CC BY
22
J
УДК 615.031
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-4-22-28
prospects of administration derivatives 3,7-diazabicy-clo[3.3.1] nonane for correction of neurodegenerative disorders
Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V., Zyryanov O.A.
Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation
перспективы применения производных 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонана для коррекции нейродегене-ративных состояний
Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Зырянов О.А.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Abstract. Genetic and acquired disorders in the regulation of the glutamatergic system can cause mental and neurodegenerative diseases. Regulation of this system can increase efficiency and activate recovery processes in the damaged brain. A considerable amount of data has been accumulated on the pharmacology and mechanism of action of glutamate receptors, widely represented in the central nervous system of animals and humans. AMPA receptors are ionotropic and, along with receptors of other subtypes, are involved in glutamate-mediated transmission of excitatory signals. Several subunits (GluRAl-GluRA4) are distinguished in the structure of the AMPA receptor, exhibiting different sensitivity to receptor ligands. Modulators of AMPA receptors exhibiting pharmacological activity were studied: pyrrolidinone derivatives, benzothiadiazine dioxides, benzylpiperidines and biarylpropylsulfonamides. In this review, we analyzed the properties of new positive allosteric modulators of AMPA receptors based on 3,7-di-azabicyclo[3.3.1]nonane scaffold. These compounds have the ability to facilitate AMPA receptor mediated glutama-tergic neurotransmission to the central nervous system. According to the studies analyzed, AMPA receptor modulators are able to accelerate the convalescence period after neu-rodegenerative conditions, exhibit antidepressant effects, and have neuroprotective properties. It is assumed that their effects are based on the positive modulation of the function of ion channels coupled to AMPA receptors, which manifests itself, in particular, in alleviating the phenomenon ofprolonged potentiation and enhancing the expression of neurotrophic factors. Preliminary clinical data suggest the effectiveness of using AMPA receptor modulators in the treatment of neurodegenerative disorders.
Аннотация. Генетические и приобретенные нарушения в регуляции глутаматергической системы могут стать причиной психических и нейродегенеративных заболеваний. Регулирование данной системы может повысить работоспособность и активизировать восстановительные процессы в поврежденном мозге. Накоплено значительное количество данных о фармакологии и механизме действия глутаматных рецепторов, широко представленных в центральной нервной системе животных и человека. АМРА рецепторы являются ионотропными и наряду с рецепторами других подтипов принимают участие в опосредуемой глутаматом передаче возбуждающих сигналов. В структуре АМРА рецептора выделяют несколько субъединиц (GluRAl-GluRA4), проявляющих различную чувствительность к рецепторным лиган-дам. Изучены модуляторы АМРА рецепторов, проявляющих фармакологическую активность: производные пирролидинонов, бензотиадиазиндиоксиды, бен-зилпиперидины и биарилпропилсульфонамиды. В данном обзоре были проанализированы свойства новых положительных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов на основе 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонанового каркаса. Данные соединения обладают способностью облегчать опосредуемую АМРА рецепторами глутаматергическую нейропере-дачу в ЦНС. Согласно проанализированным исследованиям, модуляторы АМРА рецепторов способны ускорить период реконвалесценции после нейродеге-неративных состояний, проявляют антидепрессант-ное действие, обладают нейропротекторными свойствами. Предполагается, что в основе их эффектов лежит позитивная модуляция функции ионных каналов, сопряженных с АМРА рецепторами, что проявляется, в частности, в облегчении феномена длительной потенциации и усилении экспрессии нейро-трофических факторов. Предварительные
Ключевые слова: нейродегенеративные состояния, ам-пакины, ЦНС, AMPA рецепторы, производные 3,7-диа-забицикло[3.3.1]нонана.
клинические данные позволяют предположить об эффективности использования модуляторов АМРА рецепторов в лечении нейродегенеративных состояний.
Keywords: neurodegenerative disorders, ampakines, central nervous system, AMPA receptors, derivatives of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Захаров, В.В. Глутаматергическая терапия в восстановительном периоде после ишемического инсульта / В.В. Захаров// Эффективная фармакотерапия. - 2016. -№ 42. - С.6-14.
