CC BY
24
28. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet, 1997, vol. 349, рр. 825-832.
29. Seeff L. B., Hoofnagle J. H. Appendix: The National Institute of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C 2002. Clin. Liver Dis., 2003, no. 7, pp. 261-287.
30. Thomson B. J., Finch R. G. Hepatitis C virus infection. Clin. Mircobiol. Infect., 2005, vol. 11, no. 2, pp. 86-94.
31. Znoyko O., Yushchuk N. Invasive and non-invasive monitoring of hepatitis C virus-induced liver fibrosis: alternatives or complements. Current pharmaceutical biotechnology, 2003, vol. 4, no. 3, pp. 195-209.
УДК 615.453.21:616.8 Медико-биологические науки
© Д.Г. Ковалев, П.М. Васильев, А. А. Озеров, 2015
ИЗУЧЕНИЕ IN SILICO МЕХАНИЗМА АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЯ VMA-99-82 МЕТОДОМ МОЛЕКУЛЯРНОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ
Ковалев Дмитрий Геннадьевич, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией психофармакологии, НИИ фармакологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, тел.: (8442) 97-81-78, е-mail: kovalev_dmi@mail.ru.
Васильев Павел Михайлович, доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории лекарственной безопасности, НИИ фармакологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, тел.: (8442) 97-15-34, е-mail: pmv@avtlg.ru.
Озеров Александр Александрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: prof_ozerov@yahoo.com.
Проведен in silico анализ рецепторных механизмов действия соединения VMA-99-82 при помощи «прогноза метода сходства к эталонам», который основан на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом действия и докинга соединения VMA-99-82 в сайты связывания различных субъединиц N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецептора. Установлено, что соединение VMA-99-82 может являться достаточно сильным антагонистом глутаматного сайта NR2A-субъединицы NMDA-рецепторного комплекса, взаимодействие с которым обусловливает его антидепрессивную активность.
Ключевые слова: антидепрессивная активность, NMDA-рецептор, механизм действия, метод «прогноз методом сходства к эталонам», докинг.
STUDY IN SILICO OF THE MECHANISM OF ANTIDEPRESSANT ACTIVITY OF THE COMPOUND VMA-99-82 WITH THE MOLECULAR MODELING METHOD
Kovalev Dmitry G., Dr. Sci. (Med.), Head of Laboratory, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 97-81-78, e-mail: kovalev_dmi @ mail.ru.
Vasilyev Pavel M., Dr. Sci. (Biol.), Senior Research Associate of Laboratory, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 97-15-34, e-mail: pmv@avtlg.ru.
Ozerov Aleksandr A., Dr. Sci. (Chemical), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: (8442) 94-39-00, e-mail: prof_ozerov@yahoo.com.
We have carried out the in silico analysis of the receptor mechanisms of action of VMA-99-82 compound with the help of "prediction method, the similarity to the standards", which is based on calculating the total coefficient of similarity of the structure of the studied compound to the structures of specially selected comparatos with the known mechanism of action and docking of VMA-99-82 compound in the binding sites of different subunits of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-receptor). It was found that the VMA-99-82 compound may be a rather strong antagonist of the glutamate site of NR2A-subunit of NMDA-receptor complex, the interaction with which accounts
for its antidepressant activity.
Key words: antidepressant activity, NMDA-receptor, mechanism of action, method "by prediction method the similarity to the standards ", docking.
Введение. Дисфункция глутаматергических путей участвует в ряде патологических состояний центральной нервной системы человека (ЦНС), включая когнитивные дефициты, инсульт и травмы мозга [19], болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера [14, 15], шизофрению [21], нейропатии, депрессивные расстройства [18], алкоголизм [17] и наркотическую зависимость [8]. В последние годы в области создания средств для лечения когнитивных нарушений и других нейродегенеративных расстройств особое внимание уделяется соединениям, действующим на глутаматергическую медиатор-ную систему ЦНС [2, 4, 10, 24]. Российская академия наук определила в качестве одного из перспективных направлений развития медицинской науки на период до 2025 г. разработку методов оценки безопасности и эффективности лекарственных препаратов на основе технологий биоинформатики и компьютерного конструирования лекарств [12]. Одним из примеров такого направленного поиска высокоэффективных препаратов для лечения патологий мозга является создание на вышеуказанной основе [3] препарата димебон (низкоаффинный антагонист N-methyl-D-aspartate (NMDA) рецепторов и позитивный модулятор рецепторов а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), который в опытах на животных и в рамках пилотных клинических испытаний, проведённых на пациентах с болезнью Альцгеймера, показал существенное улучшение когнитивных функций и памяти [4, 5]. В рамках работы по изучению новых психотропных препаратов, которая проводится в лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета [9], при помощи методов компьютерного прогноза был выполнен анализ спектра ре-цепторной активности соединения VMA-99-82, проявившего антидепрессивное действие, а также сформированы предположения относительно возможных механизмов действия этого вещества.
