розглядаються п'ять головних елементiв: модифка-цiя способу життя, вплив на cклaдовi метaболiчного синдрому, гепатопротекторна тератя у пaцiентiв з високим ризиком, вплив на кишкову мiкробiоту i лi-кування ускладнення цирозу [37].
Модифшащя способу життя. Модифiкaцiя способу життя, спрямована на зниження маси тта i збтьшення фiзичноï aктивноcтi, життево важлива в лкуваны вciх пaцiентiв з НАЖХП, незалежно вщ результaтiв пстологп печiнки. Пащет1в cлiд заохо-чувати у вiдмовi вiд сидячого способу життя, вико-нaннi щоденних вправ i здоровому харчуваннк Все-охоплююча змiнa способу життя, включаючи змiни в дiетi i фiзичнiй aктивноcтi, може бути дуже ефек-тивною для зменшення маси тiлa. В одному з до^-джень пaцiенти, якi отримали рекомендацп щодо дiети i займалися рiзними фiзичними вправами про-тягом 200 хв/тиж протягом 48 тижыв, в середньому досягли 9,3% зменшення маси тта (в порiвняннi з 0,2% у контрольна групО i мали полшшення пстоло-пчноТ картини за результатами бюпсп печiнки [49].
Дieта. Хоча оптимальна дiетa для лкування НАЖХП остаточно не визначена, слщ рекомендувати обме-ження калорш (на 600 Ккал менше, ыж потрiбно лю-динi для пщтримання ïï маси тiлa), що спрямоване на
втрату 0,5-1 кг на тиждень, поки не буде досягнуто цтьово!' маси тта. Патентам з НАЖХП слщ рекомендувати уникати насичених жирiв, простих вуг-леводiв i солодких напоТв. Споживання «фаст-фуд» (з високим рiвнем холестерину, насичених жирiв i фруктози) при моделюванн у мишей було пов'язане з прогресуванням фiброзу. Середземноморська дi-ета (багата на мононенасичен жирнi кислоти) в по-рiвняннi з дiетою з низьким вмicтом жирiв i високим вмicтом вуглеводiв продемонструвала зменшення стеатозу печшки i полшшення чутливосп до iнcулi-ну у суб'ек^в з НАЖХП без цукрового дiaбету [45]. Доповнення дiети омега-3 ненасиченими жирними кислотами також показало зниження стеатозу, а отже, вживання риб'ячого жиру може бути простою i доступною терапевтичноТ оп^ею, хоча це вимагае подальших дослщжень [42].
1нтенсивна 12-мкячна модифiкaцiя дiети бiльш ефективна, ыж стандартне лiкувaння пaцiентiв з НАЖХП з точки зору втрати маси тта (5,6 кг проти 0,6 кг) i досягнення ремiciï НАЖХП (64 проти 20%). Попередн дослщження показали, що втрата маси тта бтьше 7% була пов'язана зi зменшенням стеатозу, гепатоцелюлярного пошкодження i запалення печшки [44]. Оптимальне зниження маси тта до-стеменно невщоме, але дослщження показали, що у суб'ек^в пкля бaрiaтричноï хiрургiï, де спостери гаеться велика втрата маси тта (в середньому зниження 1МТ на 30% за 5 ротв), регреая фiброзу ви-никае в бiльшоcтi (65%) па^етчв. В iдеaлi, пaцiентiв слщ заохочувати до зниження маси тта >10% (хоча ще бтьше зниження, ймовiрно, буде кращим) i/або зменшення об'ему талП' або 1МТ до етычно характер-них «нормальних» рiвнiв (наприклад, для европео-ТдноТ раси обвщ тали становить <94 см для чолов^в i <80 см для жшок, 1МТ <25м/кг2), а також збер^ати це зниження маси тта якомога довше [40, 44].
Фiзичнi вправи. Люди з НАЖХП менш активы фiзично, шж здоров^ а бiльш високий рiвень звич-ноТ фiзичноï aктивноcтi пов'язаний з бтьш низьким рiвнем стеатозу. Аеробн вправи збiльшують чут-ливicть скелетних м^в до iнcулiну i, як наслщок, впливають на один з ключових пaтофiзiологiчних мехaнiзмiв розвитку НАЖХП - шсулшорезистент-нicть. Незважаючи на те, що оптимальн вправи для терапп НАЖХП точно не встановлеы, доcлiдження з вивчення тренувань помiрноï iнтенcивноcтi, висо-коТ iнтенcивноcтi i вправ з опором показали полт-шення бiохiмiчних покaзникiв i зменшення ктькосп жиру в печiнцi незалежно вщ втрати маси тiлa, хоча пстолопчы ефекти поки залишаються невщомими.
