CC BY
32
18. Amone-P'Olak K, Burger H, Huisman M et al. Parental psychopathology and socioeconomic position predict adolescent offspring's mental health independently and do not interact: The TRAILS study. Journal of Epidemiology and Community Health. 2011;65(1):57-63. Available from: http://dx.doi.org/10.1136/jech.2009.092569.
19. Rhee SH, Waldman ID. Genetic and environmental influences on antisocial behavior: A meta-analysis of twin and adoption studies. Psychological Bulletin. 2002;128(3):490-29. Available from: http://dx.doi.org/-10.1037/0033-2909.128.3.490.
20. Piotrowska P, Stride C, Croft S, Rowe R. Socioeconomic status and antisocial behaviour among children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Clinical Psychology Review. 2015;35:47-55. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/-article/pii/S0272735814001652
21. Aslund C, Comasco E, Nordquist N, et al. Self-reported family socioeconomic status, the 5 - HTTLPR genotype, and delinquent behavior in a community - based adolescent population. Aggressive Behavior. 2013;39(1):52-63.
22. Dodge KA, Pettit GS, Bates JE. Socialization mediators of the relation between socioeconomic-status
and child conduct problems. Child Development. 1994;65(2):649-65. Available from: http://dx.doi.org/-10.1111/j. 1467-8624.1994.tb00774.x.
23. Letourneau N, Duffet-Leger L, Levac L, et al. Socioeconomic status and child development: A meta-analysis. Journal of Emotional and Behavioral Disorders. 2013;21(3):211-224. Available from: http://dx.doi.org/-10.1177/1063426611421007.
24. Stone S, Speltz M, Collett B, Werler M. Socioeconomic factors in relation to discrepancy in parent versus teacher ratings of child behavior. Psychopathology and Behavioral Assessment. 2013;35(3):314-20.
25. Veenstra R, Lindenberg S, Oldehinkel A, et. al. Temperament, environment, and antisocial behavior in a population sample of preadolescent boys and girls. International Journal of Behavioral Development. 2006;30(5):422-32. Available from: http://dx.doi.org/-10.1177/0165025406071490.
26. Tuvblad C, Grann M, Lichtenstein P. Heritability for adolescent antisocial behavior differs with socioeconomic status: Gene-environment interaction. Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2006;47(7):734-43. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-7610.2005.01552.x.
CraTra Haginm^a go pegaKmi' 18.04.2016
♦
УДК 615.099:616-092.9
Г.1. Ясьтв ПЕРВИННА ТОКСИКОЛОГ1ЧНА
ОЦ1НКА Н1ТРОКСОЛ1НУ НА ЛАБОРАТОРНИХ ТВАРИНАХ
Львiвський нацюнальний медичнийо утверситет м. Данила Галицького
Центральна науково-до^дна лабораторiя
вул. Пекарська, 69, Львiв, 79010, Украна
Lviv national medical university of Danylo Halytskyy
Central research laboratory
Pekarska str, 69, Lviv, 79010, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключовi слова: Штроксолт, параметри токсичностi, шюрно-резорбтивний ефект, мiсцево-nодразнююча дiя, кумулятивна активтсть
Key words: Nitroxoline, parameters of toxicity, skin-resorptive effect, locally irritating effect, cumulative activity
Реферат. Первичная токсикологическая оценка нитроксолина на лабораторных животных. Яскив А.И.
Нитроксолин - эффективный антибактериальный препарат, который промышленно выпускается химико-
17/ Том XXII/1
ill
фармацевтическими предприятиями Украины. Устанавливали параметры токсичности нитроксолина в условиях острых и субхронического токсикологических экспериментов на 3-х видах лабораторных животных, путем введения препарата внутрь, нанесения на кожу и слизистие оболочки. Продолжительность острого опыта составляла 14 суток, субхронического - 24 суток. Установлено, что средне смертельная доза (DL50) для белых крыс-самок составляет 980 (852:1127) мг/кг, белых крыс-самцов - 835 мг/кг, белых мышей-самцов -660 мг/кг и позволяет отнести препарат за этим параметром к 3 классу опасности - вещества умеренно опасные. Средне эффективное время гибели животных (ЕТ50) для белых крыс равно 28 часам. Видовая чувствительность лабораторных животных к нитроксолину слабо виражена. Смерть животных наступает начиная с первых суток после введения и регистрируется в течение трьох дней. При нанесении на неповрежденную кожу местно-раздражающий и кожно-резорбтивный эффекты отсутствуют. При попадании на слизистые оболочки глаз препарат вызывает слабый раздражаючий эффект. Нитроксолин обладает умеренной кумулятивной активностью.