[2]. Novel nicotinic acetylcholine receptor agonists containing carbonyl moiety as a hydrogen bond acceptor / A.A. Mazurov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2016. - Vol. 23. - P. 3927-3934.
[3]. Ward, S. Challenges for and current status of research into positive modulators of AMPA receptors: a review /S. Ward, B.Bax, M.Harries// British Journal of Pharmacology.-2010. - Vol.160. - P.181-190.
[4]. Ahmed H. Ahmed, Robert E. Oswald. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors// Journal of Medicinal Chemistry. - 2010.-Vol. 53 (5), -P. 2197-2203.
[5]. Lauterbom J.C, Lynch G., Vanderklish P., Arai A., Gall CM. J. Neurosci. -2015 20(1), -P.8-21.
[6]. Патент РФ .№ 2480470 C2. Трициклические производные N, N-замещенных 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью и лекарственные средства на их основе. Авторы: Запольский М.Э., Лавров М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. 2013 г.
[7]. N.V. Pyatigorskaya., G.E Brkich., M.I. Lavrov, V.A. Palyulin, Z.I. Aladysheva (2018). New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10.-P. 1103-1106.
[8]. Francotte P, de Tullio P, Fraikin P, Counerotte S, Gof-fin E, Pirotte B (2006) In search of novel AMPA po-tentiators. Recent Pat CNS Drug Discov 1(3). - P. 239-246
[9]. Greger IH, Esteban JA (2007) AMPA receptor biogenesis and trafficking. Curr Opin Neurobiol 17(3). -P. 289-297. https://doi.org/10. 1016/j.conb.2007.04.007.
[10]. Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, Menniti FS, Vance KM, Ogden KK, Hansen KB, Yuan H et al (2010) Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev 62(3). -P.405-496. https://doi.org/10.1124/pr. 109.002451.
[11]. Lauterborn JC, Palmer LC, Jia Y, Pham DT, Hou B, Wang W, Trieu BH, Cox CD et al (2016) Chronic am-pakine treatments stimulate dendritic growth and
REFERENCES
[1]. Zaharov, V.V. Glutamatergicheskaja terapija v vosstanovitel'nom periode posle ishemicheskogo in-sul'ta / V.V. Zaharov// Jeffektivnaja farmakotera-pija. - 2016.-№ 42.- S.6-14.
[2]. Novel nicotinic acetylcholine receptor agonists containing carbonyl moiety as a hydrogen bond acceptor / A.A. Mazurov [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2016. - Vol. 23. - P. 3927-3934.
[3]. Ward, S. Challenges for and current status of research into positive modulators of AMPA receptors: a review /S. Ward, B.Bax, M.Harries// British Journal of Pharmacology.-2010. - Vol.160. - P.181-190.
[4]. Ahmed H. Ahmed, Robert E. Oswald. Piracetam Defines a New Binding Site for Allosteric Modulators of a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic Acid (AMPA) Receptors// Journal of Medicinal Chemistry. - 2010.-Vol. 53 (5), -P. 21972203.
[5]. Lauterbom J.C, Lynch G., Vanderklish P., Arai A., Gall CM. J. Neurosci. -2015 20(1), - P.8-21.
[6]. RF patent No. 2480470 C2. Tricyclic derivatives of N, N-substituted 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes, potentially possessing pharmacological activity and drugs based on them. Authors: Zapolsky M.E., Lavrov M.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. 2013 year.
[7]. N.V. Pyatigorskaya., G.E Brkich., M.I. Lavrov, V.A. Palyulin, Z.I. Aladysheva (2018). New AMPA receptor positive modulators for rehabilitation of patients after cerebral accidents. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10.-P. 1103-1106.
[8]. Francotte P, de Tullio P, Fraikin P, Counerotte S, Goffin E, Pirotte B (2006) In search of novel AMPA potentiators. Recent Pat CNS Drug Discov 1(3). - P. 239-246
[9]. Greger IH, Esteban JA (2007) AMPA receptor biogenesis and trafficking. Curr Opin Neurobiol 17(3).
- P. 289-297. https://doi.org/10. 1016/j.conb.2007.04.007.
