Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы (mGluR1/5) и нейродегенеративные заболевания

Солнцева Е.И.; Рогозин П.Д.; Скребицкий В.Г.

Е.И. Солнцева, П.Д. Рогозин, В.Г. Скребицкий

ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва, Россия

В обзоре описано участие метаботропных глутаматныхрецепторов группы mGluR1/5в механизмах нейродегенеративныхзаболеваний и опыт их использования в качестве терапевтической мишени на животных моделях. mGluR1/5локализованы преимущественно на постсинапти-ческой мембране нервной клетки, где они контактируют с двумя белками — Gaq/u и Homer, посредством которых запускается несколько биохимических каскадов. Каскад белка Gaq/u включает выброс Са2+ из эндоплазматического ретикулума (ER) через рецепторы к инозитол-1,4,5-трифосфату (IP3R) и активацию депо-управляемого входа Са2+. Каскад белка Gaq/u включает также производство диацилглицерола с последующей активацией различных протеинкиназ и влиянием на геном. Белок Homer прямо контактирует с NMDA-рецепторами и опорными белками Shank, посредством которых он регулирует активность различных протеинкиназ, в том числе Akt и ERK1/2. Активация mGluR1/5 приводит к индукции длительной депрессии глутаматергической передачи, механизмом которой служит эндоцитоз AMPA-рецепторов, вызванный изменением уровня фосфорилирования белков и активацией генома.

Предполагается, что mGluR1/5 играют важную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. При болезни Альцгеймера mGluR1/5 выступают в качестве одной из мишеней для в-амилоидного пептида. Антагонисты mGluR1/5 вызывают нейропротекторный эффект на трансгенных мышах с болезнью Альцгеймера. Патогенез болезни Альцгеймера включает повышенный выброс Са2+ из ER благодаря патологической активности mGluR1/5, а также влиянию мутированного пресенилин-белка на Са2+ гомеостаз в ER. При этом восстановление уровня Са2+ в ER нарушено из-за влияния пресенилин-белка на депо-управляемый вход Са2+.

mGluR5 (но не mGluRl) рассматривают в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения болезни Паркинсона. Многочисленные работы, выполненные на моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах, выявили выраженный антипаркинсональный эффект при применении антагонистов mGluR5. Механизмы нейропротекторного действия антагонистов mGluR5 связывают с ограничением повышения внутриклеточного Са2+ благодаря снижению активации IP3- и NMDA-рецепторов. Болезнь Гентингтона связывают с мутацией гена HTTи способностью мутированного белка mhht сенситизировать IP3- и NMDA-рецепторы, вызывая тем самым перегрузку Са2+ в нейронах. Нейропротекторный эффект на трансгенных мышах с болезнью Гентингтона был получен при применении положительных аллостерических модуляторов mGluR5, которые способны избирательно включать каскад, связанный с белком Homer и вызывающий активацию Akt.

Ключевые слова: метаботропные глутаматные рецепторы, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона.

Адрес для корреспонденции: 105064, Россия, Москва, пер. Обуха, д. 5. ФГБНУ НЦН. E-mail: [email protected]. Солнцева Е.И.

Для цитирования: Солнцева Е.И., Рогозин П.Д., Скребицкий В.Г. Метаботропные глутаматные рецепторы первой группы (mGluR1/5) и нейродегенеративные заболевания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2019; 13(4): 54-64.

DOI: 10.25692/ACEN.2019.4.8

Group I metabotropic glutamate receptors (mGluR1/5)

and neurodegenerative diseases

Elena I. Solntseva, Pavel D. Rogozin, Vladimir G. Skrebitsky

Research Center of Neurology, Moscow, Russia

This overview describes how group mGluR1/5 metabotropic glutamate receptors are involved in neurodegenerative diseases; it also touches upon their use as therapeutic targets in animal models. mGluR1/5 are primarily located on the neuronal postsynaptic membrane, where they communicate with two proteins, Gaq/11 and Homer, which, in turn, initiate several biochemical cascades. The Gaq/u protein cascade includes Са2+ release from the endoplasmic reticulum (ER) through the inositol trisphosphate receptors (IP3R) and the activation of depot-controlled Са2+ entry. The Gaq/u protein cascade also includes the production of diacylglycerol with subsequent activation of various protein kinases, which, in turn, provide influences on the genome. The Homer protein communicates directly with the NMDA receptors and Shank scaffold proteins, through which it regulates the activity of various protein kinases, including Akt and ERK1/2. The activation of mGluR1/5 triggers long-term depression of glutamatergic transmission through the endocytosis of AMPA receptors, caused by changes in the level of protein phosphorylation and genome activation.