Таким чином, усiм пацiентам з НАЖХП слщ реко-мендувати збтьшення фiзичноï активностi i регу-лярне виконання вправ. У тих, хто страждае ожирш-ням, короткочасне (4-тижневе) заняття аеробкою знижуе кiлькiсть печшкового та вiсцерального жиру навiть без змши маси тiла або дiетичних обмежень. Довгостроковi (3-мiсячнi) вправи полшшують серце-во-легеневi ресурси, IP i рiвень ферментiв печiнки, незалежно вщ втрати маси тiла. Пацiентам з НАЖХП/ НАСГ рекомендуеться принаймн 150 хв/тиж помiр-ноТ активностi (жвава ходьба), щонайменше 75 хв/ тиж штенсивноТ активностi (оздоровчий бiг), на додачу до вправ, спрямованих на тренування м^в (двiчi на тиждень) [37, 49]. У вах випадках перевагу мае iндивiдуалiзована програма, навпъ обмежена фiзична активнiсть краще, нiж ïï вiдсутнiсть узага-лк Так само корисно i важливо уникати пподинамп i сидячого способу життя. На жаль, значна частина па^ен^в з НАЖХП не дотримують ц рекомендацП'. У таких па^еттв дуже корисним може стати хоча б використання шагомiрiв. Рекомендуеться щоденно збiльшувати кiлькiсть крокiв до >10000 кротв на день.
Вплив на компоненти метаболiчного синдрому
Спецiальне лiкування ожиршня. У випадках вщ-сутностi достатнього зниження маси тта на ™i ппо-калоршноТ дiети i фiзичних вправ застосовуються спецiальнi методи лкування ожирiння.
Препарати для зниження маси тла. Загальнови-знаним препаратом для зниження маси тта е ор-лiстат - ентеральний iнгiбiтор лтази, який зумовлюе мальабсорбцiю споживаних жирiв i разом з модифн ка^ею способу життя може допомогти знизити вагу патентам з ожирiнням. В одному з дослщжень було показано, що лкування орлiстатом при НАЖХП по-кращувало показники АлАт i знижувало вираженiсть стеатозу, хоча подальше РКД, проведене Harrison et al., засвщчило, що застосування орлiстату в комбн нацп з обмеженням калорш i вiтамiном Е (800 МО/ день) не збтьшило втрату маси тта, не полошило печiнковi ферменти або гiстологiчнi результати порiвняно з обмеженням калорiй i виамшом [25]. Клiнiчнi рекомендацП' NICE щодо ожиршня характеризуют орлiстат як зааб для пaцiентiв, якi не досяг-ли цтьовоТ маси тта шляхом модифкацп способу життя i мають 1МТ >30 кг/м2, у зв'язку з чим цей препарат може бути доцтьним для лкування хворих з ожиршням i НАЖХП. Тривале лкування орлiстaтом (не бтьше 1 року) показане ттьки тим пaцiентaм, якi досягли >5% зниження маси тта за 3 мкяц [40, 44].
Бар'ютрична хрург'я. Бaрiaтричнa хiрургiя вщграе дедaлi важлившу роль в терапп пaцiентiв з ожиршням i метaболiчним синдромом. Рестриктивн про-цедури, тaкi як шлункове бандажування, встанов-лення штрагастрального балона i рукавна резекцiя шлунку, зменшують розмiр шлунку, призводячи до раннього насичення. Мальабсорбцшы процедури, так як шлункове шунтування, обмежують абсорбфю нутрiентiв. Зниження маси тiлa в результат бaрia-тричних оперaцiй чинить сприятливi ефекти на компоненти метaболiчного синдрому, включаючи пщ-вищення чутливосп до iнсулiну, лiпiдний профть, а також зниження довгостроковоТ смертность Крiм того, виявляе специфiчну дю на печiнкову пстоло-гiю, включаючи зменшення стеатозу, стеатогепатиту
1 фiброзу. Велика частина пстолопчних полiпшень виникають протягом першого року пкля операцп. Оскiльки довгострокових даних про ефективнкть бaрiaтричноï хiрургiï при НАЖХП поки недостатньо, вона не може розглядатися як першочерговий метод лкування НАЖХП. Проте, кл^чы рекомендацП' NICE припускають, що хiрургiя може бути обрана в якосп методу лкування ожирiння для пaцiентiв з 1МТ >40 кг/м2 або вiд 35 до 40 кг/м2 при поеднанн з iншими iстотними захворюваннями, протягом яких може бути покращено за допомогою зниження маси тта. Як першорядного методу лкування ожиршня хiрургiя може розглядатися у дорослих з 1МТ >50 кг/м2. Бaрiaтричноï хiрургiï слщ уникати у суб'ек^в з ускладненим цирозом i портальною ппертензн ею, так як кнуе ризик декомпенсацп через швидко'Г втрати маси тта. Па^енти з декомпенсованим цирозом зазвичай мають бтьш високий рiвень смерт-ностi пiсля бaрiaтричних оперaцiй в порiвняннi з патентами з компенсований цироз i без цирозу (16,3% проти 0,9% i 0,3% вщповщно, р=0,0002) [33].