Absract. Primary toxicological evaluation of nitroxoline on laboratory animals. Yaskiv G.I. Nitroxoline is an effective antibacterial agent that is industrially produced by chemical and pharmaceutical enterprises in Ukraine. Parameters of its toxicity are determined under conditions of acute and subchronic toxicological experiments on 3 kinds of laboratory animals, by administering the drug orally and by application onto the skin and mucous membranes. The duration of acute experiment was 14 days, subchronical - 24 days. It was found that median lethal dose (DL50) for white female rats is 980 (852:1127) mg/kg, of white male rats - 835 mg/kg, white male mice- 660 mg/kg, by this parameter the drug can be attributed to 3 class of hazard - moderately hazardous substance. Average effective time of death (ET50) for albino rats is 28 hours. Species sensitivity of laboratory animals to nitroxoline is slightly expressed. The death of the animals starts on the first day after the injection and is recorded during three days of the experiment. In application on intact skin, locally-irritant and skin-resorptive effects are absent. After contact with the mucous membrane of the eye the drug causes weak irritant effect. Nitroxoline has a moderate cumulative activity.
Фармацевтичний ринок Украши представлений численними антибактерiальними препаратами, кшьюсть найменувань яких щорiчно зростае. Одним з ефективних препарапв, який вже тривало застосовують, е штроксолш [5]. Ви-пуск препарату здшснюють: ПАТ «Кшвський в> тамшний завод» м. Кшв, ПАТ НВЦ «Борща-пвський хiмiко-фармацевтичний завод» м. Кшв, ПАТ «Технолог» м.Умань Черкаська обл. та ПАТ «Вгамши» м. Умань Черкаська область.
У рамках розробки ппешчного нормативу допустимого вмюту штроксолшу в повг^ ро-бочо1 зони виробничих примщень проведена токсиколопчна ощнка препарату на лаборатор-них тваринах.
Метою цього дослщження е встановлення параметрiв токсичносп нiтроксолiну в умовах гострих та субхрошчного токсиколопчного екс-перименпв на лабораторних тваринах.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Штроксолш - 5-шгро-8-хшолшол (штроксолш). Синошми: 5-штро-8-оксихшолш, 5-НОК, №бюл, Штрокс, 5-Nitrox, 5-Nitroxine, BAS 58, Nibiol, Nitroquinolines, Noxin, Uritrol. CAS № 4008-48-4. Емшрична формула: C9H6N2O3, мо-лекулярна маса: 190,16. За зовшшшм виглядом -це порошок вщ коричнево-жовтого до коричневого кольору, слабко розчинний у 95% спирт^ важко розчинний у хлороформ^ в ацетош. Легко розчинний у лугах та кислотах. Малорозчинний
у вод^ розчиншсть за t 250С становить 3,73 г/л препарату. Температура плавлення: 1820 С.
Токсиколопчну оцшку нiтроксолiну проводили зпдно з методичними вказiвками [2, 3]. Було використано три види лабораторних тварин: статевозрш безпородш бш щурi з ма-сою тша 200-220г, бш безпородш мишi - 20-24 г та один кршь, яю утримувались в умовах вiварiю Львiвського нащонального медичного ушверси-тету на стандартному харчовому ращош, зпдно з саштарно-ппешчними нормами. Дослщження проведеш з дотриманням правил гуманного по-водження з тваринами зпдно з правилами €в-ропейсько! конвенцп по захисту тварин. Експе-риментальш групи в дослiдах включали по 6-10 особин кожна i складались шляхом формування ранжувальних рядiв за зростаючою масою тiла.