[10]. Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, Menniti FS, Vance KM, Ogden KK, Hansen KB, Yuan H et al (2010). Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function. Pharmacol Rev 62(3).
- P.405-496. https://doi.org/10.1124/pr. 109.002451.
[11]. Lauterborn JC, Palmer LC, Jia Y, Pham DT, Hou B, Wang W, Trieu BH, Cox CD et al (2016) Chronic ampakine treatments stimulate dendritic growth and
_promote learning in middle-aged rats. J Neurosci
J
promote learning in middle-aged rats. J Neurosci 36(5). - P.1636-1646. https://doi.org/10.1523/JNEU-ROSCI.
[12]. Vignisse J, Steinbusch HW, Grigoriev V, Bolkunov A, Proshin A, Bettendorff L, Bachurin S, Strekalova T (2014) Concomitant manipulation of murine NMDA- and AMPA-receptors to produce procogni-tive drug effects in mice. Eur Neuropsychopharmacol 24(2). -P. 309-320. https://doi.org/10.1016/j.euro-neuro.2013.06.010.
[13]. Detrait ER, Hanon E, Dardenne B, Lamberty Y (2009) The inhibitory avoidance test optimized for discovery of cognitive enhancers. Behav Res Meth 41(3). - P. 805-811. https://doi.org/10.3758/BRM.41. 3.805.
[14]. Brkich, G.E. Scientific and methodical approach to developing the formulation of an innovative medicinal product based on a derivative of 3,7-diazabicy-clo[3.3.1]nonane (hydrindane) / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2019. - Vol. 12 - Issue 12. - P. 5752-5756.
[15]. Karlov DS, Lavrov MI, Palyulin VA, Zefirov NS (2018) MMGBSA and MM-PBSA performance in activity evaluation of AMPA receptor positive allosteric modulators. J Biomol Struct Dyn 36(10). P-2508-2516. https://doi.org/10.1080/07391102.2017.
[16]. Lavrov MI, Grigor'ev VV, Bachurin SO, Palyulin VA, Zefirov NS (2015) Novel bivalent positive allosteric modulators of AMPA receptor. Dokl Biochem Biophys 464.- P.322-324. https://doi.org/10. 1134/S1607672915050142.
[17]. Lavrov MI, Lapteva VL, Grigor'ev VV, Palyulin VA, Bachurin SO, Zefirov NS (2012) Synthesis and AMPA-receptor modulating activity of benzodiox-anecarboxylic and piperonylic acid derivatives. Pharm Chem J 46(2). - P92-95. https://doi.org/10.1007/s11094-012- 0740.
[18]. Synthesis, stereochemistry and in vitro antimicrobial evaluation of novel 2-[(2,4-diaryl-3-azabicy-clo[3.3.1]nonan-9-ylidene)hydrazono] -4-phenyl-2,3-dihydrothiazoles/ R. Ramachandran [et al.] // Bioor-ganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 21. - P. 6301-6304.
[19]. Lavrov, M.I., Karlov, D.S., Voronina, T.A. et al. Novel Positive Allosteric Modulators of AMPA Receptors Based on 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonane Scaffold. Mol Neurobiol 57, P. 191-199 (2020). https://doi.org/10.1007/s12035-019-01768-6.
[20]. Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (2009) Ampakines cause sustained increases in brain-derived neurotrophic factor signaling at excitatory synapses without changes in AMPA receptor subunit expression. Neuroscience. -V. 159.-P. 283-295. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.12.018.
36(5). - P.1636-1646.
https://doi.org/10.1523/JNEUR0SCI.
[12]. Vignisse J, Steinbusch HW, Grigoriev V, Bolkunov A, Proshin A, Bettendorff L, Bachurin S, Strekalova T (2014) Concomitant manipulation of murine NMDA- and AMPA-receptors to produce procogni-tive drug effects in mice. Eur Neuropsychopharma-col 24(2). -P. 309-320. https://doi.org/10.1016Zj.euroneuro.2013.06.010.
