CC BY
69
о в Р ® Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
International journal of endocrinology
Додае цшнкть fliamo3y
ЕКСПЕРТ У ЛАБОРАТОРН1Й Д1АГНОСТИЦ1
УДК 616.36-004.2-611.1
КОБИЛЯКН.М.1, ДИННИКО.Б.2, КИР1СНКО Д.В.3 1 Нацюнальний медичний унверситет iменi О.О. Богомольця 21нститут фЫологИiM. О.О. Богомольця НАН Укра'ни, м. Ки1в 3 Китський Micbiкий 1^мчний ендокринолопчний центр
СУЧАСН ПОДХОДИ ДО ДiАГНОСТИКИ ТА СКРИЫНГУ МЕТАБО^ЧНИХ ПОРУШЕНЬ У ХВОРИХ iЗ НЕАЛКОГОЛЬНОЮ ЖИРОВОЮ ХВОРОБОЮ ПЕЧНКИ
Резюме. Неалкогольна жирова хвороба печнки (НАЖХП) е найпоширенiшою патолопею серед усх хронч-нихзахворювань печiнки, що призводить до попршення якост життя, iнвалiдизацií \ смерт':. Зпдно iз суча-сними уявленнями, НАЖХП належить до одного з компоненлв метабол'чного синдрому, що п'щкреслюе )) взаемозв'язокiз цукровимд1абетом типу 2 та серцево-судинними захворюваннями. В цй статузагальне-но пдходи щодо сучасних мето^в нструментально-лабораторно) ^агностики р'зних стадй НАЖХП. Також акцентовано увагу на проведенн скриннгу метаболiчних порушень та о^нц серцево-судинного ризику в це)' когорти хворих, оскльки НАЖХП е раншм предиктором розвитку зазначених патолопчних станiв. Ключовi слова: неалкогольна жирова хвороба печiнки, метабол'чний синдром, д1агностика, скринiнг.
Поняття неалкогольно! жирово! хвороби печшки (НАЖХП) об'еднуе спектр клшшо-морфолопчних змш печшки, представлених неалкогольним стеа-тозом (НАСП), стеатогепатитом (НАСГ), фiброзом (ФП) i цирозом печшки (ЦП), що розвиваються у пашенпв, яы не вживають алкоголь у гепатотоксич-них дозах (< 21 алкогольно! Од/тиждень для чоло-вшв, < 14 алкогольних Од/тиждень для жшок) [1]. НАЖХП е найпоширешшою патолопею серед ушх хрошчних захворювань печшки, що призводить до попршення якосп життя, швалщизацп i смерть Це зумовлено насамперед високим ризиком !! прогресу-вання з розвитком НАСГ, печшково! недостатносп та гепатоцелюлярно! карциноми (ГЦК) [2]. Поши-решсть НАЖХП у рiзних кра!нах перебувае в межах 14—40 % [3—5]. НАЖХП трапляеться в уах вшових групах, але найбшьший ризик !"! розвитку спостерь гаеться у жшок вшом 40—60 роыв з ознаками мета-болiчного синдрому (МС) [6].
У пашенпв iз НАЖХП зазвичай виявляють ряд шших супутнiх метаболiчних та ендокринних захворювань (табл. 1). Зпдно з рекомендашями авторитет-них гепатологiчних асошацш, в обов'язкову програ-
му скриншгу хворих iз НАЖХП включено не лише дообстеження з метою виявлення НАСГ, ФП, але й оцшку метаболiчних порушень та серцево-судинно-го ризику.
Шсля встановлення дiагнозу НАЖХП важливо провести обстеження хворих на виявлення цукрово-го дiабету типу 2 (ЦД-2) або раннiх порушень вугле-водневого обмiну, таких як порушення глiкемii натще та порушення толерантносп до глюкози, якi сьогод-нi об'еднують в поняття «пред1абет». Цей термiн був запропонований департаментом здоров'я США у 2002 р. з метою привертання уваги громадськосп до проблеми, що набула сошального значення та шд-креслюе високий ризик розвитку ЦД-2 у подальшому (приблизно 10 % випадыв на рк:) [12]. Для його дiа-гностики використовуються вимiрювання рiвня rai-кеми натще i пероральний глюкозотолерантний тест, а з 2010 р. ADA запропонувала використовувати по-граничний рiвень глiкованого гемоглобiну (НЬА1с) —
© Кобиляк Н.М., Динник О.Б., KnpieHKO Д.В., 2015 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
5,7—6,4 %, що е штегральним показником плазмового piBHH глюкози [7].
Таблиця 1. Фактори ризику, асоц1йован1 з розвитком НАЖХП
Патолопчш стани з 4iTKO встановленим асофативним зв'язком (обов'язковий скринiнг) Патологiчнi стани, асощативний зв'язок для яких дослiджуeться
Ожирiння ЦД типу 2 Дислтщеммя/атероскле- роз МС/iнсулiнорезистент- HiCTb Синдром полiкiстозних яeчникiв Гiпотиреоз Синдром обструктивного апное увi CHi Ппогонадизм Гiпопiтуíтаризм Дефiцит вiтамiну D Панкреатодуоденальна резекщя
Провщну роль у naToreHe3i НАЖХП вщграе ш-сулiнорезистентнiсть (1Р), внаслiдок чого в печш-цi накопичуються триглiцериди (ТГ) i формуеться НАСП — перший етап, або поштовх, захворювання. У подальшому вiдбуваеться вивiльнення з жирово1 тка-нини i синтез у гепатоцитах de novo жирних кислот, що при надмiрному накопиченнi в клггинах печiнки сприяють виникненню окисного стресу, який е другим поштовхом захворювання i призводить до розвит-ку запально-деструктивних змiн у печшщ (НАСГ) iз подальшим прогресуванням до ФП [1].
Найбiльш простим i зручним для застосування в кшшчнш практицi методом оцiнки 1Р е гомео-статична модель оцшки (НОМА) IP, що була вперше описана в 1985 р. [8]. У цш методицi для розрахунку використовуеться сшввщношення концентрацiй ба-зального шсулшу чи С-пептиду й глюкози кров^ що вiдображае баланс мiж ендогенною продукцiею глюкози в печшщ та секрещею iнсулiну P-клггинами, що пiдтримуеться за принципом негативного обернено-го зв'язку:
НОМА-IR = iмунореактивний тсулт (мкОД/мл) х х глюкоза плазми натще/22,5.
Короткотермшовий прогноз при НАЖХП спри-ятливий, а тривалий залежить вiд пстолопчних даних у момент дослiдження. У 12—40 % хворих iз НАСП протягом 8—13 рошв розвиваеться НАСГ iз раннiм ФП. У 25 % з них розвиваеться ЦП або печшкова не-достатнiсть (15 %) чи прециротичш змiни (10 %) [9]. Популяцшш дослiдження дозволяють припустити, що 60—80 % криптогенних ЦП е наслщком НАСГ [10]. Встановлено, що поеднання ЦД-2 i НАСГ у 2—2,5 раза збтьшуе ризик розвитку ЦП i ГЦК [11]. Недавно опублшовано данi про асощативний зв'язок ГЦК iз шдвищеним 1МТ або ЦД-2 [12].
Середня тривалють життя хворих iз НАЖХП мен-ша, нiж у популяцп. Якщо в загальнiй популяци печшкова патолопя е тiльки 13-ю головною причиною смерп, то у пащенпв iз НАЖХП вона перебувае на третьому мющ [13]. Саме тому на сьогодш надзви-
чайно актуальною е проблема ранньо! дiагностики НАЖХП.
Золотим стандартом дiагностики НАЖХП е пунк-цiйна бiопсiя печiнки [14]. Проте, коли проведення бюпсп недоступне, юнують предиктори, що дозволяють передбачити високий ризик прогресування НАЖХП iз розвитком НАСГ та ФП. До них належать: ЦД-2; вш понад 45 роыв; жiноча стать; 1МТ понад 28 кг/м2; збшьшення активностi АЛТ удвiчi i бшьше; рiвень ТГ понад 1,7 ммоль/л; наявнють артерiальноl гшертензи (АГ); шдекс НОМА-IR понад 5. Виявлен-ня двох i бiльше критерпв свщчить про високий ризик ФП [15-17].
Значення пункцшно1 бюпсп печшки в клiнiчнiй практицi неоднозначне. Вона дозволяе провести ди-ференцiальну дiагностику мiж НАСП i НАСГ, ощнити стадiю ФП i на пiдставi гiстологiчних даних прогно-зувати подальший перебiг захворювання, виключити iншi причини ураження печшки [18].