Л^вання цукрового дiабету у пащснлв з НАЖХП. Близько 40-50% пaцiентiв з НАЖХП мають ЦД 2 типу й у бтьшосп з них спостеркаються озна-ки шсулшовоТ резистентностi [3]. ЦД 2 типу пов'яза-ний з великим ризиком прогресування фiброзу при НАСГ, у зв'язку з чим потребуе обов'язового адекватного лкування. Вперше виявлений ЦД спочатку слщ намагатися лкувати модифка^ею дiети. При вщсут-носп ефекту як фaрмaкотерaпiя першоТ лшп при ЦД
2 типу показане застосування метформшу [11, 12]. Хоча останнш i не показав полшшення результа-тiв пстологп при НАСГ, проте вш сприяе зниженню маси тта i зменшенню ризику вах пов'язаних з дia-бетом наслщкв, включаючи мiкроaнгiопaтiï, iнфaркт мiокaрдa i загальну смертнкть. Лiкувaння дiaбету мае бути розпочато, якщо рiвень глкованого гемог-
лобiну (HbA1c) пiдвищуетьcя бiльш ыж на 7,5% [12, 18]. Хоча, згщно з рекомендaцiями NICE, як тератю друго!' лшп для суб'ек^в з ЦД 2 типу рекомендують препарати сульфонтсечовини, у хворих iз cупутнiм НАСГ як препарат друго!' лшп мае застосовуватися пiоглiтaзон, здатний покращувати чутливicть до ш-сулшу, знижувати стеатоз печiнки i запалення [9, 46]. У будь-якому випадку, при призначенн пюгл^азону cлiд зважати на потенцшний ризик раку сечового мiхурa, зростання ризику остеопорозу i серцевоТ недоcтaтноcтi.
Аналоги глюкaгоноподiбного пептиду-1 (ГПП-1) розглядаються як альтернатива шсулшу в терапи третьоТ лшп при контролi дiaбету, коли у суб'ек^в з ожирiнням рiвень HbA1c становить >7,5% [7]. ДПП-1 - це шкретин, що секретуеться клубовими L-^i™-нами залежно вiд нaявноcтi нутрiентiв в тонкому кишечнику. Вш пiдвищуе чутливicть до iнcулiну, шпбуе спорожнення шлунку й зменшуе прийом ж шляхом насичення мозку. В середньому, вiн знижуе HbA1c на 1%, i на ™i його прийому па^енти зазвичай втра-чають вагу (в середньому 3 кг). У метa-aнaлiзi в фaзi III вивчення лiрaглютиду при лiкувaннi ЦД 2 типу (n=4442), його 26-тижневий прийом в дозувaннi 1,8 мг був пов'язаний з полшшенням бiохiмiчних показ-никiв, а також тенденщею щодо зменшення стеатозу за результатами комп'ютерно!' томографп [7, 37]. На жаль, агонкти ГПП-1 можуть шдукувати панкреатит (зазвичай у пaцiентiв з високим рiвнем триглщери-дiв) та збтьшувати ризик раку пщшлунковоТ залози.
Лшування гiпертензiï. Близько 70% пaцiентiв з НАЖХП мають aртерiaльну ппертенз^. Якщо арте-рiaльний тиск становить >140/90 мм рт.ст., то паф-ентiв cлiд лiкувaти вiдповiдно до кнуючих клiнiчних рекомендaцiй. lнгiбiтори АПФ ОАПФ) або блокатори рецепторiв анпотензину II (БРА II) рекомендовaнi як препарати першоТ лшп для пацктчв молодше 55 ро-кiв. Вплив на ренш-ангютензинову систему (РАС) мае передбачатися в уах пaцiентiв з НАЖХП, осктьки РАС бере участь у фiброгенезi печшки, а блокування РАС експериментально зменшувало вираженкть ïï фiброзу. Попередн доcлiдження пaцiентiв з aртерi-альною гiпертензiею i НАЖХП показали, що i телмi-сартан (20 мг), i валсартан (80 мг) покращували рiвнi трaнcaмiнaз i чутливкть до iнcулiну, а телмкартан також сприяв значному зниженню активносп НАСГ i фiброзу [40]. Щоб пiдтвердити цi спостереження, потрiбнi подaльшi мacштaбнi доcлiдження. 1АПФ або БРА II е препаратами вибору в терапП' aртерiaльноï ппертензп у пацкн^в з НАЖХП, до того ж, вони можуть сприяти зменшенню захворюваносп ЦД 2 типу. Попереднш метa-aнaлiз бiльш нiж 100 тис. пацктчв
показав зниження зaхворювaноcтi дiaбетом при ви-кориcтaннi iАПФ або БРА II [11, 37, 40].
Дислiпiдемiя. Диcлiпiдемiя дуже характерна для пацктчв з НАЖХП i метaболiчним синдромом. Ефек-тивне лiкувaння дислшщемп життево необхiдно при терапи НАЖХП для зниження кардюваскулярного ризику в пацкн^в. З цiею метою кл^чы рекоменда-цп NICE рекомендують застосування симвастатину у дорослих з 10^чним ризиком розвитку кардю-васкулярних захворювань >20%. Для вторинного зaпобiгaння кардюваскулярним захворюванням ре-комендуеться бiльш агресивний контроль за ди^-пiдемiею з досягненням цтьового рiвня загального холестерину <4 ммоль/л [40]. Тератя статинами без-печно знижуе 5-рiчну загальну смертнкть, частоту коронарноТ патологи, коронарноТ реваскуляризаци i iнcультiв при зниженн холестерину ЛПНЩ на 20% i бтьше [22, 48]. Пщвищення рiвня трaнcaмiнaз, що нерiдко cпоcтерiгaетьcя в пацктчв, якi отримують статини (зазвичай у зв'язку з супутньою НАЖХП), вважаеться безпечним для пацктчв з печшковими захворюваннями i в клЫчнш практик рiдко при-зводить до серйозного пошкодження печшки.