[13]. Detrait ER, Hanon E, Dardenne B, Lamberty Y (2009) The inhibitory avoidance test optimized for discovery of cognitive enhancers. Behav Res Meth 41(3). - P. 805-811. https://doi.org/10.3758/BRM.41. 3.805.
[14]. Brkich, G.E. Scientific and methodical approach to developing the formulation of an innovative medicinal product based on a derivative of 3,7-diazabicy-clo[3.3.1]nonane (hydrindane) / G.E. Brkich, N.V. Pyatigorskaya, N.B. Demina et al. // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2019. - Vol. 12
- Issue 12. - P. 5752-5756.
[15]. Karlov DS, Lavrov MI, Palyulin VA, Zefirov NS (2018) MMGBSA and MM-PBSA performance in activity evaluation of AMPA receptor positive allosteric modulators. J Biomol Struct Dyn 36(10). P-2508-2516.
https://doi.org/10.1080/07391102.2017.
[16]. Lavrov MI, Grigor'ev VV, Bachurin SO, Palyulin VA, Zefirov NS (2015) Novel bivalent positive allosteric modulators of AMPA receptor. Dokl Bio-chem Biophys 464.- P.322-324. https://doi.org/10. 1134/S1607672915050142.
[17]. Lavrov MI, Lapteva VL, Grigor'ev VV, Palyulin VA, Bachurin SO, Zefirov NS (2012) Synthesis and AMPA-receptor modulating activity of benzodiox-anecarboxylic and piperonylic acid derivatives. Pharm Chem J 46(2). - P92-95. https://doi.org/10.1007/s11094-012- 0740.
[18]. Synthesis, stereochemistry and in vitro antimicrobial evaluation of novel 2-[(2,4-diaryl-3-azabicy-clo[3.3.1] nonan-9-ylidene)hydrazono] -4-phenyl-2,3-dihydrothiazoles/ R. Ramachandran [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2015.
- V. 21. - P. 6301-6304.
[19]. Lavrov, M.I., Karlov, D.S., Voronina, T.A. et al. Novel Positive Allosteric Modulators of AMPA Receptors Based on 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonane Scaffold. Mol Neurobiol 57, P. 191-199 (2020). https://doi.org/10.1007/s12035-019-01768-6.
[20]. Lauterborn JC, Pineda E, Chen LY, Ramirez EA, Lynch G, Gall CM (2009) Ampakines cause sustained increases in brain-derived neurotrophic factor signaling at excitatory synapses without changes in AMPA receptor subunit expression. Neuroscience. -V. 159.-P. 283-295. https://doi.org/10.1016/j.neu-roscience.2008.12.018
J
Authors contribution. Brkich G.E. - review of literature, writing text; Pyatigorskaya N. V. - processing of information
data; Zyryanov O.A. - processing and collection of developments.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Brkich G.E. - SPIN-ID: 6677-0344; ORCID ID: 0000-0002-3469-9062
Pyatigorskaya N.V. - SPIN-ID: 8128-1725; ORCID ID: 0000-0003-4901-4625
Zyryanov O.A. - SPIN-ID: 7658-8201; ORCID ID: 0000-0001-9038-8720
Вклад авторов. Бркич Г.Э. - обзор литературы, написание текста; Пятигорская Н.В. - обработка информационных данных; Зырянов О.А. - обработка и сбор исследований по данной теме. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Бркич Г.Э. - SPIN-код: 6677-0344; ORCID ID: 0000-0002-3469-9062 Пятигорская Н.В. - SPIN-код: 8128-1725; ORCID ID: 0000-0003-4901-4625 Зырянов О.А. - SPIN-код: 7658-8201; ORCID ID: 0000-0001-9038-8720
Введение. В последнее время привлекают внимание соединения разной химической структуры, способные модулировать функцию АМРА рецепторов. Эти вещества получили название ам-пакинов [1-3] или потенциаторов АМРА рецепторов [4]. Открытие способности веществ потенцировать функцию АМРА рецепторов, усиливая тем самым глутаматергическую нейропередачу в структурах мозга, положило начало новому направлению нейрофармакологии.