It is thought that mGluR1/5 play an important role in the development of neurodegenerative diseases. In Alzheimer's disease, mGluR1/5 acts as a target for the в-amyloid peptide. mGluR1/5 antagonists have a neuroprotective effect in transgenic mice with Alzheimer's disease. The pathogenesis of Alzheimer's disease includes increased Са2+ release from the ER due to the pathological activity of mGluR1/5, as well as the influence of mutated presenilin on Са2+ homeostasis in the ER. At the same time, restoration of Са2+ levels in the ER is disrupted by the effect of presenilin on depot-activated Са2+ entry.

m GluR5 (but not m GluRl) is being studied as a potential therapeutic target in Parkinson's disease. Numerous studies on rodent and primate models of Parkinson's disease have demonstrated a significant antiparkinsonian effect when mGluR5 antagonists were used. It is thought that the neuroprotective mechanisms of action of m GluR5 antagonists involve limiting the increase in intracellular Са2+ by reducing IP3 and NMDA receptor activation. Huntington's disease is related to a mutation in the HTTgene and the ability of the mutant huntingtin protein to sensitise IP3 and NMDA receptors, thus triggering Са2+ overload in the neurons. A neuroprotective effect in transgenic mice with Huntington's disease was achieved by using positive allosteric modulators of mGluR5, capable of selectively activating cascades associated with the Homer protein and triggering Akt activation.

Keywords: metabotropicglutamate receptors, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease.

For correspondence: 105064, Russia, Moscow, Obukha per., 5. Research Center of Neurology. E-mail: [email protected]. Solntseva E.I.

For citation: Solntseva E.I., Rogozin P.D., Skrebitsky V.G. [Group I metabotropic glutamate receptors (mGluR1/5) and neurodegenerative diseases]. Annals of clinicalandexperimentalneurology 2019; 13(4): 54-64. (InRuss.)

DOI: 10.25692/ACEN.2019.4.8

Биохимические процессы при активации mGluR1/5

Глутамат считается наиболее важным возбуждающим ней-ротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих, он принимает участие в формировании памяти, синаптической пластичности и нейронального онтогенеза. Вместе с тем избыточная глутаматная стимуляция может запускать механизмы нейродегенерации [1]. Существуют два основных типа глутаматных рецепторов: ионотроп-ные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы включают NMDA-, AMPA- и каинатные рецепторы. Все они являются лиганд-управляемыми катионными каналами, которые осуществляют быструю возбуждающую нейротрансмиссию. Метаботропные глутаматные рецепторы модулируют нейрональную активность путем запуска биохимических каскадов, вызывающих изменение уровня фосфорилирования и активации генома [1].

Семейство метаботропных глутаматных рецепторов (mGluRs) насчитывает восемь типов этих рецепторов, которые делят на три группы: 1-я группа (mGluR 1-го и 5-го типов), 2-я группа (mGluR 2-го и 3-го типов) и 3-я (mGluR 4-го, 6-го, 7-го и 8-го типов). Такое деление основано на гомологии последовательности аминокислот в белковых молекулах рецепторов, сходстве сигнальной трансдукции и фармакологическом профиле [2, 3]. Первая группа рецепторов (mGluR1/5) локализована преимущественно на постсинаптической мембране, где они регулируют возбудимость нейрона посредством множественных постси-наптических механизмов, в то время как 2-я и 3-я группы mGluRs локализованы преимущественно на пресинапти-ческой мембране и регулируют выброс медиатора из пре-синапса [4]. В настоящем обзоре рассматривается потенциальная роль лигандов 1-й группы mGluRs (mGluR1/5) в терапии нейродегенеративных заболеваний. Описание роли лигандов 2-й и 3-й групп mGluRs в терапии нейроде-генеративных заболеваний можно найти в обзорах [1, 4, 5].

Присутствующие в поверхностной мембране нейронов mGluR1/5 связаны с двумя независимыми мембранными белками — Ga^n и Homer, которые включают различные биохимические каскады (рисунок) [1, 6]. При активации Gaq/л стимулируется фосфолипаза С с последующей продукцией инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглице-рола. IP3 способствует выбросу Са2+ из ER посредством активации 1Р3-рецепторов (lP3R). Диацилглицерол совместно с Са2 активирует протеинкиназу С, которая способна усиливать активность нескольких других протеинкиназ и модулировать работу ионных каналов. При определенных условиях выброс Са2+ в цитоплазму через IP3R может

являться причиной Са2+-перегрузки и нейродегенерации [7]. Белок Homer контактирует с NMDA-рецепторами в поверхностной мембране и способен регулировать вход Са2+ через них в цитоплазму. Кроме этого, Homer через опорные белки Shank запускает сигнальные пути, которые обеспечивают нейропротекторные механизмы, а именно пути, включающие MEK/ERK1/2 и фосфоинозитид-3-киназу/ Akt [8]. Киназы Akt и ERK являются ключевыми ферментами сигнальных путей, регулирующих пролиферацию, рост и выживание клеток [8]. Таким образом, в литературе указывается на двойственную функцию mGluR1/5, которая проявляется в их способности как осуществлять нейропро-текцию, так и усиливать нейродегенерацию в зависимости от типа нейронов и способа активации [9].