Синдром обструктивного апное yBi CHi. У зв'язку iз значним переважанням ожиршня у cуб'ектiв з НАЖХП, синдром обструктивного апное увi cнi (СОАС) е дуже характерним для них i часто не роз-тзнаеться. СОАС пов'язаний iз збiльшеним ризиком НАЖХП так само, як i з прогресуючим фiброзом, що призводить до НАСГ. Клшщистам слщ виявляти ви-соку настороженкть щодо СОАС i обстежувати паф-ентiв за допомогою опитувальника STOP BANG, що охоплюе вiciм чиннитв: хропiння, втома, помiченi епiзоди апное, пiдвищений кров'яний тиск, 1МТ (>35 кг/м2), вк (>50 рокiв), обвiд шиТ (>40 см) i стать (чо-ловiчa). Пaцiенти, якi набрали >3 пунк^в (один за кожну позитивну вщповщь), з великою iмовiрнicтю мають СОАС. Цей опитувальник мае 83,6, 92,9 i 100% чутливкть для легкого, середнього i важкого апное увi сы, вщповщно [11, 29]. Поки невщомо, чи впли-вае лкування СОАС на прогресування фiброзу при НАСГ.
Гепатотропна фармакотерашя
Для пацктчв з НАСГ, у яких модифка^я способу життя не супроводжуеться достатым полiпшенням, може застосовуватися гепатотропна фармакотера-пiя пiоглiтaзоном, вiтaмiном Е або гепатопротекто-рами.
П'югл'итазон. Ктька доcлiджень продемонстру-вали користь тiaзолiдиндiонiв у пацктчв з НАСГ як при дiaбетi, так i без нього. Aithal et al. показали, що
12 мiсяцiв лiкувaння пiоглiтaзоном в дозi 30 мг/день зменшуе гепатоцелюлярне пошкодження i фiброз порiвняно з плацебо. У дослщжены PIVENS було показано, що па^енти, якi отримують пюглиазон, набагато чaстiше мали розршення стеатогепатиту (вторинна кiнцевa точка) порiвняно з плацебо (47 проти 21%, р=0,001), хоча i не досягали жорсткоУ первинноУ кшцевоУ точки (полтшення за шкалою NAS >2 щонайменше на 1 пункт без зростання рiвня фiброзу) [46]. Остaннiй метa-aнaлiз продемонстру-вав, що використання пюглп"азону в лiкувaннi НАСГ значно покращуе показники стеатозу i запалення, а також знижуе ступшь фiброзу [9]. На жаль, лкуван-ня пюглп"азоном пов'язане iз збiльшенням маси тта (4,7% у дослщжены PIVENS) i пщвищуе ризик застш-ноУ серцевоУ недостaтностi, раку сечового мiхурa i зниження щтьносп кiсток. Проте, метa-aнaлiз 16390 пaцiентiв з дiaбетом 2 типу, як отримували пюглпа зон, показав зниження смертности частоти шфаркту мiокaрдa та iнсульту на 18%. Отже, зваживши ризик i вигоду, пюглиазон можна рекомендувати патентам з бтьш агресивним перебiгом НАСГ, у яких не вдалося ефективно модифкувати спосiб життя. Пю-глп"азон слiд вкрай обережно призначати патентам
13 серцевими захворюваннями (характерна супутня патолопя для пaцiентiв з НАЖХП) i перед прийнят-тям ршення про лiкувaння завжди проводити ЕКГ.
BimaMiH Е. Вп"амш Е - антиоксидант, який показав позитивы ефекти (за результатами пстологи) у паф-ен^в з НАЖХП без дiaбету. У великому дослiдженнi PIVENS переважна частина пащен^в демонстрували полiпшення стеатогепатиту пкля 96 тижнiв прийому вп"амшу Е в дозi 800 МО/день порiвняно з плацебо (42 проти 19%, р <0,001) [46]. Хоча вп"амш Е розгля-даеться як багатообщяючий препарат у терапп НАСГ, кнуе негативна думка щодо його довгострокових ефек^в, зокрема невеликого зростання загальноУ смертностi при прийомi дози >400 МО/день. Також е дан про можливе зростання ризику геморапчно-го шсульту i раку простати при лкуваны високими дозами. Сьогодн вiтaмiн Е розглядаеться як резерв-ний препарат для окремих пащен^в з бiльш вира-женим прециротичним НАСГ, у яких модифкащя способу життя була неефективною [28]. Оптимальне дозування i тривалкть лкування невщомГ
Гепатопротектори. Досягнення в розумiннi ме-хaнiзмiв прогресування пошкодження печiнки при НАЖХП/НАСГ стимулювали вивчення ефективносп гепатопротекторних зaсобiв, таких як антиоксидан-ти, урсодезоксихолева кислота (УДХК), рослинн гепатопротектори, есен^альы фосфолiпiди, аде-метiонiн та ш. [11, 29]. Кiлькa птотних дослiджень
рiзних антиоксидантних aгентiв (пробукол, бета-Ун, виамш Е) показали Ух потенцшну ефективнiсть. На жаль, контрольоване дослщження результат комбiновaного застосування виамшу Е i вiтaмiну С у па^еттв з НАСГ не показало якогось полтшення в зм^ шкали фiброзу порiвняно з плацебо. Те саме стосуеться i УДХК, яка тривалий час розглядалася як потенцшний терапевтичний агент при НАСГ. Велике рaндомiзовaне контрольоване дослщження не показало переваг 2^чного застосування УДХК (13-15 мг/кг/день) при НАСГ, зокрема 1У впливу на пстоло-пчну картину печшки [20]. У той же час встановлено бтьш виражену гепатопротекторну д^ високих доз УДХК (25-30 мг/кг), а також нового терапевтичного агента - обетихолевоУ кислоти.