Принимая во внимание принципиально важную роль АМРА рецепторов в осуществлении многих физиологических функций ЦНС, включая процессы нейрональной пластичности, обучения и памяти, а также широко известные данные об участии глутаматергических систем мозга в ге-незе важнейших патологических состояний мозга (ишемия, инсульт, судорожные расстройства, нейродегенеративные заболевания), создание и изучение механизма действия веществ, являющихся позитивными модуляторами АМРА рецепторов, представляет несомненную актуальность.
Избирательная модуляция глутаматерги-ческой нейропередачи путем изменения функциональной активности АМРА рецепторов иллюстрирует открытие новой, перспективной в терапевтическом плане фармакологической "мишени". Полученные к настоящему времени данные позволяют наметить новые подходы к регуляции фундаментальных физиологических и патологических процессов. Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что позитивная модуляция АМРА рецепторов может оказаться терапевтически эффективной стратегией лечения нейродегенеративных расстройств, депрессивных эпизодов, и иных нарушений пластичность нейронов в головном мозге [2]. Положительный терапевтический эффект ампакинов при нейродегенеративных заболеваниях может
быть связан с активирующим влиянием ампаки-нов на экспрессию нейротрофических факторов [5], что может препятствовать прогрессированию нейродегенеративных изменений.
Значительный интерес представляют данные о способности потенциально нового класса ампакинов - производных 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана проявлять фармакологическую активность в терапии нейродегенеративных состояний различной этиологии [6, 7].
Целью настоящего исследования является объективная оценка перспективности использования производных 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана, которая была осуществлена с помощью информационно-аналитических методов и системного анализа.
Результаты исследования и их обсуждение.
Подтип ионотропных глутаматных рецепторов, способных пропускать положительно заряженные ионы, был назван AMPA в честь избирательного агониста — альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты. Как и NMDA, AMPA рецептор является гетеромерным тетрамером, т.е. состоит их четырёх различных субъединиц: GluRl, GluR2, GluR3, и GluR4. Каждая из субъединиц кодируется своим собственным геном. Стоит отметить, что зачастую AMPA, как и NMDA-рецепторы, состоят не из всех четырёх разных субъединиц, а из сочетания двух одного типа, и двух - другого.
Рецепторы, содержащие в своём составе GluRl-субъединицу, обнаруживаются чаще всего в гранулярных и пирамидальных клетках гиппокампа [8]. АМРА, наряду с NMDA-рецепторами, являются одним из главных звеньев в механизме долговременной потенциации, а значит, и в механизме проведения болевых импульсов. Долговременная потенциация (LTP) выражается в
увеличении возбуждающего постсинаптического потенциала в ответ на какой-либо повторяющийся стимул. Согласно современным теориям, LTP в первую очередь связывают с апрегуляцией (увеличением плотности) АМРА рецепторов на мембране постсинаптического нейрона [9].
Механизм апрегуляции AMPA рецепторов не установлен, но имеются предположения, что на постсинаптическом нейроне находятся NMDA и АМРА рецепторы, глутаминовая кислота возбуждает АМРА рецептор (NMDA в это время остаётся закрытым благодаря иону магния в ионном канале), и в клетку устремляются ионы натрия, что вызывает деполяризацию. Деполяризация мембраны выталкивает магний из ионного канала в NMDA-рецепторе, таким образом открывая его для кальция. Кальций, проникая в клетку, запускает каскад реакций, ведущий к увеличению плотности АМРА-рецепторов на мембране. Кроме того, кальций запускает работу киназы CaMKII, которая путём фосфорилирования регу-ляторных участков уже существующих АМРА-рецепторов увеличивает их проводимость [10].
В настоящее время химическая структура основных модуляторов АМРА рецепторов представлена несколькими группами:
• производные пирролидинона (анирацетам и его аналоги);
• производные бензотиадиазиндиоксида (цикло-тиазид);
• производные бензилпиперидина;
• производные биарилпропилсульфонамида и др.