Проте опираючись на результати бюпсп, в принцип не можна оцiнювати процес динамiчно, оскшь-ки вона являе собою картину, що констатуе стан на момент бюпсп. Однак i мае серйозш обмеження: залежить вщ штерпретаци морфологом та вiдобра-жае 1/500 000 органа. При вивченш парних бюпсш, отриманих вiд хворих iз НАСГ, розбiжностi у визна-ченнi портального фiброзу спостерiгалися у 26 % ви-падкiв [19]. Також юнуе ризик розвитку ускладнень: пiсляоперацiйного болю (0,056-83 %), кровотечi (0,03-0,05 %), бактерiемil (0,08 %), жовчного пери-тонiту (0,03-0,22 %), пневмо- або гемотораксу (0,080,28 %), шдшырно! емфiземи (0,014 %), запалення в мiсцi пункцП. Летальшсть пiсля пункцiйноl бiопсil печiнки перебувае в межах вщ 0,01 до 0,1 % [20].
Серед шструментальних методiв дiагностики НАЖХП чiльне мюце посiдають сонографiя, еходен-ситометрiя, еластографiя, комп'ютерна (КТ) та маг-штно-резонансна томографiя (МРТ).
Режим В-вiзуалiзацil при ультразвуковш дiа-гностицi (УЗД) — простий, нешвазивний метод, що широко використовуеться в кшшчнш практицi для виявлення жирово1 iнфiльтрацil печiнки [21]. За да-ними рiзних авторiв, чутливiсть i специфiчнiсть УЗД для виявлення стеатозу становить вщ 60 до 94 % i вщ 84 до 95 % вщповщно [22]. З одного боку, чутливють УЗД зростае зi збiльшенням ступеня жирово1 iнфiль-трацП печiнки. Так, при вмюп жиру в печшщ вщ 10 до 19 % чутливють УЗД становить 55 % i пiдвищуеться до 80 % за наявносп стеатозу > 30 % [23]. З шшого боку, ожиршня з 1МТ > 40 кг/м2 знижуе чутливють та специфiчнiсть методу до 49 i 75 % вщповщно, що пов'язано з техшчними проблемами при здiйсненнi обстеження [24].
Низька внутршньодослщницька (0,58) та мiждос-лiдницька (0,4-0,51) узгодженiсть, неспроможшсть точно1 кiлькiсноl оцiнки вмiсту жиру i неможливiсть виявлення незначних змш у кiлькостi жиру в печшщ з часом — це фактори, що потенцшно обмежують ви-користання методу в кшшчнш практицi [25]. Проте
основним недолiком е вiзуальна оцшка ехогенностi, що лежить в основi стандартного УЗД обстеження в В-режим^ що не виключае впливу людського фактора, суб'ективно! оцiнки параметрiв ехограми печiнки дослiдником.
На сучасному еташ у зв'язку з розвитком медич-них ультразвукових апаратiв з можливютю цифрово! та гiстографiчноi' обробки отриманих зображень ви-никла можливють кiлькiсноi' оцiнки змiн ехогенностi печшки, при якiй мiнiмiзуеться вплив даних факто-рiв. На зазначеному принцип оцiнки ехогенностi печiнки базуеться метод еходенситометри [26, 27]. В його основi лежить аналiз текстури УЗ-зображень статистичними та структурними методами з розра-хунком специфiчних iндексiв. Найбтьш пошире-ними для використання в кшшчнш практицi е ш-декс згасання [28] та гепаторенальний iндекс (ГР1) [29]. В основi iндексу згасання лежить ослаблення УЗ-сигналу в глибоко розташованих вщщлах органа внаслiдок накопичення лшщв у паренхiмi печiнки, а в основi ГР1 — збтьшення ехогенностi паренхiми печiнки порiвняно з шрковою речовиною нирки. Продемонстровано, що при НАЖХП спостер^аеться збiльшення еходенситометричних показнишв в 1,5—2 раза порiвняно зi здоровими. При порiвняннi з ру-тинним УЗД у В-режимi чутливiсть та специфiчнiсть зазначених шдекшв понад 90 % та !х цiннiсть для дiа-гностики неалкогольного стеатозу печшки надзви-чайно висока [28, 29].
КТ, на думку багатьох авторiв, е одним iз найбтьш перспективних методiв у розв'язанш питань, пов'язаних iз ранньою дiагностикою патологи пе-чiнки [30]. Крiм визначення топiки i поширеност патологiчного процесу, цей метод дозволяе чггко вь зуалiзувати структуру органа, провести точний аналiз щiльностi паренхiми. Для КТ-дiагностики стеатоге-патозу характерне зниження атенуацп, що вимiрю-еться в одиницях Хаунсфшда i проявляеться гшо-денситометрiею паренхiми печiнки [31]. Чутливють i специфiчнiсть КТ без контрастування для щентифь кацп стеатозу печшки понад 30 % становить 73—100 i 95-100 % вщповщно [32].
Перевагу перед шшими шструментальними методами для ранньо! дiагностики НАЖХП мае МРТ. Для кшьшсно! оцшки стеатозу за допомо-гою МРТ визначають сшввщношення вмiсту жиру i води в тканинi печiнки. МРТ здатна щентифшу-вати змiни в паренхiмi при накопиченi в шй до 3 % [33]. Szczepaniak та iн., використовуючи рiзновид МРТ — протонну магштно-резонансну спектро-скошю (Н1-МРС), вивчали кiлькiсть ТГ, накопи-чених у печiнцi в загальнш популяцп. В даному до-слщженш у 34,3 % iз 2287 учаснишв було виявлено рiвень накопичення ТГ > 5 % [34]. Чутливють та специфiчнiсть МРТ для визначення стеатозу печшки понад 30 % перевищуе 80 i 95 % вщповщно [35]. Недолгом методу слщ вважати його високу варпсть, меншу доступнiсть у кшшчнш практицi та складнiсть проведення.
Сьогодш найбiльш перспективними для кшшч-ного застосування е методи визначення жорсткост печшки (еластографiя) [36-37]. Умовно даний метод за фiзичним принципом можна подтити соноелас-тографiю та магштно-резонансну еластографш [38]. Спiльним для цих методик е вимiрювання руху тканин п!д впливом навантаження з подальшою рекон-струкцiею просторового розподшу модуля жорсткос-тi зсуву.
На сьогодш дана методика мае безперечну перевагу перед шшими УЗ-методами i розглядаеться як не-швазивна альтернатива бюпси печiнки, оскiльки для не! характерна висока ефектившсть дiагностування та диференцiювання рiзних стадiй НАЖХП (НАСП, НАСГ, ФП, ЦП) [39].
Найбшьша доказова база з достатньою кшьыстю накопичених даних отримана для транзиторно! елас-тографп (ТЕ), що реалiзуеться на апаратi FibroScan (EchoSens, Франшя) [40]. У даному методi зовшшне навантаження е динамiчним, вiбрацii' звуково! час-тоти в тканинах створюються шд впливом зовнiш-нiх вiбраторiв. ТЕ демонструе хорошi результати при виявленш вираженого фiброзу та цирозу печшки у хворих на хрошчний вiрусний гепатит С [41], гепатит В [42], алкогольну хворобу печшки [43] та НАЖХП [44]. Зпдно з метааналiзом, у хворих iз хронiчними гепатитами на стадii' цирозу сумарна дiагностична чутливiсть методу становить 87 % (95% Д1 84-90 %), специфiчнiсть — 91 % (95% Д1 89-92 %) [45].
Обмеженнями ТЕ е: асцит ^rai зсуву не поши-рюються в рщиш), вузькi мiжребернi промiжки (не-можливо вставити зонд у мiжребер'я), абдомiнальне ожирiння. При вираженому абдомшальному ожирiн-нi ймовiрнiсть технiчноi' помилки збшьшуеться в 9 разiв [46]. При 1МТ понад 40 кг/м2 невдача при про-веденнi ТЕ зростае до 88 % [47].