Важным компонентом биохимического каскада, запускаемого активацией mGluR1/5, является система депо-управляемого кальциевого входа (SOCE) плазматической мембраны [10]. Эта система включает три группы белков: STIM, Orai и TRPC. Белки STIM локализованы в мембране ER и являются Са2+-сенсорами. При активации mGluR1/5 и выбросе Са2+ из ER уровень Са2+ в ER снижается, что приводит к активации белков STIM и их миграции из ER к плазматической мембране, где они взаимодействуют с белками Orai и TRPC (transient receptor potential channels). Эти две группы белков являются Са2+-каналами, которые активируются под действием STIM. Приток Са2+ в клетку через SOCE обеспечивает поддержание оптимального уровня Са2+ в ER и активность Са2+-кальмодулинзависимой про-теинкиназы II [11]. Высокий уровень Са2+ в ER необходим для выполнения такой важной функции, как правильное сворачивание белков (фолдинг), т.е. придания им необходимой трехмерной структуры. Нарушение Са2+-гомеостаза в ER может привести к накоплению и агрегации неправильно свернутых белков и апоптозу.

В электрофизиологических экспериментах показано, что активация mGluR1/5 с помощью специального протокола стимуляции, а также кратковременной аппликации специфического агониста дигидроксифенилглицина вызывает длительную депрессию глутаматергической передачи [12, 13]. Считается, что этот феномен mGluR1/5 участвует в поддержании нормальных когнитивных функций [14], благодаря способности удерживать оптимальный уровень возбуждения при высокой концентрации глутамата. Ослабление синаптической передачи объясняют, во-первых, снижением количества АМрА-рецепторов в постсинапти-ческой мембране вследствие их интернализации [12] и, во-вторых, изменением «качества» этих рецепторов с заменой субъединицы GluA1 на субъединицу GluA2 с соответствую-

AMPAR

Na+

I

mGluR1/5

Ca2+ 1

Ca2+ Orai / TRPC

RyR ^

Ca2+

Цитоплазма / Cytoplasm

NMDAR

/

Homer ^

I л

Shank ERK1/2

I

PIKE

I

P|K

Akt

MEK ^ ^ PLD | PLA ERK1/2

ff Ядро / Nucleus V,,

mGluRl/5-зависимые биохимические каскады.

mGluR1/5 контактирует с белками Ga^n и Homer. Go,/

11 стимулирует фосфолипазу С (PLC) с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG). IP3 взаимодействует с рецепторами (IP3R) на мембране ER и вызывает выброс Са2+ из ER в цитоплазму. DAG совместно с Са2+ активирует протеинкина-зу С (PKC) которая стимулирует фосфолипазы A (PLA) и D (PLD) и киназу MEK. МЕК усиливает активность киназы, регулируемой экстраклеточным сигналом (ERK1/2), которая способна влиять на экспрессию генов. Выброс Са2+ из ER через IP3R или риано-диновые рецепторы (RyR) понижает уровень Са2+ в ER, что приводит к активации белков стромальной взаимодействующей, их миграции к поверхностной мембране и взаимодействию с депо-управляемыми Са2+-каналами Orai и TRPC. Активация Orai и TRPC вызывает вход Са2+ в клетку извне и пополнение ER этими ионами. Каскад, запускаемый Ga^n, включает также активацию протеин-тирозинфосфатазы (PTP) с последующим дефосфори-лированием и эндоцитозом АМРА-рецепторов (AMPAR). Другой каскад mGluR1/5 связан с активацией белка Homer. Белок Homer контактирует с NMDA-рецепторами (NMDAR) и регулирует вход Са2+ через них в цитоплазму. Кроме этого, Homer через опорные белки Shank влияет на активность a-серин/треонино-вой протеинкиназы (Akt) посредством механизма, включающего фосфоинозитид-3-киназу (PI3K) и белок — усилитель этой киназы (PIKE). Через активацию киназы ERK1/2 белок Homer способен влиять на экспрессию генома

mGluR1/5-dependent biochemical cascades.

mGluR1/5

communicates with Ga^n and Homer proteins. Gaq/11 stimulates phospholipase C (PLC), forming inositol triphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 interacts with its receptors (IP3R) on the ER membrane and triggers the release of Са2+ from the ER into the cytoplasm. Together with Са2+, DAG activates protein kinase С (PKC), which stimulates phospholipase A (PLA) and D (PLD), and MEK kinase. MEK increases kinase activity regulated by extracellular signals (ERK1/2), which can influence gene expression. The release of Са2+ from the ER through IP3R or the ryanodine receptors (RyR) lowers the level of Са2+ in the ER, leading to the activation of stromal interaction molecule proteins, their migration to the surface membrane and interaction with the depot-activated Са2+ channels, Orai and TRPC. Orai and TRPC activation triggers Са2+ entry into the cell and the ER being replenished with these ions. The cascade launched by Ga^-u also includes the activation of protein tyrosine phosphatase (PTP) with subsequent dephosphorylation and endocytosis of AMPA receptors (AMPAR). Another mGluR1/5 cascade is associated with Homer activation. The Homer protein communicates with NMDA receptors (NMDAR) and uses them to control Са2+ entry into the cytoplasm. Furthermore, Homer affects the activity of a-serine/threonine-protein kinase (Akt) through the scaffold proteins, using a mechanism that includes phosphoinositide 3-kinase (PI3K) and its enhancer protein (PIKE). The Homer protein can affect gene expression through the activation of ERK1/2 kinase