Цель: провести in silico анализ рецепторных механизмов действия соединения VMA-99-82.
Материалы и методы исследования. Прогноз методом сходства к эталонам основан на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом действия. Для оценки сходства молекулы VMA-99-82 к молекулам этих соединений использовали следующие метрики подобия: 1) коэффициент 2D-сходства Танимото; 2) коэффициент 3D-сходства по среднеквадратичному расстоянию между совпадающими атомами; 3) коэффициент 3D-сходства по площади поверхности совпадающих фрагментов молекул.
На первом этапе методами молекулярной геометрии на основе табулированных стандартных значений Ван-дер-Ваальсовых радиусов, длин связей и величин углов основных валентных состояний различных элементов были построены первичные трехмерные модели соединений. На втором этапе методом молекулярной механики с использованием силового поля MM2 была произведена оптимизация конформации соединений путем вращения фрагментов молекул вокруг конформационно подвижных связей с минимизацией на каждом шаге стерической энергии методом градиентного спуска [25]. На третьем этапе была выполнена уточняющая оптимизация построенных 3D-моделей полуэмпирическим квантово-химическим методом AM1 путем минимизации общей энергии молекулы [11]. Все расчеты выполнены с помощью программы HyperChem 7 Evaluation Copy (Hypercube, Inc., США) [16].
Докинг соединения VMA-99-82 в сайты связывания различных субъединиц NMDA-рецептора выполнялся с помощью программы AutoDock Vina (США) [23]. Эта программа выполняет гибкий докинг низкомолекулярного лиганда в жесткий сайт связывания белка-биомишени. Позиционирование лиганда и расчет стерической энергии его взаимодействия с сайтом связывания производится методом молекулярной механики с использованием специально разработанного силового поля, параметризованного по базе экспериментальных данных о трехмерном строении около 2 тыс. лиганд-белковых комплексов. Выбор энергетически наиболее выгодных конформаций комплекса лиганда с сайтом биомишени выполняется с помощью генетического алгоритма [20]. Трехмерные экспериментальные модели субъединиц NMDA-рецептора Rattus norvegicus в комплексе со специфическими ли-гандами взяты из базы данных RCSB Protein Data Bank [22] - NR1-субъединица в комплексе с глицином (PDB-код 1PB7) и NR2A-субъединица в комплексе с глутаминовой кислотой (PDB-код 2A5S). Все расчеты по докингу выполнены с использованием программного пакета AutoDock Vina 1.1.1 в комплекте с дополнительными инструментами AutoDock Tools и PyMol [13, 23] на 24-ядерном вы-
числительном кластере общей производительностью 190 Гфлопс [6, 7].
Результаты исследования и их обсуждение. Согласно последним данным, некоторые антидепрессанты, например, тианептин, могут не только оказывать прямое рецепторное действие, но и модулировать работу ионного канала, в частности, КМБЛ-рецептора, увеличивать синтез модуляторов ионного канала и тем самым реализовывать свои эффекты [24].
В связи с этим был проведен «прогноз методом сходства к эталонам» соединения УМЛ-99-82, основанный на вычислении суммарных коэффициентов сходства структуры изучаемого соединения к структурам специально выбранных препаратов сравнения с известным механизмом. Результаты прогноза представлены в таблице.