Зважаючи на обмеження транзиторно! елас-тографи, найбшьш перспективними на сьогодш е методи, в яких навантаження i деформацп створюються локально, тобто безпосередньо в середиш тканини [48]. У наш час у межах методу штенсивно розробляються декшька ютотно рiзних модифiка-цiй. В одному з них вiзуалiзацiя жорсткосп зсуву тканин заснована на визначенш швидкостi поши-рення поперечних хвиль зсуву, джерелом яких е iмпульсна сила радiацiйного тиску в фокальнш дi-лянцi, що дозволяе обчислити модуль Юнга за величиною вимiряноi' швидкость Ця iдея отримала назву «вiзуалiзацiя жорсткостi за допомогою хвиль зсуву» (Shear Wave Elasticity Imaging, SWEI) [49]. Перевагами еластографп хвилi зсуву (ЕХЗ) е те, що вона проводиться спшьно з рутинним УЗ-дослщженням В-методом у реальному масштабi часу, що дозволяе здшснювати вiзуальну навiгацiю зони ште-ресу еластографГ! будь-яких сегменпв печiнки. ЕХЗ як фiзичний принцип не потребуе додаткового вь брацшного впливу на дослiджуванi тканини. ЕХЗ е двовимiрною методикою i надае шформацш з зони iнтересу як у яшсному виглядi (одномiрне кольоро-
ве картування за к^брованою шкалою), так i кшь-кiсному виглядi (значення жорсткостi тканин у кПа калiброваноl шкали) [50].
Дiагностична доступшсть методу ЕХЗ для дiагнос-тики неалкогольного стеатозу печшки становить по-над 90 %. Зпдно з даними, отриманими як у тварин iз морфолопчнодоведеним НАСП,так i у хворих на ЦД-2, AUROC при використанш ЕХЗ для виявлення стеатозу > 5 % становить 0,947, чутливють, специфiч-нiсть, позитивне прогностичне значення (РР"У) i негативне прогностичне значення (NPV) вщповщ-но — 89,6; 84; 95,9 i 65,6 %. Цшнють методу збшь-шуеться паралельно зi зростанням ступеня жирово! шфшьтрацп понад 30 % (AUROC — 0,993, чутливють — 98 %, специфiчнiсть — 92 %, PPV — 97,4 % i NPV — 95,8 %) [51-56].
У бшьшосп випадыв НАЖХП дiагностують у хворих при виявленш шдвищено1 активностi трансамшаз, пiд час звичайного аналiзу кров^ оскшь-ки для даного захворювання характерний олпо-симптомний, латентний або м'який переб^ [57]. Проте найчастше у пацiентiв на етапi стеатозу печшки спостерпаеться нормальний або незначно шдвищений рiвень амiнотрансфераз. Такi пащен-ти та !х лiкарi не знають про потенцiйну наявнiсть НАЖХП, i жирова iнфiльтрацiя печiнки дiагносту-еться випадково при проведеннi рутинного УЗД з приводу причин, не пов'язаних з 11 перебпом (дискомфорт у живоп, ниркова колша). У бiльшостi ви-падкiв НАЖХП мае первинне походження i чггко пов'язана з наявнiстю 1Р та патолопчних станiв — МС, ожиршня, ЦД-2 та дислшщемп [58, 59]. Серед вторинних причин, що призводять до НАЖХП, ви-дiляють такк розлади харчування (швидка втрата маси тша, синдром мальнутрицп), метаболiчнi (ль подистрофiя), медикаментознi (глюкокортико!ди, метотрексат, тамоксифен) фактори, застосування екзогенних гепатотоксишв (органiчнi розчинники, мiкотоксини, фосфор), хiрургiчне втручання (га-стропластика), а також дисбактерюз, дивертикул тонко! кишки, запальш захворювання кишечника [60, 61]. Тому ключовим етапом в ощнщ нового пацiента з уперше дiагностованою НАЖХП е ви-ключення вторинних факторiв розвитку НАЖХП та шших конкурентних захворювань печiнки, що зумовлюють розвиток хронiчного гепатиту шшо1 етюлогп: вiрусних гепатитiв (особливо генотип 3 вь русного гепатиту С), надмiрного споживання алкоголю (< 21 алкогольно'].' ОД/тиждень для чоловшв, < 14 алкогольних ОД/тиждень для жшок) [27-29], хвороби Коновалова — Вшьсона, природжено1 не-достатностi а 1-антитрипсину, щопатичного гемо-хроматозу, автоiмунного гепатиту тощо [1].
Дiагностичний пошук проводиться через виявлення у хворого таких ознак [62]: безсимптомне шдвищення активност трансамшаз; незрозумiле ю-нування постшно1 гепатомегалщ гепатомегалiя при радiологiчному дослщженш при виключеннi всiх ш-ших причин, що призводять до не1.
Лабораторнi ознаки цитолiзу виявляються у 5090 % пацiентiв iз НАСГ [63, 64] i проявляються не-значним пiдвищенням активностi трансамшаз [65]. Однак не виявлено вiрогiдного кореляцшного зв'язку мiж активнiстю АТФ i вираженiстю некрозапальних змiн та ФП за результатами пстолопчного дослГджен-ня [66, 67]. У хворих iз НАЖХП, як правило, кое-фiцiент де Piтiса (АСТ/АЛТ) < 1 [68]. Частше вмiст АЛТ перевищуе показник АСТ, але при трансформа-цГ! в ЦП сшввщношення АСТ/АЛТ мае тенденцiю до збтьшення, проте втрачае свою дГагностичну цшнють [69]. РГвень АСТ мае сильшший кореляцГйний зв'язок Гз ФП, шж АЛТ [70]. СпГввГдношення АСТ/АЛТ > 1 е вГрогГдним показником виражено1 стадП ФП, у тому числГ i ЦП [71]. СпГввГдношення АСТ/АЛТ > 1,16 Гз чутливГстю 81,3 % i специфГчнГстю 55,3 % прогнозуе ЦП, який протягом року може призвести до летального кшця [72]. ДГагностичне значення стввГдношення АСТ/АЛТ зростае в комбГнацП з рГвнем тромбоцитГв, оскГльки тромбоцитопенГя е маркером ЦП [73].
Активнють лужно1 фосфатази пГдвищена у 4070 % пащентГв [74]. Сироватковий рГвень гамма-глу-тамГлтрансферази (ГГТ) часто шдвищений у пащентГв Гз НАЖХП, що часто асоцшовано з вираженим ФП та пГдвищенням смертностГ [75, 76]. У досль дженнГ пащентГв Гз НАЖХП (n = 50) використання ГГТ як маркера ФП з оптимальним пороговим зна-ченням > 96,5 Од/л свГдчило про наявнГсть виражено1 його стадп (чутливГсть — 83 %, специфГчшсть — 69 %, AUROC — 0,74) [77].
Останшм часом у лггературГ опГблГковано багато даних щодо нових бюмаркерГв, якГ класифшуються за ключовими механГзмами патогенезу НАЖХП. Щ маркери асоцГйованГ Гз запальними змГнами в печГн-цГ, ФП, оксидативним стресом або апоптозом гепато-цитГв. ЗапропонованГ бГомаркери повиннГ вГдповГда-ти низцГ вимог [78]:
— диференцшвати НАСП вГд запальних змш та вираженого ФП;
— бути корисними для мошторингу прогресуван-ня НАЖХП протягом тривалого часу;
— бути вГрогГдним контролем на терапш та прогноз захворювання.
Сьогодш немае таких бГомаркерГв, яы б повнГстю вГдповГдали зазначеним вимогам та мали достатню дГагностичну ефектившсть [79].
Апоптоз гепатоцитГв на шзшх стадГях НАЖХП характеризуеться активацГею каспаз (зокрема, кас-пази-3 i -7), що розщеплюють печшковий бГлок-фГ-ламент цитокератин-18 (ЦК-18). Так, Wieckowska та ш. зазначають, що концентрацГя фрагментГв ЦК-18 бГльше нГж 395 Од/л може свГдчити про наявнГсть НАСГ. СпецифГчшсть i чутливГсть методу становить 99,9 i 85,7 % вГдповГдно [80]. У низцГ дослГджень продемонстровано, що в пацГентГв Гз НАСГ рГвень ЦК-18 значно вищий порГвняно з хворими на простий стеатогепатоз та здоровими i може використовуватись як маркер диференщ-ально1 дГагностики даних стадГй НАЖХП [81, 82].
У пащенпв шсля барiатрично! хiрурri! з приводу НАСГ спостер^аеться зниження сироваткового рiвня ЦК-18 [83].
Маркерами оксидативного стресу при НАСГ е продукти перекисного окиснення лшщв, рiвень вгга-мiну Е, супероксиддисмутази, глутатiонпероксидази [84—86]. Проте однозначно! вщповщ щодо ефектив-ностi цих тестiв сьогоднi не юнуе.