щим снижением проводимости AMPA-канала [15]. Указанные изменения в работе AMPA-рецепторов, по мнению разных авторов, протекают с вовлечением множественных механизмов, включающих как изменение уровня фосфори-лирования с помощью, в частности, протеин-тирозинфос-

фатазы, так и активацию генома и процессов трансляции [16, 17]. В наших экспериментах было показано, что вызванная дигидроксифенилглицином длительная депрессия глутаматергической передачи в гиппокампе крысы зависит от активности таких белков-шаперонов, как о1-рецепторы [18]. Кратковременная обработка среза гиппокампа аго-нистом о1-рецепторов PRE-084 приводила к усилению депрессии. 1

mGluRs и болезнь Альцгеймера_

Болезнь Альцгеймера (БА) является распространенным нейродегенеративным заболеванием, вызывающим тяжелую форму деменции. Патологические признаки этого заболевания характеризуются присутствием в мозге внеклеточных агрегатов в-амилоидного пепетида (в-АП) [19] и внутриклеточных сплетений микротрубочек, содержащих гиперфосфорилированный т-белок [20]. Наследственные формы БА вызываются мутациями в генах, кодирующих белок-предшественник в-амилоида, пресенилин-1 и пре-сенилин-2 [21]. Два последних белка выполняют функцию каталитической субъединицы у-секретазы, катализирующей белок-предшественник в-амилоида с образованием в-амилоида.

Наиболее распространенным объяснением патогенеза БА является нейротоксичность в-АП [22]. в-АП может осуществлять нейротоксический эффект различным образом: нарушая функции митохондрий [23], изменяя кальциевый гомеостаз [24, 25], вызывая деполяризацию мембраны [26], активируя микроглию с экспрессией провоспалительных генов [27] а также повышая продукцию активных форм кислорода [28], что в конечном итоге приводит к нарушению синаптической пластичности [29].

Вовлеченность mGluR1/5 в патогенез БА является сегодня предметом обсуждения [1, 30, 31]. В некоторых работах, проведенных на культуре нейронов [31] и на БА-модели мышей [32], указывается на способность mGluR1/5 регулировать токсичность в-АП. Показано участие mGluR1/5 в механизмах деполяризации мембраны нейронов, вызванной в-АП [26]. Особый интерес представляет исследование роли mGluR1/5 в нарушении пластических свойств синапсов, а именно в нарушении длительной потенциации глутаматергической передачи и длительной депрессии глу-таматергической передачи. Эксперименты на генетических БА-моделях и контрольных грызунах с применением экзогенного в-АП показали, что под действием в-АП ослабляется длительная потенциация и усиливается длительная депрессия глутаматергической передачи [33]. При этом обнаружено, что усиление депрессии под влиянием в-АП происходит с вовлечением mGluR1/5, протеинкиназы p38MAPK, фосфатазы STEP и каспазы-3 [32]. Предполагается, что mGluR5 играет роль ко-рецептора для прионового белка PrPc и в-АП-олигомеров [34]. Взаимодействие в-АП с mGluR1/5 вызывает нарушение латеральной диффузии и образование кластеров последних, следствием чего является повышение уровня внутриклеточного Са2+ с последующим возможным повреждением синапса [31]. Показано, что антагонист mGluR1/5 SIB1757 и их негативные аллостерические модуляторы препятствуют нейродегене-рации, вызванной в-АП, как и генетический нокаут самого mGluR5 у БА-мышей [31, 35, 36].

Другая гипотеза патогенеза БА, так называемая «кальциевая гипотеза», основана на нарушениях кальциевой сиг-

нальной системы, которые обусловливают дефект в работе синапсов и лежат в основе нарушений памяти на ранней стадии заболевания [37, 38]. Показано, что мутированные PSEN-белки способны вызывать нарушение Са2+-гомеостаза и нейрональную дисфункцию прежде, чем становятся заметными изменения в уровнях ß-АП и т-белка [39-41]. Кальциевая гипотеза предлагает новую стратегию терапии БА, основанную на восстановлении нарушенного Са2+-гомеостаза в нейронах. На экспериментальных моделях БА и на клетках больных БА было показано увеличение выброса ионов Са2+ в цитоплазму из внутриклеточных кальциевых депо, таких как ER [42]. Это увеличение объясняют патологическим влиянием мутированных PSEN-белков на различные компоненты системы Са2+-гомеостаза в ER: пассивную утечку Са2+ из ER [43], Са2+-АТФазу [44], IP3R [45, 46] и рианодиновые рецепторы [47, 48]. Показано, что приступы депрессии на ранних пресимптоматиче-ских стадиях БА коррелируют с повышенной утечкой Са2+ из ER через рианодиновые рецепторы и вызванным этим нарушением работы синапсов [38, 49, 50]. На различных БА-моделях мышей показано, что ингибитор рианоди-новых рецепторов дантролен стабилизирует Са2+-сигнал, снижает когнитивные расстройства и накопление ß-АП [50-52]. Другой возможной мишенью для терапии БА, которая рассматривается в рамках кальциевой гипотезы БА, является система SOCE плазматической мембраны. Эта система включает в себя три группы белков: Са2+-сенсор STIM и Са2+-каналы, Orai и TRPC [10]. На БА-модельных мышах показано, что мутация PSEN-генов влечет за собой нарушение работы белка STIM2 и, как следствие, уменьшение притока Са2+ через SOCE, деформацию грибообразных шипиков [53] и расстройство обучения и памяти [54]. Усиление входа Са2+ через SOCE с помощью позитивного модулятора NSN21778 либо путем увеличения экспрессии STIM2 может рассматриваться как возможный способ лечения нарушения памяти при БА, а также при старении [6, 11, 53, 55].