Модифшащя кишковоГ мiкробiоти
У зв'язку з тим, що сьогодн будь-яких специфiч-них препaрaтiв для лкування НАЖХП не iснуе, вивчення впливу кишковоУ мiкробiоти на патогенез i прогресування НАЖХП може мати новi терапе-втичнi перспективи. Зокрема, модулювання складу кишковоУ мiкробiоти може бути досягнуто шляхом застосування пребютитв, пробютитв, селективних кишкових антибютитв (рифaксимiну) i трансплан-тацП' фекальноУ мiкробiоти [2, 23, 30, 34, 35, 43, 52, 55]. Застосування пребютитв пщвищуе продук^ю пропiонaту, що пригычуе лiпогенез у печiнцi. Добавки пребютичних волокон надавали лтщознижую-чого ефекту в дослiдженнях на тваринах, iмовiрно, шляхом зниження лтогенезу внaслiдок зменшення aктивностi ферментiв, вщповщальних за естерифi-кaцiю вiльних жирних кислот з утворенням нових триглiцеридiв.
Nardone et al. продемонстрували захисну д^ Lactobacillusparacasei F19 в експериментальнш мо-делi пошкодження печiнки при шемп/реперфузи. Застосування пробiотикiв зменшувало печiнковi i кишковi аномалп i при стеатогеннш дiетi (МХДД), i при звичайнш нормaльнiй дiетi, проте ефекти при МХДД були все ж таки не насттьки вираженими [38]. Malaguarnera et al. показали, що Bifidobacterium longum i фруктоолкосахариды добавки поряд з модифкащею способу життя зменшують цитоне-кротичну активнкть, рiвнi лiпiдiв плазми, iндекс iнсулiнорезистентностi (НОМА-шдекс) та iндекс ак-тивностi НАСГ у невеликш вибiрцi пaцiентiв з НАСГ, у яких захворювання було пщтверджено при бюпси [34]. До сьогодн поки не було проведено рaндомi-зованих контрольованих дослiджень щодо ефек^в aнтибiотикiв у модулювaннi кишковоУ мiкрофлори.
Лшування yскладнень цирозу
Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК). Пацieнти з ци-pозом на тлi НАCГ мають той самий pизик усклад-нень циpозy, як i особи з виxiдним заxвоpюванням печiнки будь-яко'Г шшо''' етюлогп. Piчна загальна за-xвоpюванiсть ГЦK у пацieнтiв з циpозом на ™i НАCГ становить 2,6% на pk [8, 26]. Отже, контpоль за до-помогою абдомiнального улыразвукового до^-дження (УЗД) у такиx пацieнтiв необxiдно пpоводити кожнi 6 мкя^в. У невiдiбpаниx пацieнтiв з циpозом УЗД маe чyтливiсть 58-89% i специфiчнiсть >90% [11]. Хоча УЗД може бути теxнiчно складно здшснен-ним у пацieнтiв з ожиpiнням, сьогоднi немаe даниж на пiдтpимкy pyтинного викоpистання для спосте-pеження комп'ютеpно''' або магнiтно-pезонансноï томофафи. Вони можуть бути викоpистанi у суб^к-тiв, для якиx улыразвук не змiг забезпечити адекват-ний огляд печшки, але цi ваpiанти мають своГ власнi обмеження у пацieнтiв з ожиpiнням. Хоча такий пyx-линний бiомаpкеp, як a-фетопpоте'''н, недавно був виключений з £вpопейськиx клiнiчниx pекоменда-цiй, вiн все ще шиpоко викоpистовyeться в кл^чнш пpактицi поpяд з УЗД 1 pаз на 6 мiсяцiв.
Вщомо, що iснye чiткий зв'язок мiж ожиpiнням i малiгнiзацieю, а гiпеpiнсyлiнемiя добpе вiдома як незалежний фактоp pизикy для багатьоx новоутво-pень. Абеpантнi гени, залyченi в метаболiчнi маpш-pyти, такi як шляx АМФ-активовано''' пpоте'''нкiнази (AMPK)-LKB1, сьогоднi pозглядаються як теpапевтич-нi мiшенi в лкуваны pакy. Метфоpмiн дie шляxом пpигнiчення пpодyкцi''' печшково''' глюкози чеpез LKB1-AMPK-медiатоpний меxанiзм. G новi дан пpо те, що метфоpмiн знижye pизик pакy (включаючи ГЦK) у пацieнтiв з дiабетом залежно вщ дози. Меxа-нiзми пpотипyxлинниx ефек^в метфоpмiнy можуть включати запуск LKB1-медiатоpного AMPK-шляxy, викликаючи загибель pаковиx ^тин в yмоваx зни-ження xаpчyвання i зменшення пpолiфеpацi''' лiнiй циx клiтин [12].