Хронiчна системна запальна вщповщь низького ступеня, що спостерiгаеться у пащенпв iз МС, асо-цшована з розвитком НАЖХП [87]. Для НАЖХП характерно шдвищення рiвня 1Л-1Р, ФНП-а та зниження вмiсту адипонектину, i цей дисбаланс цитокiнiв вшграе важливу роль у розвитку НАСГ [88—95]. Рiвень адипонектину в сироватщ кро-вi значно нижчий у пащенпв iз раннiми стадiями НАСГ, шж при простому НАСП. Для розмежуван-ня цих стадiй для адипонектину визначено порого-ве значення на рiвнi < 4,0 мкг/мл (AUROC — 0,765, чутливiсть — 68 %, специфiчнiсть — 79 %). Комбь нацiя сироваткового рiвня адипонектину, НОМА-IR (порогове значення > 3,0) i колагену типу IV 7S (порогове значення > 5,0 нг/мл) продемонструвала чутливiсть 94 % i специфiчнiсть 74 % для дiагнос-тики НАСГ [96].
Рiвень прозапального маркера — С-реактивного проте!ну зростае у хворих iз НАСГ [97, 98] або суттево не змшюеться [99].
Рiвень 1Л-6 асоцiйований iз розвитком НАСГ [100] i може бути використаний для диференцшван-ня НАСГ вiд простого стеатозу [101], а також е неза-лежним предиктором ФП [102].
У хворих iз НАЖХП спостер^аеться шдвищення сироваткового рiвня лептину, проте вiрогiдно! коре-ляци зi ступенем ФП або НАСП автори не вщзнача-ють [103, 104]. За даними Lemoine та iн., щодо ком-бiнацi! HOMA-IR та сшввщношення «адипонектин/ лептин», яка використовувалась для розмежуван-ня НАСГ i простого стеатозу, характерне значення AUROC 0,82 [102].
При ощнщ НАЖХП важливо враховувати рiвень ФП. Потенцiйними бюмаркерами фiброзу е 7S домен колагену типу IV та палуронова кислота. Sakugawa та iн. у груш пашенпв (п = 112) iз гiстологiчно шд-твердженою НАЖХП продемонстрували, що для обох бiомаркерiв, яш використовувались для ви-ключення ФП, характерш AUROC 0,82 i 0,80 та не-гативне прогностичне значення 84 i 78 % вщповщно. Для розмежування НАСГ вiд простого стеатогепатозу AUROC для даних маркерiв становила 0,83 i 0,80, а позитивне прогностичне значення — 86 % i 92 % вщ-повщно [105].
Для дiагностики НАСГ використовуеться ви-значення рiвня гомоцисте!ну плазми [106], пен-траксину-3 [107], тканинспецифiчного полшеп-тидного антигену [108] та шших бiомаркерiв, однак для визначення !х мiсця в кшшчному засто-суваннi необхiдне проведення додаткових досль джень.
Для полiпшення дiагностичноi' цшносп рiзних лабораторних тестiв були розроблеш спещаль-нi панелi з комбшацп декiлькох маркерiв. Однiею з перших розрахункових дiагностичних панелей була шкала жирового гепатозу НАЖХП (NAFLD Fatty Liver Score — NAFLD FLS), що розроблена вченими з Фшляндп при дослщженш когорти хворих (n = 470) на ЦД-2 з використанням Н1-МРС як референтного методу. Рiвняння для розрахунку NAFLD FLS е лшшною функшею, яку отримано за допомогою лопстично! регресп. NAFLD FLS вГдо-бражае вмют жирiв у тканинi печiнки i розрахову-еться за такою формулою:
NAFLD FLS = -2,889 + 1,179 • МС (1 - так/0 - Hi) + + 0,454 • ЦД-2 (2 - так/0 - Hi) + 0,145 х
х тсулт (мкОд/л) + 0,038 • АСТ(Од/л) - 0,936 х X АСТ/АЛТ.
При використанш цiеi' моделi з пороговим значен-ням 0,640 для дiагностики НАЖХП AUROC становить 0,86 iз чутливiстю 86 % i специфiчнiстю 71 % [109].
Для щентифшаци простого стеатогепатозу Bedogni та ш. розробили дiагностичну панель — шдекс жирового гепатозу (fatty liver index — FLI), в якш викорис-товуються 1МТ, окружнiсть тали (ОТ), рiвень ТГ i ГГТ у загальнш популяц1! iз низьким рiвнем поширеностi
ЦД-2:
FLI = eL/(1 + eL) х 100,
де L = 0,953 • loge (ТГ) + 0,139 • 1МТ + 0,718 • loge (ГГТ) + 0,053 • ОТ - 15,745.
Для цього шдексу характерна градацiя вiд 0 до 100. При щентифшаци стеатогепатозу за даним тестом AUROC становить 0,84 [110]. Група авторiв продемонструвала, що шша панель — продукт акумуляцп лiпiдiв (lipid accumulation product — LAP), розрахову-еться на основi вимiрювання ОТ та рiвня ТГ, е простим i досить точним предиктором жирово! шфшь-трацГ! печiнки (AUROC — 0,8) [111].
У цьому ретроспективному дослщженш протягом трирiчного перiоду спостереження серед застрахова-них пацiентiв ЯпонГ! продемонстровано, що наяв-нiсть НАЖХП, яка дiагностувалась при значеннi FLI > 60, статистично вГрогГдно пiдвищуе ризик прогре-сування предiабету в явний ЦД у 2,68 раза (95% Д1 1,29-5,56) у чоловтв та в 10,35 раза (95% Д1 3,2233,31) у жГнок [112].
В шшому дослiдженнi, в яке включено 7680 суб'екпв без ЦД Гз Коре!, пГд час чотирир1чного пе-рГоду спостереження в 457 (5,8 %) оаб було вперше дГагностовано ЦД. При цьому ризик розвитку ЦД-2 незалежно вГд 1Р, яку оцГнювали за моделлю НОМА, був значно вищий у груш з FLI > 60 порГвняно з особами, в яких FLI < 20 [113].
Використовуючи базу даних дослГдження D.E.S.I.R (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome), вчеш вивчали ризик розвитку ЦД протягом 9 рошв у загальнш популяци за-лежно вГд наявносп НАЖХП. При FLI > 70 спостерь
гаеться шдвищення ризику розвитку ЦД-2 у 9,33 раза (95% Д1 5,05-17,25) для чоловшв i в 36,72 раза (95% Д1 17,12-78,76) для жшок порiвняно з FLI < 20. Вар-то зазначити, що FLI > 70, залишаеться незалежно асоцiйованим iз розвитком ЦД навпъ пiсля корекцй' на рiвень глюкози, iнсулiну, наявнiсть АГ, споживан-ня алкоголю, стушнь фiзичноï активностi, куршня, наявнiсть ЦД у родичiв, проте спостерпаеться змен-шення вiдношення шаншв до 3,43 (95% Д1 1,61-7,28) i 11,05 (95% Д1 4,09-29,81) вiдповiдно для чоловiкiв та жшок [114].
1ншою комплексною панеллю для дiагностики НАЖХП на основi клшшо-лабораторних показникiв iз доведеною дiагностичною ефектившстю е iндекс стеатозу печiнки (Hepatic steatosis index — HSI):
HSI = 8 • АЛТ/АСТ + 1МТ + 2 (при наявному ЦД-2) + + 2 (жточа стать)
При значенш HSI < 30,0 можна виключити НАЖХП iз чутливютю 93,1 % (95% Д1 92,1-94,1), а при HSI > 36,0 зi специфiчнiстю 93,1 % (95% Д1 92,094,0) у хворих констатують наявнiсть жирового гепа-тозу. Загалом для даного iндексу характерна середня яысть дiагностичноï моделi, осктьки AUROC стано-вить 0,812 (95% Д1 0,801-0,824) [115].
Kahl та ш. порiвняли ефективнiсть iндексiв NAFLD FLS, FLI та HSI для дiагностики незначного накопичення лшщв у печшщ (медiана 2,49 %; 95% Д1 0,62-4,23), що визначалось за допомогою Н1-МРС у 92 пашенпв без ЦД-2 та переважно без ожиршня. Згiдно з отриманими даними, для ушх iндексiв характерна помiрна якiсть дiагностичноï моделi, а AUROC становила 0,70; 0,72; 0,79 вщповщно. Також автори констатували, що шдекси стеатозу печiнки корелю-ють з IP, при цьому незалежний асоцiативний зв'язок зберiгався пiсля поправки на вш та стать [116].