Вивчення токсичних властивостей препарату в гострому дослад проводили шляхом введення внутршньошлунково водно! суспензи штроксо-лiну. Тварин спостершали упродовж 14 дiб.
Мюцево-подразнювальну та шюрно-резорб-тивну дiю штроксолшу вивчали "пробiрочним методом" на бших щурах, шляхом занурювання 2/3 хвоста бших щурiв у водний розчин препарату тривалютю 4 години упродовж 10 дшв [3]. Мюцевий вплив засобу дослiджували на сли-зовiй оболонцi кроля, шляхом внесення 50 мг препарату в кон'юнктивальний мiшок ока. Змiни спостерiгали упродовж 14 дiб. Оцiнювали
стушнь пошкодження слизово! оболонки ока методом A. Majda i K. Chrusaielska (1965 р.) [6].
Кумулятивну актившсть нiтроксолiну вив-чали за методикою Lim et all. [4]. Нтроксолш вводили перорально бшим щурам-самкам у ви-глядi ненасиченого водного розчину починаючи з 0,1 DL50 i вище, шляхом збiльшення дози в 1,5 рази кожш 4 доби упродовж 24 дшв.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Встановлено, що при однократному перораль-ному введеннi штроксолшу бiлим щурам у дозах вщ 600 мг/кг до 1200 мг/кг та бшим мишам у дозах вщ 300 мг/кг до 600 мг/кг розвиваеться гостре отруення. Доза препарату 600 мг/кг у бших щурiв-сaмок викликае короткочасне збудження (тварини безладно пересуваються по клiтцi) та
симптоми подразнюючо! ди (занепокоення тварин, тертя мордочки, заплющення очей), спостер^аеться слабка реaкцiя на зовнiшнi подразники.
При введенш препарату в дозах 800 мг/кг, 1000 мг/кг та 1200 мг/кг знижуеться рухова актившсть, з'являються в'ялють, загальна слаб-юсть, aдинaмiя, тварини залягають на живгг. Спостерiгaються симптоми ураження центрально! нервово! системи: слабка реaкцiя на зовшшш подразники, спастичне нечасте дихання, судоми, горбовидна спина, ригiднiсть м'язiв хвоста (симптом Штраубе). Загибель бших щурiв i бiлих мишей рееструеться упродовж 1-3 дiб.
Зaлежнiсть зaгибелi тварин вiд доз штро-ксолiну, що вводились, представлена в таблищ.
Динамика загибелi тварин при одноразовому введенш штроксолшу
Дози, мг/кг Кшьюсть тварин Термши спостереження, доби К'мьккть тварин, що загинули Частка тварин, що загинули %
1 2 3 4 5 14
600 6 0 0 0 0 0 0 0 0
800 6 1 0 0 0 0 0 1 16,7
1000 6 1 1 1 0 0 0 3 50,0
1200 6 4 1 0 0 0 0 5 83,3
Частка зaгибелi тварин упродовж трьох дiб становила для дози 800 - 1/6, для дози 1000 - 3/6, для дози 1200 - 5/6. Середньо ефективний час за-гибелi (ЕТ50) для бших щурiв дорiвнюе 28 годин.
DL50 для бiлих щурiв-сaмок становить 980 (852:1127) мг / кг, бших щурiв сaмцiв - 835 мг/кг, бших мишей-самщв - 660 мг/кг (3 клас небез-пеки - помiрно небезпечнi речовини, зпдно з ГОСТ 12.1.007-76).
Статева чутливють слабо виражена. Коеф> щент видово! чутливостi (КВЧ) становить 1,17 та свщчить про слабо виражену мiжвидову чутливiсть.
Ступiнь (iндекс) токсичносп для щурiв-сaмок розрахований на рiвнi 0,0010, для щурiв-сaмцiв 0,0012, для мишей-самщв 0,0015.
Занурення 2/3 хвоста бших мишей у ненаси-чений водний розчин нiтроксолiну тривaлiстю 4 години упродовж 10-и дшв не викликало за-гибелi тварин, змш на шкiрi та видимих ознак гостро! штоксикацп.