Согласно сложившимся представлениям, механизм действия пирролидинонов, как и представителей других химических групп, указанных выше соединений, связан с их способностью модулировать эффективность глутаматергической передачи в ЦНС, опосредуемой рецепторами АМРА подтипа [2, 11]. Было показано, что анирацетам, как и некоторые другие ампакины, в частности, производные бензилпиперидина, вызывают усиление феномена длительной потенциации в гип-покампе в ответ на электрическую стимуляцию афферентных коллатералей Шаффера in vitro и in vivo [3]. Активация АМРА рецепторов вносит вклад в инициацию феномена длительной потен-циации, обеспечивая дополнительную деполяризацию постсинаптической мембраны нейронов [4]. Показано, что производные бензилпипери-дина, изученные в опытах in vivo и in vitro,
улучшают кодирование пространственной памяти у крыс в различных поведенческих тестах
[5].
Серия ампакинов, включая пирролиди-ноны - пирацетам и анирацетам, а также производные бензилпиперидина, были протестированы по методике субмиссивного поведения крыс, используемой для выявления антидепрессантной активности [12]. Было обнаружено, что ампакины при хроническом введении (3 недели), подобно антидепрессантам флуоксетину и дезипрамину, дозозависимо снижают субмиссивное (депрессивно-подобное) поведение животных. Причем, эффект ампакинов проявляется раньше, чем действие эталонных антидепрессантов. Предполагается наличие взаимосвязи между нейродегенера-тивными расстройствами и депрессивными состояниями, на что указывает эффективность применения веществ с ноотропной активностью при моделировании депрессивных состояний. Эти данные согласуются с результатами другого исследования, в котором продемонстрирован антидепрес-сантный эффект производных бензилпиперидина и биарилпропилсульфонамида в тесте вынужденного плавания крыс. Было показано, что соединения данных групп неэффективны в опытах на молодых крысах (возраст 9 недель), но проявляют отчетливый антидепрессантный эффект (укорочение времени иммобилизации) в тесте принудительного плавания у крыс в возрасте 25-30 месяцев [13].
Другим перспективным направлением, связанным с возможным использованием повышенной экспрессии нейротрофических факторов, является проблема поиска средств для защиты нейронов от нейротоксического повреждения, что имеет место при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС [14].
При поиске новых соединений и их оптимизации применяют следующий принцип: сходные по строению вещества должны проявлять сходную биологическую активность [15]. В структуре скелета многих алкалоидов (спартеина, лупанина, анагирина), обладающих широким спектром фармакологического действия (спазмолитическим, антиаритмическим, психотропным, анальгезирующим) содержится 3-азабициклоно-нан [16].
Используя метод компьютерного моделирования, был осуществлен дизайн, синтез и исследование положительных модуляторов АМРА рецепторов и предложен принципиально новый
класс ампакинов - производные 3,7-диазабицикло [3.3.1] нонана, которые обладают уникальными свойствами за счет жесткости каркаса, необходимых геометрических параметров связывания с рецептором и строгой ориентации заместителей в параллельных плоскостях. Использование данной структуры весьма перспективно для поиска, оптимизации и синтеза на его основе соединений, потенциально обладающих широким спектром фармакологической активности [17,18].
Особый интерес к соединениям данной группы основан на уникальных свойствах положительной модуляции АМРА рецепторов и «мягкой подстройки» глутаматергической системы. В проведенных исследованиях было установлено, что они не вызывают каких-либо нарушений связывания естественного лиганда в синапсе в отличие от прямых агонистов АМРА-рецепторов, вследствие передозировки которых возможна гиперстимуляция глутаматергической системы ЦНС и проявление нейротоксичности [19].
Производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]но-нана AMPA рецепторов могут быть применимы в лечение различных неврологических расстройств, таких как депрессия, болезнь Альцгей-мера и синдром дефицита внимания/гиперактивности. Терапевтический эффект от положительных модуляторов частично связан со значительным повышением регуляции нейротрофических факторов экспрессии, в частности, таких как фактор роста нервной ткани (NGF) и нейротрофиче-ский фактор мозга (BDNF). Кроме того, недавно было установлено, что длительное воздействие положительного аллостерического модулятора глутаматного типа на AMPA рецепторы посредством пероральной доставки веществ приводит к регенерации дендритных клеток, сопровождаемой улучшением синаптической пластичности [19].