Найбтьшого поширення для дiагностики ФП набули дiагностичнi панелi FibroTest (BioPredictive, Францiя) i FibroSure (LabCorp, США) [117, 118]. За даними проспективного дослщження, кшьысть бю-псiй печшки зменшилась на 46 %, що обумовлено використанням FibroTest [119, 120]. Серед маркерiв, що входять в ш тест-панел^ — ГГТ (ознака ФП, який обумовлений впливом ешдермального фактора росту), загальний бiлiрубiн (прояв печшково'1 недостат-ностi), аполiпопротеïн А1 (складова частина ЕЦМ), a2-макроглобулiн (гострофазовий протеш, який ак-тивуе зiрчастi клiтини).
За даними рiзних авторiв, у хворих iз НАЖХП для дiагностики портального фiброзу (F2+) та цирозу (F4) AUROC при використанш FibroTest становить 0,64-0,82 та 0,86-0,89 вщповщно [121, 122]. Poynard та ш. продемонстрували достатню дiагностичну ефектившсть тесту Fibromax на когортi пащенпв (n = 494) iз морбщним ожирiнням, використовуючи як референтний метод пстолопчний аналiз бюпта-тiв печшки за допомогою NAS. При використанш FibroTest для дiагностики вираженого ФП середш значення AUROCs становили 0,85 (95% Д1 0,83-0,87;
IEJ
P < 0,0001); SteatoTest для дГагностики жирово1 ш-фтьтраци > 30 % — 0,80 (95% Д1 0,79-0,83); ActiTest для дГагностики НАСГ — 0,84 (95% Д1 0,82-0,86; Р < 0,0001) [123].
Висновок
НАЖХП е найпоширешшою патолопею серед усГх хронГчних захворювань печГнки, що призводить до попршення якостГ життя, швалГдизацп i смертГ. ЗгГдно з сучасними уявленнями, НАЖХП е одним Гз компонентГв МС, що пГдкреслюе ll взаемозв'язок Гз ЦД-2 та серцево-судинними захворюваннями. Саме тому в обов'язкову програму скриншгу хворих Гз НАЖХП включено не лише дообстеження з метою виявлення НАСГ або ФП, але й оцшку метаболГчних порушень та серцево-судинного ризику.
Сучасш вГзуалГзацГйнГ методики, що включають УЗД, КТ та МРТ, дають можливють виявити жировий гепатоз, якщо залучено понад 1/3 печшки, але не до-зволяють надшно дГагностувати НАСГ або ФП. Тому з метою верифшацп дГагнозу необхГдне проведення пункцшно1 бюпси. Цей метод, хоча i мае високу дГа-гностичну цГннГсть, е швазивною процедурою, а тому травмонебезпечний i може спричинити серйознГ ускладнення.
СьогоднГ найбГльш перспективними для клГнГч-ного застосування е методи визначення жорсткос-тГ печшки — еластографГя та дГагностичнГ панелГ FibroMax (BioPredictive, ФранцГя). ЦГ методики ма-ють безперечну перевагу перед шшими Гнструмен-тально лабораторними методами та розглядаються як неГнвазивна альтернатива бюпси печГнки, оскГльки для них характерна висока ефектившсть дГагносту-вання та диференцшвання рГзних стадГй НАЖХП, а !х використання на сучасному еташ, за даними рГзних проспективних дослГджень, дозволило зменшити кГлькГсть проведення бюпсш печГнки до 30-40 %.
Список л^ератури
1. Боднар П.М. Неалкогольна жирова хвороба печтки у хворих на цукровий дiабет типу 2: патогенез, дiагности-ка та лжування (лекщя) / П.М. Боднар, Т.П. Михальчишин, Н.М. Кобиляк // Ендокринологiя. — 2012. — Т. 17, № 1. — C. 94-101.
2. Neuschwander-Tetri B.A. Non-alcoholic steatohepatitis: summary ofan AASLDsingle topic conference/B.A. Neuschwander-Tetri, S.H. Caldwell// Hepatology. — 2003. — Vol. 37, № 5. — P. 1202-1219.
3. Living donor liver transplantation: histological abnormalities found on liver biopsies of apparently healthy potential donors / T.T. Tran, C. Changsri, C.R. Shackleton[etal.] // JournalofGastro-enterology and Hepatology. — 2006. — Vol. 21, № 2. — P. 381-383.
4. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Mi-glioli, F. Masutti [et al.]//Hepatology. — 2005. — Vol. 42, № 1. — P. 44-52.
5. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China / J.G. Fan, J. Zhu, X.J. Li [et al.] // Journal of Hepatology. — 2005. — Vol. 43, № 3. — P. 508-514.
6. Lazo M. The Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Global Perspective / M. Lazo, J.M. Clark// Seminars in Liver Disease. - 2008. - Vol. 28, № 4. - P. 339-350.
7. American Diabetes Associations. Diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. — 2010. — Suppl. 1. — S. 62-69.
8. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ft-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S. Rudenski [et al.]// Dia-betologia. - 1985. - Vol. 28, № 7. - P. 412-419.
9. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani [et al.]// Diabetes Care. — 2007. - Vol. 30, № 5. - P. 1212-1218.
10. Clark J.M. The prevalense and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States/J.M. Clark//American Journal of Gastroenterology. - 2003. — Vol. 98, № 5. - P. 955-956.
11. Bugianesi E. Non-alcoholic steatohepatitis and cancer / E. Bugianesi // Clinics in Liver Disease. — 2007. — Vol. 11, № 1. - P. 191-207.
12. Nair S. Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis?/ S. Nair, A. Mason, J. Eason // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 1. - P. 150-155.
13. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L.A. Adams, J.F. Lymp, J. Sauver [et al.] // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, № 1. — P. 113-121.
14. Afdhal N.H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / N.H. Afdhal, D. Nunes//American Journal ofGastroenterology. — 2004. - Vol. 99, № 6. - P. 1160-1174.
15. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity / N. Chalasani, H. Aljadhey, J. Kesterson [etal.]//Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, № 5. - P. 12871292.
16. Goessling W. Increased liver chemistry in an asymptomatic patient/ W. Goessling, L.S. Friedman // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2005. — Vol. 3, № 9. - P. 852-858.
17. One-year intense nutritional counselling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study / M.A. Huang, J.K. Greenson, C. Chao [et al.] // American Journal of Gastroenterology. — 2005. — Vol. 100, № 5. — P. 1072-1081.
18. Kobyliak N., Abenavoli L. The role of liver biopsy to assess non-alcoholic fatty liver disease/N. Kobyliak, L. Abenavoli//Re-views on Recent Clinical Trials. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. 159169.
19. Stauber R.E. Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C / R.E. Stauber, C. Lackner // World Journal of Gastroenterology. — 2007. — Vol. 13, № 32. - P. 42874294.
20. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations / J. Foucher, L. Castera, P.H. Bernard [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2006. — Vol. 18, № 4. - P. 411-412.
21. The role of bright liver echo pattern on ultrasound B-mode examination in the diagnosis of liver steatosis / B. Palmentieri, I. de Sio, V. La Mura [et al.] // Digestive and Liver Disease. — 2006. - Vol. 38, № 7. - P. 485-489.
22. Saverymuttu S.H. Ultrasound scanning in the detection of hepatic fibrosis and steatosis / S.H. Saverymuttu, A.E. Joseph, J.D. Maxwell// British Journal of Radiology. — 1986. — Vol. 292, № 6512. - P. 13-15.
23. Noninvasive assessment and quantification of liver steato-sis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance / N. Schwenzer, F. Springer, C. Schraml[et al.]// Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51, № 3. - P. 433-45.
24. The role of ultrasound in the diagnosis ofhepatic steatosis in morbidly obese patients / C.C. Mottin, M. Moretto, A.V. Padoin [et al.] // Obesity Surgery. - 2004. - Vol. 14, № 5. - P. 635-637.
25. Interobserver and intraobserver variability in the sono-graphic assessment of fatty liver/S. Strauss, E. Gavish, P. Gottlieb, L. Katsnelson // American Journal of Roentgenology. — 2007. — Vol. 189, № 6. - P. 320-323.
26. Liver echogenicity: measurement or visual grading? / T. Vehmasa, A. Kaukiainena, K. Luoma [et al.] // Computerized Medical Imaging and Graphics. — 2004. — Vol. 28, № 5. — P. 289-293.
27. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов/В.В. Митьков. — М.: Видар, 2000. — 129 с.
28. Роль тдексу згасання еходенситометрп в дiагностицi неалкогольного стеатогепатозу у хворих на цукровий дiабет типу 2/ Н.М. Кобиляк, П.М. Боднар, О.Б. Динник, Т.П. Ми-хальчишин // Клiнiчна ендокринологiя та ендокринна хiрур-гы. - 2012. - № 3(40). - С. 42-49.