Сочетание двух гипотез БА — амилоидной и кальциевой позволяет составить более полную картину патогенеза БА. Взаимодействие ß-АП с mGluR1/5 приводит к патологической активации последних, чрезмерной продукции IP3 и выбросу Са2+ из ER. Действие мутированных PSEN-белков на различные компоненты системы Са2+-гомеостаза в ER усиливают опустошение ER, а нарушение работы SOCE не позволяет компенсировать утрату Са2+ в ER, что вызывает стресс в ER с последующим апоптозом.

mGluRs и болезнь Паркинсона_

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности после БА нейродегенеративным заболеванием в мире, которое характеризуется допаминергической нейродегенерацией в области компактной части черной субстанции среднего мозга и соответствующим снижением уровня допамина в стриатуме [56, 57]. Классическими симптомами заболевания являются тремор, постуральная неустойчивость и гипокинез [57-60]. Дегенерация допа-миновых нейронов в компактной черной субстанции является причиной возрастания активности глутаматергиче-ских нейронов в субталамических ядрах, что вносит свой вклад в нарушение моторики при БП [61]. Классическая терапия БП состоит в применении 3,4-дигидроксифени-лаланина (L-DOPA) с целью восстановления уровня допамина в стриатуме [62-64]. Однако длительное применение L-DOPA приводит к проявлению побочного эффекта, из-

вестного как L-DOPA-дискинезия [65] и предположительно связанного с нарушением баланса между допаминовой и глутаматной сигнализацией [66]. Доклинические исследования показали, что антагонисты ионотропных глута-матных рецепторов снижают симптоматику БП, но из-за выраженных побочных эффектов их применение в клинике вряд ли возможно [67]. В качестве альтернативной мишени для снижения чрезмерного возбуждения в базальных ганглиях предлагаются mGluR1/5, которые широко представлены в этих структурах [68-70]. Однако эксперименты на трансгенных животных — моделях БП с применением негативных аллостерических модуляторов mGluR1 показали, что этот тип рецепторов не подходит в качестве мишени для лечения симптомов БП и L-DOPA-дискинезии [71]. Другой вывод был сделан в отношении mGluR5, для которых была показана их значимость как для моторного дефицита при БП, так и для L-DOPA-дискинезии в экспериментах на грызунах и приматах [72-75]. В экспериментах с использованием таких негативных аллостерических модуляторов mGluR5, как МРЕР, МТЕР, мавоглурант, дипраглурант и фенобам, получен достоверный поведенческий и биохимический антипаркинсональный эффект [76-84]. Показано, что длительное применение МРЕР или МТЕР снижает гибель допаминовых нейронов и останавливает активацию микроглии в компактной черной субстанции, вызванную у крыс 6-гидроксидопамином или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином [85-87]. По-лученные результаты указывают на то, что с помощью негативной модуляции mGluR5 можно снизить чрезмерную глутаматную трансмиссию и ослабить моторный дефицит и L-DOPA-дискинезию у пациентов с БП. Предположительные механизмы нейропротекторного действия антагонистов mGluR5 связаны с ограничением повышения внутриклеточного Са2+ благодаря снижению активации 1Р3-и NMDA-рецепторов [1, 3, 88, 89].

Другими важными мишенями для терапии БП могут служить элементы SOCE [90]. Считается, что нарушение Са2+-гомеостаза в ER является одним из механизмов избирательной гибели допаминовых нейронов в компактной черной субстанции [91, 92]. Особенностью допамино-вых нейронов в компактной черной субстанции является ритмическая пульсация с участием потенциалзависимых Са2+-каналов L-типа (Сау1.3). В этих нейронах каналы Сау1.3 находятся под тормозным влиянием других канальных белков, а именно TRPC1-STIM1 каналов, которые входят в систему SOCЕ. В нормальных условиях TRPC1-STIM1-каналы снижают вход Са2+ по каналам Сау1.3 и тем самым предотвращают Са2+-перегрузку. При БП экспрессия TRPC1 нарушена, и поэтому активность Сау1.3 является чрезмерной, что обусловливает Са2+-перегрузку и апоптоз допаминовых нейронов [93-95]. В пользу этой гипотезы служат экспериментальные данные, полученные на мышах с БП с нарушением экспрессии TRPC1, где гибель допаминовых нейронов удавалось предотвратить, используя антагонист Сау1.3 израдипин [96]. Показано также, что снижение экспрессии TRPC1 и нарушение пополнения ER кальцием по SOCЕ вызывает нарушение сворачивания белков и стресс ER, что может приводить к апоптозу [95].