Активация NMDA рецепторов различных подтипов приводит к резкому повышению уровня кальция, который в свою очередь активирует несколько типов кальций-зависимых киназ, известных благодаря своей роли в усилении центральной сенситизации, таких как кальмодулинкиназа, протеинкиназа С, циклооксигеназы-2 типа и NO-синтаза [19]. Продукты реакций, катализируемых этими ферментами, простагландин Е2 и оксид азота, усиливают ноцицептивную трансмиссию и поддерживают центральную сенситизацию посредством усиления выброса глутамата, субстанции Р и кальцитонин-ген-связанного белка
(кокальцигенин). Два последних вещества играют роль сотрансмиттера наравне с глутаматом в спи-нальных ноцицептивных нейронах. Параллельно они активируют микроглию и астроциты, способствуя выбросу последними цитокинов и BDNF, отвечающих за поддержание нейронов в состоянии гипервозбудимости, и таким образом способствуя переходу острой боли в хроническую. Недавние исследования показали, что ампакины влияют на стойкую или хроническую боль, что делает их перспективными в создании лекарственных средств для терапии хронической боли [20].
На основе анализа пространственной структуры AMPA-рецептора, его комплексов с известными положительными аллостерическими модуляторами и результатов их молекулярного докинга было показано, что соединения на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана связываются с АМРА-рецепторами в принципиально ином месте по сравнению с другими известными ампакинами, с превышающей фармакологической активностью аналогов-ампакинов первых поколений из других структурных классов [19].
Основа терапевтического потенциала связана с положительной модуляцией АМРА рецепторов, и тем самым является их способность, вследствие деполяризации постсинаптической мембраны, значительно увеличивать экспрессию нейротрофических факторов - фактора роста нервной ткани NGF и нейротрофического фактора мозга BDNF, что, в свою очередь, является мощнейшим механизмом восстановления нервных клеток в структурах гиппокампа. Установлено, что подобный механизм действия может способствовать ускорению и улучшение качества реконвалесценции после нейродегенеративных состояний [19].
Приведенные данные о способности модуляторов АМРА рецепторов усиливать экспрессию ростовых факторов, также представляют интерес в возможности их использования в терапии целого ряда заболеваний ЦНС. Известно, что экспрессия BDNF может оказывать влияние на моно-аминергические системы мозга [14], функционирование которых тесно связано с патогенезом депрессивных состояний, с одной стороны, и центральным механизмом действия антидепрессантов и других психотропных средств с анальгези-рующее активностью - с другой. Наряду с активирующим влиянием на экспрессию ростовых факторов, вещества, оказывающие
положительную модуляцию АМРА рецепторов, могут проявлять собственное антидепрессанто-подобное действие и усиливать действие эталонных антидепрессантов [19], что является еще одним свидетельством перспективности изучения этой группы средств.
Заключение. Открытие способности положительных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов вызывать экспрессию нейро-трофических факторов BDNF и NGF, запускающих механизмы, отвечающие за выживание существующих функционирующих нейронов, а также рост и дифференцировку, формирование новых синапсов делает разработку новых лекарственных средств на основе производных 3,7-диазаби-цикло[3.3.1] нонана для коррекции
нейродегенеративных заболеваний особенно перспективной. Кроме того, весьма эффективным ожидается назначение комбинаций положительных аллостерических модуляторов с психотропными лекарственными средствами центрального механизма действия для нивелирования побочных эффектов.
Несмотря на значительные достижения современной медицины в понимании патогенеза различных расстройств ЦНС, расширение возможной номенклатуры лекарственных средств для терапии, реабилитации пациентов, перенесших нейродегенеративные расстройства, требует комплексного подхода и является трудной задачей.
Ответственный за переписку: Зырянов Олег Анатольевич — лаборант-исследователь центра фармацевтических технологий Института трансляционной медицины и биотехнологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Россия, E-mail: zur-
ianov2009@gmail. com
Corresponding Author: Oleg Anatolyevich Zyryanov, laboratory assistant at the Center for pharmaceutical technologies, Institute of translational medicine and biotechnology, First moscow state medical university (Sechenov University). Russia, E-mail:
zurianov2009@gmail. com