29. Дiагностична ефективнкть гепаторенального тдексу у хворих на цукровий дiабет типу 2 з неалкогольним стеато-гепатозом / Н.М. Кобиляк, П.М. Боднар, Т.П. Михальчишин, О.Б. Динник // Украгнський медичний часопис. — 2012. — № 6(92). - С. 125-128.
30. Лучевая диагностика заболеваний печени (МРТ, КТ, УЗИ, ОФЭКТ и ПЭТ) / Под ред. проф. Труфанова Т.Е. — М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 193 c.
31. Noninvasive evaluation of graft steatosis in living donor liver transplantation / M. Iwasaki, Y. Takada, M. Hayashi [et al.] // Transplantation. — 2004. — Vol. 78, № 10. - P. 1501-1505.
32. Noninvasive assessment ofhepatic steatosis / S.M. Mazhar, M. Shiehmorteza, C.B. Sirlin // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 135-140.
33. Proton MR spectroscopy in quantitative in vivo determination of fat content in human liver steatosis / R. Longo, P. Pollesello, C. Ricci [et al.] // Journal of Magnetic Resonance Imaging. — 1995. - Vol. 5, № 3. - P. 281-285.
34. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence ofhepatic steatosis in the general population / L.S. Szczepaniak, P. Nurenberg, D. Leonard [et al.] // American Journal of Physiology. - 2005. - Vol. 288, № 2. -P. 462-468.
35. Mazhar S.M. Noninvasive assessment ofhepatic steatosis / S.M. Mazhar, M. Shiehmorteza, C.B. Sirlin // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2009. — Vol. 7, № 2. — P. 135-140.
36. Elastography: imaging the elastic properties of soft tissues with ultrasound (review article) / J. Ophir, S.K. Alam, B.S. Garra [et al.] // Journal of Medical Ultrasonics. - 2002. - Vol. 29, № 4. - P. 155-171.
37. Doppler ultrasound detection of shear waves remotely induced in tissue phantoms and tissue in vitro / E.A. Barannik,
S.A. Girnyk, V.V. Tovstiak [et al.] // Ultrasonics. — 2002. — Vol. 40, № 1-8. — P. 849-852.
38. Ультразвукова еластографiя: рзноматттсть та пастки: Мат-ли IV конгресу Украёнськоё асоцшцп фахiвцiв ультразвуковое' дiагностики (Севастополь, 14-16 травня, 2012р.)/ О.Б. Динник, Н.М. Кобиляк, О.М. Мшанич [та н.] — К..: ВБО «Украёнський Доплерiвський Клуб», 2012. — C. 133.
39. Bavu E. Noninvasive in vivo liver fibrosis evaluation using supersonic shear imaging: a clinical study on 113 hepatitis C virus patients / E. Bavu, J. Gennisson, M. Couade // Ultrasound Med. Biol. — 2011. — Vol. 37, № 9. — P. 1361-1373.
40. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis/ L. Sandrin, B. Fourquet, J.M. Hasque-noph [et al.] // Ultrasound in Medicine & Biology. — 2003. — Vol. 29, № 12. — P. 1705-1713.
41. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C/ M. Ziol, A. Handra-Luca, A. Kettaneh [et al.] // Hepatology. — 2005. — Vol. 41, № 1. — P. 48-54.
42. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B / P. Marcellin, M. Ziol, P. Bedossa [et al.] // Liver International. — 2009. — Vol. 29, № 2. — P. 242-247.
43. Assessment of liver fibrosis using transient elastography in patients with alcoholic liver disease / P. Nahon, A. Kettaneh, I. Tengher-Barna [et al.] // Journal of Hepatology. — 2008. — Vol. 49, № 6. — P. 1062-1068.
44. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease / V.W. Wong, J. Vergniol, G.L. Wong [et al.]// Hepatology. — 2010. — Vol. 51, № 2. — P. 454-462.
45. Непрямая эластография печени с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и мета-анализ / J.A. Talwalkar, D.M. Kurtz,, S.J. Schoenleber [et al.] // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. — 2008. — T. 1, № 2. — С. 76-83.
46. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: influence of gender and metabolic syndrome / D. Roulot, S. Czernichow, H. Le Clesiau [et al.]// Journal of Hepatology. — 2008. — Vol. 48, № 4. — P. 606-613.
47. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations / J. Foucher, L. Castera, P.H. Bernard [et al.]// European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2006. — Vol. 18, № 4. — P. 411-412.
48. Ультразвукова еластографiя: теорiя i практика ство-рення навчального тренажеру / О.Б. Динник, М.М. Жайворо-нок, Н.М. Кобиляк, М.С. Харченко//Променева дiагностика, променева терамя. — 2014. — № 3. — C. 42-53.
49. Дынник О.Б. Cдвигововолновая эластография и эластометрия паренхимы печени (методические аспекты) / О.Б. Дынник, А.В. Линская, Н.Н. Кобыляк // Променева дiагностика, променева терамя. — 2014. — № 1-2. — C. 73-82.
50. Вiковi змни жорсткостi тканини печнки быих щу-рiв в нормi за даними бiофiзичного методу ультразвуковое' еластографи на основi хвиль зсуву / О.Б. Динник, В.Я. Бере-зовський, Н.М. Кобиляк [та т.] // Фiзiологiчний журнал. — 2013. — Т. 59, № 3. — С. 111-118.
51. Дiагностична ефективтсть нового ультразвукового методу оцнки жорсткостi печнки — еластографiя хвилi зсуву у тварин з експериментальним ожирнням / П.М. Бод-нар, О.Б. Динник, Т.П. Михальчишин [та т.]// Доnовiдi НАН Украёни. — 2013. — № 4. — С. 159-166.
52. Diagnosis of experimental steatohepatosis using ultrasound shear wave elastography / P.M. Bodnar, O.B. Dynnik, G.P. Mykhalchyshyn [et al.] // Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. — 2013. — Vol. 26, № 1. — P. 97-101.
53. Жорстшсть печнки за даними зсувнохвильовоё еластографи у хворих на цукровий дiабет типу 2 з неалкогольною жировою хворобою пеньки залежно вiд активностi процесу НАЖХП / О.Б. Динник, Т.П. Михальчишин, Н.М. Кобиляк, П.М. Боднар // Гастроентерологя. — 2014. — № 3(53). — С. 24-29.
54. Кобиляк Н.М. Жорстшсть печнки за даними ультразвуковое еластографИ хвилi зсуву у тварин з глютамат-нду-кованим ожирнням / Н.М. Кобиляк // Лжарська справа. — 2013. — № 3. — С. 85-89.
55. Оцнка дiагностинноi' ефективностi еластографи хвилi зсуву у хворих на цукровий дiабет типу 2 з неалкоголь-ним стеатогепатозом / П.М. Боднар, Г.П. Михальчишин, О.Б. Динник, Н.М. Кобиляк // Ендокринологiя. — 2012. — Т. 17, № 3. — С. 38-48.
56. Оцнка еластографи хвилi зсуву в дiагностицi екс-периментальноё неалкогольное жировоё хвороби печнки / П.М. Боднар, О.Б. Динник, Т.П. Михальчишин [та т.] //Журнал НАМН Украёни. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 422-430.
57. Фадеенко Т.Д. «Жировая печень»: этиопатогенез, диагностика, лечение/Т.Д. Фадеенко// Сучасна гастроентеро-логiя. — 2003. — № 3. — С. 9-16.
58. McCullough A.J. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease / A.J. McCullough // Clinical Liver Disease. — 2004. — Vol. 8, № 3. — P. 521-533.
59. Nonalcoholic fatty liver disease:predisposing factors and the role of nutrition / M. Cave, I. Deaciuc, C. Mendez, [et al.] // The Journal of Nutritional Biochemistry. — 2007. — Vol. 18, № 3. — P. 184-195.
60. Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени/Е.П. Кособян, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. — 2010. — № 1. — С. 55-64.
61. The epidemiology of fatty liver/ S. Bellentani, G. Bedogni, L. Miglioli, C. Tiribelli//European Journal of Gastroenterology & Hepatology. — 2004. — Vol. 16, № 11. — P. 1087-1093.
62. Prevalence of and riskfactorsfor hepatic steatosis in Northern Italy / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Masutti [et al.] //Annals of Internal Medicine. — 2000. — Vol. 132, № 2. — P. 112-117.