Таким образом, информация о функционировании метабо-тропных глутаматных рецепторов при БП может оказаться полезной для разработки лучших способов нормализации состояния пациентов с БП и минимизации негативных эффектов хронического применения L-DOPA.

mGluRs и болезнь Гентингтона

Болезнь Гентингтона (БГ) — генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Заболевание вызывается мутацией гена htt с соответствующим нарушением структуры белка htt [97]. Нейроморфологическая картина характеризуется атрофией стриатума, а на поздней стадии — также атрофией коры головного мозга [98, 99]. Обсуждаются множественные механизмы нейродегенерации при БГ [100, 101]. Считается, что главной причиной гибели нейронов при БГ является Са2+-перегрузка, вызванная активацией ионотропных и метабо-тропных глутаматных рецепторов [90, 102—105]. Мутированный белок htt (mhht) сенситизирует NMDA-рецепторы и усиливает тем самым вход Са2+ в клетку извне [102, 106]. В то же время mhtt сенситизирует также 1Р3-рецептор и усиливает выброс Са2+ в цитоплазму из внутриклеточных депо [7, 107]. При использовании в экспериментах на трансгенных мышах с БГ агонистов и антагонистов mGluR1/5 получены неоднозначные результаты, указывающие на способность этих препаратов вызывать нейропротекцию или апоптоз при разных условиях эксперимента [7, 9, 108]. Эта неоднозначность связана, по-видимому, со способностью mGluR1/5 взаимодействовать с двумя независимыми мембранными белками — Ga^ и Homer, которые включают различные биохимические каскады. Через Ga^n и последующую продукцию IP3 осуществляется выброс Са2+ из внутриклеточных депо, что при определенных условиях может являться причиной Са2+-перегрузки и нейродегенерации [7]. При активации белка Homer запускаются сигнальные пути, которые обеспечивают нейропротекторные механизмы, а именно пути, включающие MEK/ERK1/2, PI3 K/Akt и mTOR [1, 8, 109]. Активность Akt-киназы особенно важна при БГ, поскольку эта киназа фосфорилирует белок htt, что препятствует его агрегации и проявлению нейро-токсических свойств [110, 111]. Однозначные результаты на трансгенных мышах с БГ были получены при применении положительных аллостерических модуляторов mGluR5 (DFB, VU1545 и CDPPB), которые не вызывали повышения

уровня Са2+ в нейронах, но при этом способствовали активации Akt и снижению апоптоза в стриатуме [108, 112-115]. Очевидно, что препараты, способные избирательно активировать Homer-каскад, являются предпочтительными при лечении БГ. Дополнительным положительным свойством препарата CDPPB является его способность повышать уровень нейтрофического фактора BDNF в мозге [115-117], полезного для выживаемости нейронов.

Важно отметить, что при БГ система SOCE играет роль фактора, усугубляющего патологию, в отличие от БА и БП, при которых роль SOCE является положительной, благодаря способности поддержания оптимального уровня Са2+ в ER. Дело в том, что у БГ-трансгенных мышей наблюдается повышение экспрессии STIM1 и STIM2, что вызывает устойчивый синаптотоксический SOCE и вызванную этим утрату синапсов [7, 118-120]. Фармакологическое инги-бирование SOCE препаратом EVP4593 устраняло апоптоз на этих моделях [119, 121]. Положительный эффект также описан для агонистов о1-рецепторов — белков-шаперонов, локализованных на ER-мембране [122].

В заключение следует отметить, что данные литературы, по-свящённые изучению mGluR1/5 в норме и при патологии, указывают на перспективность этой мишени для терапии таких распространенных нейродегенеративных заболеваний, как БА, БП и БГ. Для БА важным моментом является способность ß-АП взаимодействовать с mGluR1/5 и вызывать гиперактивацию последних. На мышах с БА получен положительный эффект при применении антагонистов и негативных аллостерических модуляторов mGluR1/5. Такой же положительный эффект этих препаратов получен на животных с БП, в том числе при хроническом применении L-DOPA. Вместе с тем, на мышах с БГ положительный эффект выявлен для другого класса препаратов — позитивных аллостерических модуляторов mGluR1/5, способных избирательно активировать Homer-каскад.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare that there is no conflict of interest.

Список литературы

1. Ribeiro F.M., Vieira L.B., Pires R.G. et al. Metabotropic glutamate receptors and neurodegenerative diseases. Pharmacol Res 2017; 115: 179-191. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.11.013. PMID: 27872019.