Donadon et al. виявили, що лкування метфоpмiном було пов'язане iз статистично значущим зниженням pизикy ГЦK (вiдношення шансiв (ВШ) 0,33; ДI 0,1-0,7, p=0,006) у пацieнтiв з дiабетом [18]. Kоpисть метфоp-мiнy була доведена також Hassan et al., як виявили, що викоpистання метфоpмiнy або ^азолщиндюыв у пацieнтiв з дiабетом була пов'язана iз 70% зниженням pизикy ГЦK поpiвняно з шсулшом або сульфо-нiлсечовиною [26]. Нещодавнe велике Тайванське дослiдження «випадок-контpоль», пpоведене по всiй фаМ, показало зниження pизикy ГЦK на 7% на pte у дiабетикiв, якi пpиймали метфоpмiн (0Ш=0,93; 95% ДI 0,91-0,94, p <0,0001) [20].
Також e данi, що знижувати pизик виникнення ГЦK здатнi й статини. Амеpиканське дослiдження на кшталт «випадок-контpоль» щодо виникнення Г^ у пацieнтiв з дiабетом, виявило скоpиговане вщно-шення шанав 0,74 для викоpистaння статиыв (95% ДI 0,64:0,87). Подiбне дослщження сеpед тайван-сько''' популяцп виявило скоpиговaне ВШ 0,62 (95% Д! 0,42:0,91) для ГЦK у пaцieнтiв, яким були пpизнaче-нi статини. Singh et al. пpовели систематичний огляд i метa-aнaлiз, виявивши, що rï, xто отpимye статини, менше ^ильы до pозвиткy ГЦK, ыж тi, xто ïx не от-pимye (скоpиговaне ВШ 0,63; 95% ДI 0,52:0,76). Най-бiльше зниження pизикy вiдзнaчaлося в aзiaтськiй популяцй', xочa й спостеpiгaлося також i в зaxiдниx попyляцiяx [22, 48].
Варикоз. Пaцieнти з циpозом на ™i НАCГ мають той самий pизик вapикозy, як i пaцieнти з iншими зaxво-pювaннями печшки, а його наявнкть коpелюe з тяж-кiстю зaxвоpювaння печiнки (40-44% пpи стадй А за Чайльдом-П'ю, 75-85% пpи стадй' C). Отже, пaцieнти з циpозом на ™i НАCГ повиннi pегyляpно пpоxоди-ти ендоскотчний огляд з пpиводy стpaвоxiдного i шлункового вapикозy вiдповiдно до клiнiчниx pеко-мендaцiй Бpитaнсько''' асофацп гaстpоентеpологiв чи Амеpикaнсько''' асофацп з вивчення зaxвоpювaнь печiнки [24].
Остеопорозiризикперелом'ш. Пaцieнти з циpозом мають пiдвищений pизик остеопоpозy та пеpеломiв. Вони повиннi пpоxодити подвiйне pентгенологiчне aбсоpбцiометpичне сканування для оцшки мше-paльно''' щiльностi кктково''' тканини й оцiнки p^ зику пеpеломiв з викоpистaнням iнстpyментa FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool). Ыарумент FRAX мae пpосте онлайн посилання на вiдповiдний вебсайт, що зaбезпечye pозpобкy pекомендaцiй вщпо-вiдно до pизикy пеpеломiв у пaцieнтiв [13].
Транспланта^я печнки. Циpоз внaслiдок НАCГ сьогоднi e тpетiм за частотою показанням для тpaн-сплантацп печiнки в ^А i включae 12% пaцieнтiв iз списку очiкyвaння на тpaнсплaнтaцiю у Велико-бpитaнi'''. Виживання пaцieнтa i тpaнсплaнтaтa пpи пеpесaдцi печiнки пpи НАCГ поpiвнянне з iншими показаннями [16, 39]. Хоча pецидив НАCГ пiсля тpaн-сплантацп досить iмовipний, виникаючи у 4-25% па-цieнтiв, це не впливae на виживанкть тpaнсплaнтaтa. Пaцieнти, якi зpобили пеpесaдкy з пpиводy циpозy внaслiдок НАСТ, часто мають множиннi кapдiовaскy-ляpнi фaктоpи pизикy, що повиннi бути пpолiковaнi пiсля тpaнсплaнтaцi''', аби запоб^ти кapдiовaскyляp-нiй смеpтностi. Бpитaнськi кл^чы pекомендaцi''' з тpaнсплaнтaцi''' печiнки у пaцieнтiв з НАCГ та ожи-piнням pекомендyють одночасно з тpaнсплaнтaцieю печiнки пpоводити бapiaтpичнy xipypгiю [16].
ВИСНОВКИ
Таким чином, проблема НАЖХП/НАСГ набувае все бтьшо!' aктуaльностi в сферi охорони здоров'я, на-самперед через значну поширенкть i тiсний зв'язок з пaндемiями цукрового дiaбету й ожиршня. Якщо простий стеатоз печшки в бтьшосп випадтв про-ткае доброякiсно, то НАСГ характеризуеться по-шкодженням гепaтоцитiв, запаленням i фiброзом печiнки, що може призвести до розвитку цирозу, пе-чшково!' недостатносп i ГЦК. Викликаючи бiльшiсть хроычних захворювань печiнки, НАЖХП, як очку-еться, в майбутньому здiйснювaтиме значний вплив на витрати охорони здоров'я. На жаль, лкувальних рекомендацш щодо ведення хворих НАЖХП, що ба-зуються на великих рaндомiзовaних контрольова-них дослiдженнях, практично немае. Модифкащя способу життя, спрямована на зниження маси тта i збтьшення фiзичноï aктивностi, життево необхiднa для вах па^ен^в з НАЖХП, i якщо вона проводиться поспйно, то е ефективною в лкуваны даноТ патологи. Ознаки метaболiчного синдрому i кардюва-скулярних фaкторiв ризику вельми характеры для НАЖХП, тому вс па^енти мають бути обстежен та пройти вiдповiдне лiкувaння. Для па^ен^в, у яких модифiкaцiя способу життя виявляеться малоефек-тивною, рекомендуеться призначення гепатотроп-ноТ терапп за допомогою пюглп"азону, вiтaмiну Е або гепaтопротекторiв. Перспективним i багатообщяю-чим методом лкування НАЖХП е модифка^я кишковоУ мiкробiоти. Пaцiенти, в яких спостеркаеться прогресування НАСГ, потребують контролю та лку-вання ускладнень цирозу (ГЦК, варикозу, остеопо-розу).