63. Скрипник Н.В. Патогенетичне обТрунтування гепа-топротекторноётерапи у хворих на цукровий дiабет //Мiж-народний ендокринологiчний журнал. — 2014. — № 6(62). — С. 85-90.
64. Reply to Alanine Aminotransferase as an Independent Predictor of Incident Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Chang, S. Ryu, E. Sung [et al.]// Clinical Chemistry. — 2007. — Vol. 53, № 6. — P. 1159-1161.
65. Некоторые клинико-патогенетические и терапевтические аспекты течения сахарного диабета 1-го типа под влиянием жировой дистрофии печени / В.Н. Хворостинка,
О.И. Цивенко, О.В. Лахно, Ю.А. Горюшко // Международный эндокринологический журнал. — 2009. — № 3(21). — С. 24-28.
66. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years / E.E. Powell, W. G. Cooksley, R.. Hanson [et al.] // Hepatology. — 1990. — Vol. 11, № 1. - P. 74-80.
67. Sonsuz A. Relationship between aminotransferase levels and histopathological findings in patients with nonalcoholic steatohepati-tis / A. Sonsuz, M. Basaranoglu, G. Ozbay // American Journal of Gastroenterology. - 2000. - Vol. 95, № 5. - P. 1370-1371.
68. Diehl A.M. Alcohol-like liver disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcoholinduced liver injury / A.M. Diehl, Z. Goodman, K.G. Ishak // Gastroenterology. — 1988. - Vol. 95, № 4. - P. 1056-1062.
69. Independed predictors of liver fibrosis in patients whith non-alcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J.C. Keach, K.P. Batts, K.D. Lindor// Hepatology. - 1999. - Vol. 30, № 6. - P. 13561362.
70. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients / S. Daniel, T. Ben-Menachem, G. Vasudevan [et al.]// American Journal of Gastroenterology. — 1999. — Vol. 94, № 10. - P. 3010-3014.
71. Schaffner F. Nonalcoholic fatty liver disease /F. Schaffner, H. Thaler//Prog. Liver Dis. - 1986. - № 8. - P. 283-298.
72. Prevalence of fatty liver in a general population ofOkinawa, Japan /H. Nomura, S. Kashiwagi, J. Hayashi [et al.]// Japanese Journal of Medicine. - 1988. - Vol. 27, № 2. - P. 142-149.
73. Бабак О.Я. Стан сироваткових маркерiв фiброзу пе-чнки при неалкогольнш жировш хворобi печнки / О.Я. Бабак, О.В. Колесткова // Сучасна гастроентерологiя. — 2008. — № 3. - С. 9-13.
74. Pantsari M.W. Nonalcoholic fatty liver disease presenting with an isolated elevated alkaline phosphatise / M.W. Pantsari, S.A. Harrison // Journal of Clinical Gastroenterology. — 2006. — Vol. 40, № 7. - P. 633-635.
75. Ultrasonographic hepatic steatosis increases prediction of mortality risk from elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase levels / R. Haring, H. Wallaschofski, M. Nauck [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 1403-1411.
76. Ruhl C.E. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States population / C.E. Ruhl, J.E. Everhart // Gastroenterology. — 2009. - Vol. 136, № 2. - P. 477-485.
77. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes nonalcoholic fatty liver disease at high risk/ V. Tahan, B. Canbakan, H. Balci [et al.]//Hepato-Gastroenterology. — 2008. — Vol. 55, № 85. - P. 1433-1438.
78. Lewis J.R. Nonalcoholic fatty liver disease: a review and update / J.R. Lewis, S.R. Mohanty // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 55, № 3. - P. 560-578.
79. Wieckowska A. Diagnosis ofnon-alcoholic fatty liver disease: invasive versus noninvasive / A. Wieckowska, A.E. Feldstein / Seminars in Liver Disease. — 2008. — Vol. 28, № 4. — P. 386-395.
80. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalcoholic fatty liver disease / A. Wieckowska, N.N. Zein, L.M. Yerian [et al.]// Hepatology. — 2006. - Vol. 44, № 1. - P. 27-33.
81. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study / A.E. Feldstein, A. Wieckowska, A.R. Lopez, [etal.]//Hepatology. — 2009. - Vol. 50, № 4. - P. 1072-1078.
82. The clinical utility of biomarkers and the nonalcoholic steatohepatitis CRN liver biopsy scoring system in patients with nonalcoholic fatty liver disease / R. Malik, M. Chang, K. Bhaskar [et al.]// Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2009. — Vol. 24, № 4. - P. 564-568.
83. Cytokeratin 18 fragment levels as a noninvasive biomarker for non-alcoholic steatohepatitis in bariatric surgery patients / D.L. Diab, L. Yerian, P. Schauer[etal.]//Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - Vol. 6, № 11. - P. 1249-1254.
84. Wieckowska A. Noninvasive diagnosis and monitoring of non-alcoholic steatohepatitis: present and future/ A. Wieckowska, A.J. McCullough, A.E. Feldstein//Hepatology. — 2007. — Vol. 46, № 2. - P. 582-589.
85. Blood oxidative stress markers are unreliable markers of hepatic steatosis / D. Bonnefont-Rousselot, V. Ratziu, P. Giral [et al.]//Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2006. — Vol. 23, № 1. - P. 91-98.
86. Chalasani N. Systemic levels of lipid peroxidation and its metabolic and dietary correlates in patients with nonalcoholic steatohepatitis / N. Chalasani, M.A. Deeg, D.W. Crabb // American Journal ofGastroenterology. — 2004. — Vol. 99, № 8. — P. 1497-1502.
87. Diehl A. M. Tumor necrosis factor and its potential role in insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease / A.M. Diehl// Clinics in Liver Disease. — 2004. — Vol. 8, № 3. — P. 619-638.
88. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis / S. Abiru, K. Migita, Y. Maeda [et al.] // Liver International. — 2006. — Vol. 26, № 1. - P. 39-45.
89. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-a expression via a lysosomal pathway / A.E. Feldstein, N.W. Werneburg, A. Canbay [et al.] // Hepatology. — 2004. — Vol. 40, № 1. - P. 185-194.
90. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-a or adiponectin? / J.M. Hui, A. Hodge, G.C. Farrell[etal.]//Hepatology. — 2004. — Vol. 40, № 1. - P. 46-54.
91. Михальчишин Г.П. Рiвень чинника некрозу пухлин альфа i його кореляцшнi взаемозв'язки у хворих на цукровий дiабет типу 2 iз неалкогольною жировою хворобою печшки / Г.П. Михальчишин, П.М. Боднар, Н.М. Кобиляк // Клiнiчна ендокринологiя та ендокринна хiрургiя. — 2014. — № 1(46). — C. 33-40.
92. Михальчишин Г.П. Рiвень Ш-1р та його кореляцтт взаемозв'язки у хворих на цукровий дiабет типу 2 iз неалкогольною жировою хворобою печнки / Г.П. Михальчишин, П.М. Боднар, Н.М. Кобиляк // Ендокринологiя. — 2013. — Т. 18, № 4. - C. 21-28.
93. Патофiзiологiчнароль адипонектину в розвитку ожи-рхння та супутнiх захворювань /Н.М. Кобиляк, Г.П. Михальчишин, О.А. Савченюк, Т.М. Фалалеева // Свт медицини та бюлогп. - 2013. - № 3(40). - Ч. 2. - С. 81-87.
94. Михальчишин Г.П. Кореляцтт взаемозв'язки адипонектину у хворих на цукровий дiабет типу 2 iз неалкогольною жировою хворобою печнки в залежностi вiд рiвня трансамi-
Has / r.n. MuxaMbuurnuH, n.M. EodHap, H.M. Ko6mhk // Mi-KapcbKa cnpaea. — 2014. — № 5—6. — C. 130-138.
95. MuxaMbuurnuH r.n. TinoadunoHeKmuHeMia y xeopux Ha uyKpoeuu diadem muny 2 s нeaмкoгoмbHom wupoeom xeopo6om neuiHKu / r.n. MuxaMbuurnuH, n.M. EodHap, H.M. Ko6umhk // Ендoкpuнoмoгia. — 2013. — T. 18, № 2. — C. 18-25.
96. Usefulness of a combined evaluation of the serum adiponectin level, HOMA-IR, and serum type IV collagen 7S level to predict the early stage of nonalcoholic steatohepatitis / M. Shimada, H. Kawahara, K. Ozaki [et al.] // American Journal of Gastroenterology. — 2007. — Vol. 102, № 9. — P. 1931-1938.