Внесення 50 мг нiтроксолiну в кон'юнкти-вальний мшок ока кроля викликало слабку подразнюючу дiю: видiлення 1 бал, за класифь кaцiею Maida A., Chrusaiеlska K. [3].
Для визначення кумулятивно! активносп препарат вводили бшим щурам-самкам у вигщщ ненасиченого водного розчину починаючи з 0,1 DL50 (98,0 мг/кг) i вище шляхом збшьшення дози в 1,5 рази кожш 4 доби. Пер1Ш 4 доби тварини одноразово отримували по 0,1 DL50, 5-8 доба -0,15 DL50, 9-12 доба - 0,22 DL50, 13-16 доба -0,34 DL50, 17-20 доба - 0,5 DL50, 21-24 доба -0,75 DL50. [6]. Всього було проведено 24 вве-дення препарату. Сумарна DL50 нiтроксолiну становила 4900 мг/кг. Загибель тварин вiдмiчaли починаючи з 12 доби. Коефщент кумуляцп становить 5,0, що означае, що речовина володiе помiр-ною кумулятивною aктивнiстю.
ВИСНОВКИ
1. Штроксолш за критерiем гостро! перорально! токсичносп належить до 3 класу небезпеки -речовини помiрно небезпечш. Встановлено слабо виражену видову чутливiсть тварин до ди препарату.
2. При потрaпляннi на слизову оболонку очей штроксолш володiе слабким подразнювальним ефектом. Шкiрно-резорбтивнa та мюцево-под-разнювальна дiя при потраплянш препарату на шкiру вiдсутня.
17/ Том XXII/1
113
3. Штроксолш проявляе noMipHy кумулятивну активнiсть.
Перспективи подальших дослщжень. У рамках розробки гiгiенiчнoгo нормативу необидно до-
слiдити вплив препарату в умовах хрошчних до-слщв, вивчити вiддаленi наслiдки дiï (гонадоток-сичний, ембpioтoксичний та мутагенний ефекти).
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Методические указания к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны: метод. указания № 2163-80. - Москва, 1980. - 20 с.
2. Обгрунтування гранично допустимих концен-трацш лшарських засоб1в у повпр1 робочо! зони 1 в атмосферному повир1 населених мюць: метод. вка-з1вки № 544, затверджеш наказом МОЗ Укра!ни ввд 21.10.2005 р. - Кшв, 2015. - 19 с.
3. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование пре-
дельно допустимых уровней загрязнения кожи: МУ 2102-79. - Москва, 1980. - 23 с.
4. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses / R.K. Lim, K.G. Rink, H.G. Glass, E.A. Soa-je-Echague // Arch. Inter. Pharm.-1961.- Vol. 130.- P.336-352.
5. Bergogne-Berezin El. Present status of nitroxoline / E1. Bergogne-Berezin, G. Berthelot, C. Muller-Serieys. // Pathol Biol (Paris). - 1987. - Vol. 35. - P. 873-878.
6. Maida A., Chrusaielska K. // Medicine Pracy. -1965. - Vol. XXX1V. - P. 321-396.
REFERENCES
1. [Guidelines for the formulation of research to substantiate the health standards of harmful substances in the working area: Method. directions N 2163-80]. Moskva, 1980;20. Russian.
2. [Rationale for the maximum permissible concentration of drugs in the air of the working area in the ambient air of places: Method. instructions N 544, 2005]. Kyiv, MOZ Ukrainsky, Kyiv, 2015;19. Ukrainian.
3. [Assessment of the impact of hazardous chemicals on the skin and justification of maximum per-
missible levels of skin contamination: ME 2102-79]. Moscow, 1980;23. Russian.
4. Lim RK, Rink KG, Glass HG, Soaje-Echague EA. A method for the evaluation of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic median effective doses. Arch. Intern. Pharm. 1961;130:336-52.
5. Bergogne-Berezin E1, Berthelot G, Muller-Serieys C. Present status of nitroxoline. Pathol Biol (Paris). 1987;35:873.
6. Maida A, Chrusaielska K. Medicine Pracy. 1965;XXX1V:321-96.
CraTra Hagmm^a go pegaKmï 21.03.2016
♦