2. Conn P.J., Battaglia G., Marino M.J., Nicoletti F. Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 787-798. DOI: 10.1038/nrn1763. PMID: 16276355.

3. Перфилова В.Н., Тюренков И.Н. Глутаматные метаботропные рецепторы: структура, локализация, функции. Успехи физиологических наук 2016; 2: 98-112.

4. Masilamoni G.J., Smith Y. Metabotropic glutamate receptors: targets for neuroprotective therapies in Parkinson disease. Curr Opin Pharmacol 2018; 38: 72-80. DOI: 10.1016/j.coph.2018.03.004. PMID: 29605730.

5. Архипов В.И., Капралова М.В. Метаботропные глутаматные рецепторы как мишени для создания новых фармакологических средств. Экспериментальная и клиническая фармакология 2011; 10: 46-52. DOI: 10.30906/08692092-2011-74-10-46-52.

6. Secondo A., Bagetta G., Amantea D. On the role of store-operated calcium entry in acute and chronic neurodegenerative diseases. Front Mol Neurosci 2018; 11: 87. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00087. PMID: 29623030.

7. Tang T.S., Slow E., Lupu V. et al. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 2602-2607. DOI: 10.1073/pnas.0409402102. PMID: 15695335.

8. Rong R., Ahn J.Y., Huang H. et al. PI3 kinase enhancer-Homer complex couples mGluRI toPI3 kinase, preventing neuronal apoptosis. Nat Neurosci 2003; 6: 1153-1161. DOI: 10.1038/nn1134. PMID: 14528310.

9. Bruno V., Battaglia G., Copani A. et al. An activity-dependent switch from facilitation to inhibition in the control of excitotoxicity by group I metabotropic

References

1. Ribeiro F.M., Vieira L.B., Pires R.G. et al. Metabotropic glutamate receptors and neurodegenerative diseases. Pharmacol Res 2017; 115: 179-191. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.11.013. PMID: 27872019.

2. Conn P.J., Battaglia G., Marino M.J., Nicoletti F. Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit. Nat Rev Neurosci 2005; 6: 787-798. DOI: 10.1038/nrn1763. PMID: 16276355.

3. Perfilova V.N., Tyurenkov I.N. [Metabotropic glutamate receptors: structure, localization, functions]. Uspekhi fiziologicheskikh nauk 2016; 2: 98-112. (In Russ.)

4. Masilamoni G.J., Smith Y. Metabotropic glutamate receptors: targets for neuroprotective therapies in Parkinson disease. Curr Opin Pharmacol 2018; 38: 72-80. DOI: 10.1016/j.coph.2018.03.004. PMID: 29605730.

5. Аrkhipov V.I., Kapralova M.V. [Metabotropic glutamate receptors as targets for new drug creation] Eksperimental'naya i klinicheskaya farma-kologiya 2011; 10: 46-52. DOI: 10.30906/0869-2092-2011-74-10-46-52. (In Russ.)

6. Secondo A., Bagetta G., Amantea D. On the role of store-operated calcium entry in acute and chronic neurodegenerative diseases. Front Mol Neurosci 2018; 11: 87. DOI: 10.3389/fnmol.2018.00087. PMID: 29623030.

7. Tang T.S., Slow E., Lupu V. et al. Disturbed Ca2+ signaling and apoptosis of medium spiny neurons in Huntington's disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 2602-2607. DOI: 10.1073/pnas.0409402102. PMID: 15695335.

8. Rong R., Ahn J.Y., Huang H. et al. PI3 kinase enhancer-Homer complex couples mGluRI toPI3 kinase, preventing neuronal apoptosis. Nat Neurosci 2003; 6: 1153-1161. DOI: 10.1038/nn1134. PMID: 14528310.

9. Bruno V., Battaglia G., Copani A. et al. An activity-dependent switch from facilitation to inhibition in the control of excitotoxicity by group I metabotropic

glutamate receptors. Eur J Neurosci 2001; 13: 1469-1478. DOI: 10.1046/j.0953-816x.2001.01541.x. PMID: 11328342.

10. Wegierski T., Kuznicki J. Neuronal calcium signaling via store-operated channels in health and disease. Cell Calcium 2018; 74:102-111. DOI: 10.1016/j. ceca.2018.07.001. PMID: 30015245.

11. Zhang H., Wu L., Pchitskaya E. et al. Neuronal store-operated calcium entry and mushroom spine loss in amyloid precursor protein knock-in mouse model of Alzheimer's disease. J Neurosci 2015; 35: 13275-13286. DOI: 10.1523/JNEU-ROSCI.1034-15.2015. PMID: 26424877.

12. Lüscher C., Huber K.M. Group 1 mGluR-dependent synaptic long-term depression: mechanisms and implications for circuitry and disease. Neuron 2010; 65: 445-459. DOI: 10.1016/j.neuron.2010.01.016. PMID: 20188650.