97. High-sensitivity C-reactive protein is an independent clinical feature of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and also of the severity of fibrosis in NASH / M. Yoneda, H. Mawatari, K. Fujita [et al.]// Journal ofGastroenterology. — 2007. — Vol. 42, № 7. — P. 573-582.
98. Targher G. Relationship between high-sensitivity C-reactive protein levels and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease / G. Targher // Journal of Hepatology. — 2006. — Vol. 45, № 6. — P. 879-881.
99. High sensitivity C-reactive protein values do not reliably predict the severity of histological changes in NAFLD / J.M. Hui, G.C. Farrell, J.G. Kench, J. George // Hepatology. — 2004. — Vol. 39, № 5. — P. 1458-1459.
100. Increased hepatic and circulating interleukin-6 levels in human nonalcoholic steatohepatitis / A. Wieckowska, B.G. Papouchado, Z. Li [et al.] // American Journal of Gastroenterology. — 2008. — Vol. 103, № 6. — P. 1372-1379.
101. Could inflammatory markers help diagnose nonalcoholic steatohepatitis?/ G. Tarantino, P. Conca, F. Pasanisi [et al.]// European Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2009. — Vol. 21, № 5. — P. 504-511.
102. Serum adipokine levels predictive of liver injury in nonalcoholic fatty liver disease / M. Lemoine, V. Ratziu, M. Kim [et al.]//Liver International. — 2009. — Vol. 29, № 9. — P. 14311438.
103. Does leptin play a role in the pathogenesis of human non-alcoholic steatohepatitis? / N. Chalasani, D.W. Crabb, O.W. Cummings [et al.] // American Journal ofGastroenterology. — 2003. — Vol. 98, № 12. — P. 2771-2776.
104. Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis / A. Uygun, A. Kadayifci, Z. Yesilova [et al.] // American Journal of Gastroenterology. — 2000. — Vol. 95, № 12. — P. 3584-3589.
105. Clinical usefulness of biochemical markers of liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / H. Sakugawa, T. Nakayoshi, K. Kobashigawa [et al.] // World Journal of Gastroenterology. — 2005. — Vol. 11, № 2. — P. 255-259.
106. Elevated plasma homocysteine concentrations as a predictor of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease / M. Gulsen, Z. Yesilova, S. Bagci [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2005. — Vol. 20, № 9. — P. 1448-1455.
107. Plasma Pentraxin 3 is a novel marker for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) [EMeKmpoHHuu pecypc] / M. Yoneda, T. Uchiyama, S. Kato [et al.]//BMC Gastroenterology. — 2008. — Vol. 8, article 53. — 7 p. — PewuM docmyny do wypH.: http://www. biomedcentral.com/1471-230X/8/53
108. Serum concentrations of the tissue polypeptide specific antigen in patients suffering from non-alcoholic steatohepatitis / G. Tarantino, P. Conca, A. Coppola [et al.] //The European Journal of Clinical Investigation. — 2007. — Vol. 37, № 1. — P. 48-53.
109. Kotronen A., Peltonen M, Hakkarainen A. et al. Prediction of non-alcoholic fatty liver disease and liver fat using metabolic and genetic factors. Gastroenterology. — 2009. — Vol. 137. — P. 865872.
110. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population [EneKmpoHHUÜ pecypc] / G. Bedogni, S. Bellentani, L. Miglioli [et al.] // BMC Gastroenterology. — 2006. — Vol. 6, article 33. — 9 p. — Pe-wuM docmyny do wypH.: http://www.biomedcentral.com/1471-230X/6/33
111. A simple index of lipid overaccumulation is a good marker of liver steatosis [EneKmpoHHUÜ pecypc]/ G. Bedogni, H.S. Kahn, S. Bellentani, C. Tiribelli // BMC Gastroenterology. — 2010. — Vol. 10, article 98. — 8p. — PewuM docmyny do wypH.: http:// www.biomedcentral.com/1471-230X/10/98
112. Nishi T., Babazono A., Maeda T., Imatoh T., Une H. Evaluation of the fatty liver index as a predictor for the development of diabetes among insurance beneficiaries with prediabetes // Journal of Diabetes Investigation. — 2015. — Vol. 6, № 3. — P. 309-316.
113. Jung C.H., Lee W.J., Hwang J.Y. et al. Assessment of the fatty liver index as an indicator of hepatic steatosis for predicting incident diabetes independently of insulin resistance in a Korean population. Diabet Med. — 2013. — Vol. 30, № 4. — P. 428-435.
114. Balkau B., Lange C., Vol S., Fumeron F. et al. Nine-year incident diabetes is predicted by fatty liver indices: the French D.E.S.I.R. study//BMC Gastroenterol. — 2010. — Vol. 10. — e. 56.
115. Lee J.H., Kim D., Kim H.J. et al. Hepatic steatosis index: a simple screening tool reflecting nonalcoholic fatty liver disease // Dig Liver Dis. — 2010. — Vol. 42, № 7. — P. 503-508.
116. Kahl S., Straßburger K., Nowotny B. Comparison of liver fat indices for the diagnosis of hepatic steatosis and insulin resistance//PLoS One. — 2014. — Vol. 9, № 4. — e. 94059.
117. Liver stiffness measurement in children using FibroScan: feasibility study and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to platelets ratio index, and liver biopsy / V. De Ledinghen, B. Le Bail, L. Rebouissoux [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. — 2007. — Vol. 45, № 4. — P. 443-450.
118. Liver fibrosis: noninvasive assessment with MR elastography versus aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index/L. Huwart, C. Sempoux, N. Salameh [et al.]//Radiology. — 2007. — Vol. 245, № 2. — P. 458-466.
119. Transient elastography predicts fibrosis progression in patients with hepatitis and cirrhosis / L. Castera, P.H. Bernard, B. Le Bail [et al.] // Hepatology. — 2008. — Vol. 48, № 2. — P. 156-159.
120. Evolving practices of noninvasive markers of liver fibrosis patients with chronic hepatitis C in France: Time for new guidelines? // Journal of Hepatology. — 2007. — Vol. 46, № 3. — P. 528-529.
121. Complex non-invasive fibrosis models are more accurate than simple models in non-alcoholic fatty liver disease / L.A. Adams, J. George, E. Bugianesi [et al.] // J. Gastroenterol Hepatol. — 2011. — Vol. 26. — P. 1536-1543.
122. The impact of liver disease aetiology and the stages of hepatic fibrosis on the performance of non-invasive fibrosis biomarkers: an international study of 2411 cases / G. Sebastiani, L. Castera, P. Halfon [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2011. - Vol. 34. - P. 1202-1216.
123. Performance of biomarkersFibroTest, ActiTest, SteatoTest, and NashTest in patients with severe obesity: meta analysis of individual patient data/T. Poynard, G. Lassailly, E. Diaz, [et al.]// PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - e. 30325.
OmpuMaHO 01.08.15 M
Кобыляк Н.М.1, Дынник О.Б.2, Кириенко Д.В.3 1 Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца
2Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, г. Киев
3 Киевский городской клинический эндокринологический центр
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И СКРИНИНГУ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Резюме. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной патологией среди всех хронических заболеваний печени, приводящей к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. Согласно современным представлениям, НАЖБП является одним из компонентов метаболического синдрома, что подчеркивает ее взаимосвязь с сахарным диабетом типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями. В данной статье обобщены подходы относительно современных методов инструментально-лабораторной диагностики различных стадий НАЖБП. Также акцентировано внимание на проведении скрининга метаболических нарушений и оценке сердечно-сосудистого риска у данной когорты больных, поскольку НАЖБП является ранним предиктором развития указанных патологических состояний.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, диагностика, скрининг.
KobyliakN.M.1, DynnykO.B.2, Kyriienko D.V.3
1 National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv
2 Institute of Physiology named after O.O. Bohomolets of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv
3 Kyiv City Clinical Endocrinology Centre, Kyiv, Ukraine
CURRENT APPROACHES TO THE DIAGNOSIS AND SCREENING FOR METABOLIC DISORDERS IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Summary. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common pathology among all chronic liver diseases, which leads to poor quality of life, disability and death. According to current concepts, NAFLD is one of the components of metabolic syndrome that emphasize its relationship with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular diseases. This article summarizes the approaches to modern methods of instrumental and laboratory diagnosis of different stages of NAFLD. Also, attention is focused on the screening for metabolic disorders and evaluation of cardiovascular risk in this cohort of patients, because NAFLD is an early predictor of these pathological conditions.
Key words: nonalcoholic fatty liver disease, metabolic syndrome, diagnosis, screening.