Таблица
Показатели сходства структур соединения УМЛ-99-82 и препаратов-эталонов_
Название препарата 8С2в 4 8Сэб ^ 2) 8СэБ яш^ 3) Сумма
7-Хлоркинуренат 1,51 1,01 1,98 4,50
Димебон 1,65 1,01 1,31 3,97
Б^Х 0,95 1,01 1,68 3,64
МК-801 1,02 1,06 1,26 3,34
Коаксил 1,09 0,99 1,05 3,13
Кетамин 0,98 0,95 0,95 2,89
0-ЛР5 0,67 2,07 0,08 2,81
Ифенпродил 1,23 0,90 0,19 2,31
Фенциклидин 0,98 0,83 0,20 2,01
Мемантин 0,42 0,94 0,20 1,56
Примечание: 1 - нормированный на медиану коэффициент сходства Танимото; 2 - нормированный на медиану коэффициент сходства по среднеквадратичному расстоянию между совпадающими атомами; 3 - нормированный на медиану коэффициент сходства по площади поверхности совпадающих фрагментов молекул
Результаты этого анализа свидетельствуют о том, что наибольшее молекулярное сходство со структурой соединения УМЛ-99-82 имеют препараты 7-хлоркинуренат и димебон (суммарные показатели сходства равны 4,50 и 3,97, соответственно). В меньшей степени молекула УМЛ-99-82 сходна со структурой DNQX, МК-801, коаксила и кетамина (суммарные показатели сходства равны 3,64, 3,34, 3,13 и 2,89, соответственно). Учитывая сходство УМЛ-99-82 со структурой димебона и DNQX, можно предположить, что изучаемое соединение будет взаимодействовать с ЛМРЛ-рецепторами, и это взаимодействие, вероятно, будет вносить некоторый вклад в проявление антидепрессантной активности УМЛ-99-82. С другой стороны, по совокупности свойств шести наиболее сходных с УМЛ-99-82 препаратов-эталонов с достаточно высокой достоверностью можно утверждать, что вещество УМЛ-99-82 будет проявлять выраженный антагонизм к NMDA-рецептору, в частности, способно взаимодействовать с его глициновым и глутаминовым сайтами и (или) блокировать ионный канал. Таким образом, антагонистическое действие соединения УМЛ-99-82 на NMDA-рецепторы должно вносить существенный вклад в формирование его антидепрессантных свойств.
Научные исследования последних лет свидетельствуют о том, что депрессивные состояния сопровождаются преобладанием активности субъединичного состава NR1/NR2A NMDA рецепторов, которые переносят в несколько раз меньшее количество Са+2 и негативно связаны с протеинкиназой II, что является важнейшим нейрохимическим звеном в патогенезе депрессии [1].
На основании данных анализа сходства УМЛ-99-82 с антагонистом глицинового сайта NMDA-рецептора - 7-хлоркинуренатом; антагонистом NMDA-рецепторов, антагонистом ЛМРЛ-рецепторов, блокатором кальциевых каналов NMDA - димебоном; и антагонистом NMDA-рецептора, блокатором ионного канала - кетамином; и для более детального анализа механизма взаимодействия УМЛ-99-82 с NMDA-рецептором был выполнен докинг изучаемого соединения в сайты связывания глициновой субъединицы NR1 и глутаминовой субъединицы NR2A NMDA-рецептора. Для сравнения в эти субъединицы был также выполнен докинг их естественных лигандов: глицина и глутаминовой кислоты.
Оказалось, что УМЛ-99-82 не докируется в основной сайт связывания глициновой субъединицы, а связывается с другим участком субъединицы NR1, что отчетливо видно на рисунке 1.
0Г
ш
■г» I
4Р . I
^ А
ВТ
Рис. 1. Результаты докинга молекулы УМЛ-99-82 в глициновый сайт NR1-субъединицы NMDA-рецептора
Расчетная величина стерической энергии связывания глицина с КЯ1-субъединицей равна 3,5 Ккал/моль, а энергии связывания УМЛ-99-82 - 6,6 Ккал/моль, что соответствует умеренно стабильному комплексу. С учетом этих результатов можно предположить, что УМЛ-99-82 будет оказывать незначительное воздействие на КЯЛ-субъединицу КМБЛ-рецептора, видимо, в основном за счет аллостерического эффекта, и это влияние не может привести к сколько-нибудь существенному снижению КМБЛ-рецепторной активности. Напротив, докинг УМЛ-99-82 в КЯ2Л-субъединицу КМБЛ-рецептора показал, что изучаемое вещество будет оказывать на нее существенное влияние. Соединение докируется в тот же сайт, что и глутаминовая кислота, образуя с ним более прочный комплекс, что видно на рис. 2.