Л1ТЕРАТУРА
1. Abu-Shanab A, Quigley EM. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(12):691-701.
2. Aller R, De Luis DA, Izaola O, Conde R, Gonzalez Sagrado M,Primo D, et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15(9):1090-5.
3. Anstee QM, Targher G, Day CP. Progression of NAFLD to diabetes mellitus, cardiovascular disease or cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:330-44.
4. Anstee QM, McPherson S, Day CP. How big a problem is non-alcoholic fatty liver disease? BMJ 2011;343:d3897.
5. Arcidiacono B, liritano S, Nocera A, et al. Insulin resistance and cancer risk: an overview of the
pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res 2012; 2012:789174.
6. Armstrong MJ, Houlihan DD, Bentham L, et al. Presence and severity of non-alcoholic fatty liver disease in a large prospective primary care cohort. J Hepatol 2012;56:234-40.
7. Armstrong MJ, Houlihan DD, Rowe IA, et al. Safety and efficacy of liraglutide in patients with type 2 diabetes and elevated liver enzymes: individual patient data meta-analysis of the LEAD program. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:234-42.
8. Ascha MS, Hanouneh IA, Lopez R, et al. The incidence and risk factors of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:1972-8.
9. Boettcher E, Csako G, Pucino F, et al. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:66-75.
10. Caldwell S, Argo C. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28: 162168 [PMID: 20460906]
11. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012;142:1592-609.
12. Chen HP, Shieh JJ, Chang CC, et al. Metformin decreases hepatocellular carcinoma risk in a dose-dependent manner: population-based and in vitro studies. Gut 2013;62:606-15.
13. Collier JD, Ninkovic M, Compston JE. Guidelines on the management of osteoporosis associated with chronic liver disease. Gut 2002;50(Suppl 1): 1-9.
14. Comparea D., Coccoli a P., Roccoa A., Nardonea O.M., De Mariab S., Cartenib M., Nardonea G. Gute-liver axis: The impact of gut microbiota on nonalcoholic fatty liver disease. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2012) 22, 471-476
15. Day CP. Pathogenesis of steatohepatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002; 16: 663-678 [PMID: 12406438]
16. DAlbuquerque LA, Gonzalez AM, Wahle RC, et al. Liver transplantation for subacute hepatocellular failure due to massive steatohepatitis after bariatric surgery. Liver Transpl 2008;14:881-5.
17. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121(1): 91-100.
18. Donadon V, Balbi M, Ghersetti M, et al. Antidiabetic therapy and increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease. World J Gastroenterol 2009;5:2506-11.
19. Dyson JK, McPherson S, Anstee QM. Non-alcoholic fatty liver disease: non-invasive investigation and risk stratification. J Clin Pathol 2013;66:1033-45.
20. Dyson Jessica K, Anstee Quentin M, McPherson Stuart. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging. Frontline Gastroenterol 2014; 5: 211-218.
21. EkstedtM, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-73.
22. El-Serag HB, Johnson ML, Hachem C, et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes. Gastroenterology 2009;136:1601-8.
23. Floch MH. The power of poop: probiotics and fecal microbial transplant. J Clin Gastroenterol 2012; 46: 625-626 [PMID: 22874805 DOI: 10.1097/ MCG.0b013e3182667a93]
24. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007;46:922-38.
25. Harrison SA, Fecht W, Brunt EM, et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology 2009;49:80-6.
26. Hassan MM, Curley SA, Li D, et al. Association of diabetes duration and diabetes treatment with the risk of hepatocellular carcinoma. Cancer 2010;116:1938-46.
27. Henao-Mejia J, Elinav E, Jin C, et al. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 2012; 482(7384): 179-85.
28. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML, et al. Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1659-68.
29. Law K, Brunt EM. Nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2010;14(4):591-604.
30. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J, Watkins PA, Moser AB, et al. Probiotics and antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2003;37(2):343-50.
31. Machado MV, Coutinho J, Carepa F, et al. How adiponectin, leptin, and ghrelin orchestrate
together and correlate with the severity of nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012; 24(10): 1166-72.
32. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J Hepatol 2013;58:1007-19.
33. Mummadi RR, Kasturi KS, Chennareddygari S, et al. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1396-402.
34. Malaguarnera M, Vacante M, Antic T, et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci 2012; 57(2): 545-53.
35. Ma X, Hua J, Li Z. Probiotics improve high fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance by increasing hepatic NKT cells. J Hepatol 2008;49(5):821-30.