13. Gladding C.M., Fitzjohn S.M., Molnar E. Metabotropic glutamate receptor-mediated long-term depression: molecular mechanisms. Pharmacol Rev 2009; 61: 395-412. DOI: 10.1124/pr.109.001735. PMID: 19926678.

14. Ménard C., Quirion R. Group 1 metabotropic glutamate receptor function and its regulation of learning and memory in the aging brain. Front Pharmacol 2012; 3: 182. DOI: 10.3389/fphar.2012.00182. PMID: 23091460.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15. Mameli M., Balland B., Lujan R., Lüscher C. Rapid synthesis and synaptic insertion of GluR2 for mGluR-LTD in the ventral tegmental area. Science 2007; 317(5837): 530-533. DOI: 10.1126/science.1142365. PMID: 17656725.

16. Jones O.D. Do group I metabotropic glutamate receptors mediate LTD? Neurobiol Learn Mem 2017; 138: 85-97. DOI: 10.1016/j.nlm.2016.08.010. PMID: 27545442.

17. Pick J.E., Ziff E.B. Regulation of AMPA receptor trafficking and exit from the endoplasmic reticulum. Mol Cell Neurosci 2018; 91: 3-9. DOI: 10.1016/j. mcn.2018.03.004. PMID: 29545119.

18. Рогозин П.Д., Солнцева Е.И., Скребицкий В.Г. Агонист сигма1-рецеп-торов усиливает длительную депрессию, вызванную активацией метабо-тропных глутаматных рецепторов в нейронах гиппокампа крысы. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12(4): 57-61. DOI: 10.25692/ ACEN.2018.4.8.

19. Glenner G.G., Wong C.W. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 1984; 120: 885-890. DOI: 10.1016/s0006-291x(84)80190-4. PMID: 6375662.

20. Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Tung Y.C. et al. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau (tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 3: 4913-4917. DOI: 10.1073/pnas.83.13.4913. PMID: 3088567.

21. Karch C.M., Goate A.M. Alzheimer's disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. Biol Psychiatry 2015; 77: 43-51. DOI: 10.1016/j.bio-psych.2014.05.006. PMID: 24951455.

22. Walsh D.M., Selkoe D.J. A beta oligomers - a decade of discovery. J Neuro-chem 2007; 101: 1172-1184. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.04426.x. PMID: 17286590.

23. Lustbader J.W., Cirilli M., Lin C. et al. ABAD directly links Abeta to mitochondrial toxicity in Alzheimer's disease. Science 2004; 304: 448-452. DOI: 10.1126/science.1091230. PMID: 15087549.

24. Berridge M.J. Calcium regulation of neural rhythms, memory and Alzheimer's disease. J Physiol 2014; 592: 281-293. DOI: 10.1113/jphysiol.2013.257527. PMID: 23753528.

25. Demuro A., Parker I., Stutzmann G.E. Calcium signaling and amyloid toxicity in Alzheimer disease. J Biol Chem 2010; 285: 12463-12468. DOI: 10.1074/ jbc.R109.080895. PMID: 20212036.

26. Blanchard B.J., Thomas V.L., Ingram V.M. Mechanism of membrane depolarization caused by the Alzheimer Abeta1-42 peptide. Biochem Biophys Res Commun 2002; 293: 1197-1203. DOI: 10.1016/S0006-291X(02)00346-7. PMID: 12054502.

27. Glass C.K., Saijo K., Winner B. et al. Mechanisms underlying inflammation in neurodegeneration. Cell 2010; 140: 918-934. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.016. PMID: 20303880.

28. Guglielmotto M., Giliberto L., Tamagno E., Tabaton M. Oxidative stress mediates the pathogenic effect of different Alzheimer's disease risk factors. Front Aging Neurosci 2010; 2: 3. DOI: 10.3389/neuro.24.003.2010. PMID: 20552043.

29. Lacor P.N., Buniel M.C., Chang L. et al. Synaptic targeting by Alzhei-mer's-related amyloid beta oligomers. J Neurosci 2004; 24: 10191-10200. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3432-04.2004. PMID: 15537891.

30. Hsieh H., Boehm J., Sato C. et al. AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression and dendritic spine loss. Neuron 2006; 52: 831-843. DOI: 10.1016/j.neuron.2006.10.035. PMID: 17145504.

31. Renner M., Lacor P.N., Velasco P.T. et al. Deleterious effects of amyloid beta oligomers acting as an extracellular scaffold for mGluR5. Neuron 2010; 66: 739754. DOI: 0.1016/j.neuron.2010.04.029. PMID: 20547131.

32. Chen X., Lin R., Chang L. et al. Enhancement of long-term depression by soluble amyloid beta protein in rat hippocampus is mediated by metabotropic glutamate receptor and involves activation of p38MAPK, STEP and caspase-3. Neuroscience 2013; 253: 435-443. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.08.054. PMID: 24012839.

33. Shankar G.M., Li S., Mehta T.H. et al. Amyloid-beta protein dimers isolated directly from Alzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory. Nat Med 2008; 14: 837-842. DOI: 10.1038/nm1782. PMID: 18568035.