Расчетная величина стерической энергии связывания глутаминовой кислоты с КЯ2Л-субъединицей составляет 5,7 Ккал/моль, а стерической энергии связывания УМЛ-99-82 -7,0 Ккал/моль.
4 ^
й/ШТ "Ч^г ж 4
КЗ^чГпТгН
в * Я'
к^! И
Рис. 2. Результаты докинга молекулы УМА-99-82 в глутаматный сайт NR2A-субъединицы NMDA-рецептора
Заключение. Соединение УМЛ-99-82 может являться достаточно сильным антагонистом глу-таматного сайта КЯ2Л-субъединицы КМБЛ-рецепторного комплекса, взаимодействие с которым обусловливает его антидепрессивную активность, что требует дополнительных экспериментальных доказательств.
Список литературы
1. Абрамец, И. И. Горизонты психофармакологии : попытки выхода за рамки моноаминергических гипотез. / И. И. Абрамец // Нейронауки : теоретичш та клшчш аспекти. - 2006. - Т. 2, № 1-2. - С. 8-13.
2. Архипов, В. И. Метаботропные глутаматные рецепторы как мишени для создания новых фармакологических средств / В. И. Архипов, М. В. Капралова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, № 10. - С. 46-52.
3. Баскин, И. И. Молекулярное моделирование рецепторов физиологически активных веществ для целей медицинской химии / И. И. Баскин, В. А. Палюлин, Н. С. Зефиров // Успехи химии. - 2009. - Т. 78, № 6. -С. 539-557.
4. Бачурин, С. О. Медицинская химия для коррекции функций мозга / С. О. Бачурин, Н. С. Зефиров // Вестник Российской академии наук. - 2010. - Т. 80, № 5-6. - С. 497-503.
5. Бачурин, С. О. Одновременная потенциация АМРА рецепторов и блокада NMDA рецепторов как стратегия создания эффективных стимуляторов когнитивных функций / С. О. Бачурин, В. В. Григорьев, Б. К. Безноско, А. В. Болкунов, Г. И. Ковалев, А. Н. Прошин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010. - Т. 73, № 7. - С. 6-12.
6. Васильев, П. М. Информационная технология прогноза фармакологической активности химических соединений : дис. ... д-ра биол. наук / П. М. Васильев. - Волгоград, 2009. - 428 с.
7. Васильев, П. М. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2005. - Т. 13, № 1. - С. 23-30.
8. Головко, А. И. Участие нейромедиаторных систем в развитии абстинентного синдрома при опиатной наркомании / А. И. Головко // Наркология. - 2004. - № 11. - С. 13-24.
9. Ковалев, Д. Г. Антидепрессивная активность и механизм действия новых производных пиримидина и аденина : дис. ... д-ра мед. наук / Д. Г. Ковалев. - Волгорад, 2011. - 257 с.
10. Кудряшова, И. В. Синаптические и внесинаптические NMDA-рецепторы : проблемы и перспективы / И. В. Кудряшова / Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, № 4. - С. 290-296.
11. Минкин, В. И. Теория строения молекул / В. И. Минкин, Б. Я. Симкин, Р. М. Миняев. - Ростов-н/Д. : Феникс, 1997. - 560 с.
12. Прогноз развития медицинской науки на период до 2025 г. Разработка новых оригинальных лекарственных средств / МИАЦ РАМН: Официальный сайт Медицинского информационно-аналитического центра Российской академии медицинских наук. - Режим доступа: http://www.mcramn.ru/ramn_devel_to_2025/15.htm., свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 01.06.2013.
13. AutoDock Vina / Molecular Graphics Lab, The Scripps Research Institute. - 2010 - Режим доступа: http://vina.scripps.edu, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения: 01.06.2013.
14. Bonuccelli, U. New pharmacologic horizons in the treatment of Parkinson disease / U. Bonuccelli, P. Del Dotto // Neurology. - 2006. - Vol. 67 (7 Suppl 2). - Р. S30- S38.