36. Miele L, Marrone G, Lauritano C, Cefalo C, Gasbarrini A et al. Gut-liver Axis and Microbiota in NAFLD: Insight Pathophysiology for Novel Therapeutic Target. Current Pharmaceutical Design, 2013, Vol. 19: 34-46
37. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A metaanalysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 52(1): 79-104.
38. Nardone G, Rocco A. Probiotics: a potential target for the prevention and treatment of steatohepatitis. J Clin Gastroenterol 2004;38(Suppl. 6):S121-2.
39. NewsomePN, Allison ME, Andrews PA, et al. Guidelines for liver transplantation for patients with nonalcoholic steatohepatitis. Gut 2012;61:484-500.
40. NICE. NICE clinical guidelines. CG87 Type 2 diabetes: The management of type 2 diabetes. In: NICE, ed., 2010.
41. Ong JP, Pitts A, Younossi ZM. Increased overall mortality and liver-related mortality in nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008; 49: 608-12.
42. Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012;56:944-51.
43. Parnell JA, Raman M, Rioux KP, Reimer RA. The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of nonalcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance. Liver Int; 2011 Dec 30. doi:10.1111/j.1478-3231.2011.02730.x.
44. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010;51:121-9.
45. Ryan MC, Itsiopoulos C, Thodis T, et al. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2013;59:138-43.
46. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. NEJM 2010;362:1675-85.
47. Shanab AA, Scully P, Crosbie O, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis: association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8. Dig Dis Sci 2011; 56(5): 1524-34
48. Singh S, Singh PP, Singh AG, et al. Statins Are AssociatedWith a Reduced Risk of Hepatocellular Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2013;144:323-32.
49. Thoma C, Day CP, Trenell MI. Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol 2012;56:255-66.
50. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. Hepatology 2010;52(5):1836-46.
51. Vanni E, Bugianesi E. The gut-liver axis in nonalcoholic fatty liver disease: Another pathway to insulin resistance? Hepatology. 2009; 49(6): 1790-2.
52. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology 2012; 143(4): 913-6.
53. Williams CD, Stengel J, Asike MI, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology 2011; 140(1): 124-31.
54. Younossi М Z. Changes in the Prevalence of the Most Common Causes of Chronic Liver Diseases in the United States From 1988 to 2008. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011;6:524-530
55. Zhang F, Luo W, Shi Y, Fan Z, Ji G. Should we standardize the 1,700-year-old fecal microbiota transplantation? Am J Gastroenterol 2012; 107: 1755; author reply p.1755-p.1756 [PMID: 23160295 DOI: 10.1038/ajg.2012.251]
РЕЗЮМЕ
Неалкогольна жирова хвороба печшки: поширенкть, природний перебк, сучасш шдходи до дiагностики та л^вання С.М. Ткач, Т.Л. Чеверда
У лекцп розглянуто основы причини та фактори ризику, патогенез, поширенкть та звичайний пере-бк НАЖХП, що е печшковим проявом метаболiчно-го синдрому. Представлено критерп встановлення дiагнозу НАЖХП, дiагностичнi можливосп рiзних швазивних та нешвазивних методiв, сучасн пщходи до ведення хворих. Автори дшшли висновку, що су-часне лкування НАЖХП мае враховувати вс наявн1 фактори ризику та включати п'ять головних складо-вих: модифкафю способу життя, вплив на компо-ненти метаболiчного синдрому, гепатопротекторну тератю, модифкафю кишковоТ мiкробiоти та лку-вання ускладнень цирозу.
Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печшки, неалкогольний стеатогепатит, поширенкть, дiагностика, лкування.
РЕЗЮМЕ
Неалкогольная жировая болезнь печени: распространенность, естественное течение, современные подходы к диагностике и лечению С.М. Ткач, Т.Л. Чеверда
В лекции рассматриваются основные причины и факторы риска, патогенез, распространенность и естественное течение НАЖБП, являющейся печеночным проявлением метаболического синдрома, критерии постановки диагноза НАЖБП, диагностические возможности различных инвазивных и неинвазивных методов, современные подходы к ведению больных. Авторы пришли к выводу, что современное лечение НАЖБП должно учитывать все имеющиеся факторы риска и включать в себя пять главных составляющих: модификацию образа жизни, воздействие на компоненты метаболического синдрома, гепатопротекторную терапию, воздействие на кишечную микробиоту и лечение осложнений цирроза.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, распространенность, диагностика, лечение.
SUMMARY Non-alcoholic fatty liver disease: incidence, natural history, new approaches to diagnostic and treatment S. Tkach, T. Cheverda
In the lecture new reasons and risk-factors, pathogenesis, incidence and natural history, approaches to diagnostic and treatment of NAFLD, which is the liver manifestation of metabolic syndrom, are presented. It has dicussed the criterias of diagnosis of NAFLD, diagnostic possibilities of different invasive and noninva-
sive methods, up-to-date approaches to management of patients. It has concluded tha up-to-date treatment of NAFLD should take into account all risk-factors and include five basic components: lifestyle modification, influence on compopents of metabolic syndrom, hepa-toprotection, modulation of gut microbiota and treatment of complications of cirrhosis.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, prevalence, diagnosis, treatment.
Дата надходження до редакци 25.01.2016 р. Кл^чна ендокринолопя та ендокринна xipypm 1 (53) 2016