15. Fan, M. M. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington's disease / M. M. Fan, L. A. Raymond // Prog. Neurobiol. - 2007. - Vol. 81, № 5-6. - P. 272-293.
16. HyperCube Inc. - 2008. - Режим доступа: http://www.hyper.com/, свободный. - Заглавие с экрана. -Яз. англ. - Дата обращения: 01.06.2013.
17. Krystal, J. H. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism : reward, dependence, treatment, and vulnerability / J. H. Krystal, I. L. Petrakis, G. Mason, L. Trevisan, D. C. D'Souza // Pharmacol. Ther. - 2003. -Vol. 99, № 1. - Р. 79-94.
18. Marsden, W. N. Stressor-induced NMDAR dysfunction as a unifying hypothesis for the aetiology, pathogenesis and comorbidity of clinical depression / W. N. Marsden // Med. Hypotheses. - 2011. - Vol. 77, № 4. -Р. 508-528.
19. Micu, I. NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin during chemical ischaemia / I. Micu, Q. Jiang, E. Coderre, A. Ridsdale, L. Zhang, J. Woulfe, X. Yin, B. D. Trapp, J. E. McRory, R. Rehak, G. W. Zamponi, W. Wang, P. K. Stys // Nature. - 2006. - Vol. 439, № 7079. - Р. 988-992.
20. Morris, G. M. AutoDock4 and AutoDockTools4 : Automated docking with selective receptor flexibility / G. M. Morris, R. Huey, W. Lindstrom, M. F. Sanner, R. K. Belew, D. S. Goodsell, A. J. Olson // J. Comput. Chem. -2009. - Vol. 30, № 16. - P. 2785-2791.
21. Mueller, H. T. Expression of the NR3A subunit of the NMDA receptor in human fetal brain / H. T. Mueller, J. H. Meador-Woodruff // Ann. NY Acad. Sci. - 2003. - Vol. 1003. - Р. 448-451.
22. RCSB PDB : Protein Data Bank of The Research Collaboratory for Structural Bioinformatics - 2010. -Режим доступа: http://www.pdb.org., свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения: 01.06.2013.
23. Trott, O. AutoDock Vina : improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading / O. Trott, A. J. Olson // J. Comp. Chem. - 2010. - Vol. 31, № 2. - P. 455-461.
24. Wlaz, P. NMDA and AMPA receptors are involved in the antidepressant-like activity of tianeptine in the forced swim test in mice / P. Wlaz , R. Kasperek, A. Wlaz, M. Szumilo, A. Wrobel, G. Nowak, E. Poleszak // Pharmacol. Rep. - 2011. - Vol. 63, № 6. - P. 1526-1532.
25. Young, D. C. Computational Chemistry : A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems / D. C. Young. - New-York : Wiley InterScience, 2001. - 408 p.
References
1. Abramets I. I. Gorizonty psihofarmakologii: Popytki vyhoda za ramki monoaminergicheskih gipotez [Horizons of psychopharmacology: attempts to go beyond monoaminergic hypotheses]. Neyronauki [Neurosciences], 2006, vol. 2, no. 1-2, pp. 8-13.
2. Arhipov V. I., Kapralova M. V. Metabotropnye glutamatnye receptory kak misheni dlya sozdaniya novykh farmakologicheskikh sredstv [Metabotropic glutamate receptors as a target for the development of new pharmacological agents]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2011, vol. 74, no. 10, pp. 46-52.
3. Baskin I. I., Palyulin V. A., Zefirov N. S. Molekulyarnoe modelirovanie retseptorov fiziologicheski ak-tivnykh veshchestv dlya tseley meditsinskoy khimii. [Molecular modeling of receptors of physiologically active substances for medicinal chemistry], Uspekhi khimii [Russian Chemical Reviews], 2009, vol. 78, no. 6, pp. 539-557.
4. Bachurin S. O., Zefirov N. S. Meditsinskaya khimiya dlya korrektsii funktsii mozga. [Medicinal Chemistry for the correction of brain function]. Vestnik Rossiyskoy Akademii nauk [Bulletin of the Russian Academy of Sciences], 2010, vol. 80, no. 5-6, pp. 497-503.
5. Bachurin S. O., Grigor'ev V. V., Beznosko B. K., Bolkunov A. V., Kovalev G. I., Proshin A. N. Odnovremennaya potentsiatsiya AMRA retseptorov i blokada NMDA retseptorov kak strategiya sozdaniya effek-tivnykh stimulyatorov kognitivnykh funktsiy [Simultaneous potentiation of AMPA receptors and blockade of NMDA receptors as a strategy for creating effective stimulants of cognitive functions]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2010, vol. 73, no. 7, pp. 6-12.
6. Vasil'ev P. M. Informatsionnaya tekhnologiya prognoza farmakologicheskoy aktivnosti khimicheskikh soedineniy. Dissertatsiya doktora biologicheskikh nauk [Information technology of prognosis of pharmacological activity of chemical compounds. Thesis of Doctor of Biological Sciences], Volgograd, 2009, 428 p.
7. Vasil'ev P. M., Spasov A. A. Primenenie komp'yuternoy informatsionnoy tekhnologii dlya prognoza farma-kologicheskoy aktivnosti strukturno raznorodnykh khimicheskikh soedineniy [The use of computer information technology for the prediction of the pharmacological activity of structurally diverse chemical compounds]. Vestnik Vol-gogradskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta [Bulletin of Volgograd State Medical University], 2005, vol. 13, no. 1, pp. 23-30.
8. Golovko A. I. Uchastie neyromediatornykh sistem v razvitii abstinentnogo sindroma pri opiatnoy narko-manii [Participation of neurotransmitter systems in the development of abstinence syndrome in opiate addiction]. Narkologiya [Narcology], 2004, no. 11, pp. 13-24.
9. Kovalev D. G. Antidepressivnaya aktivnost' i mekhanizm deystviya novykh proizvodnykh pirimidina i adenina. Dissertatsiya doktora meditsinskikh nauk [The antidepressant activity and mechanism of action of new pyrimidine and adenine derivatives. Thesis of Doctor of Medical Sciences]. Volgorad, 2011, 257 p.
10. Kudryashova I. V. Sinapticheskie i vnesinapticheskie NMDA-retseptory: Problemy i perspektivy [Synaptic and extrasynaptic NMDA-receptors: Problems and Prospects]. Neyrokhimiya [Neurochemistry], 2007, vol. 24, no. 4, pp. 290-296.
11. Minkin V. I., Simkin B. Ja., Minyaev R. M. Teoriya stroeniya molekul [The theory of molecular structure]. Rostov-on-Don, Phoenix, 1997, 560 p.
12. Prognoz razvitiya meditsinskoy nauki na period do 2025 goda. Razrabotka novykh original'nykh lekarstven-nyh sredstv [Forecast of development of medical science for the period up to 2025. Development of new original drugs]. Available at: http://www.mcramn.ru/ramn_devel_to_2025/15.htm (accessed 01 June 2013).
13. AutoDock Vina / Molecular Graphics Lab, The Scripps Research Institute. Available at: http://vina.scripps.edu.( accessed 01 June 2013).
14. Bonuccelli U., Del Dotto P. New pharmacologic horizons in the treatment of Parkinson disease. Neurology, 2006, vol. 67, (7 Suppl 2), pp. S30- S38.
15. Fan M. M., Raymond L. A. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington's disease. Prog. Neurobiol.,2007, vol. 81, no. 5-6, pp. 272-293.
16. HyperCube Inc. Available at: http://www.hyper.com. (accessed 01 June 2013).
17. Krystal J. H., Petrakis I. L., Mason G., Trevisan L., D'Souza D. C. N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulnerability. Pharmacol. Ther., 2003, vol. 99, no. 1, pp. 79-94.
18. Marsden W. N. Stressor-induced NMDAR dysfunction as a unifying hypothesis for the aetiology, pathogenesis and comorbidity of clinical depression. Med. Hypotheses, 2011, vol. 77, no. 4, pp. 508-528.
19. Micu I., Jiang Q., Coderre E., Ridsdale A., Zhang L., Woulfe J., Yin X., Trapp B. D., McRory J. E., Rehak R., Zamponi G. W., Wang W., Stys P. K. NMDA receptors mediate calcium accumulation in myelin during chemical ischaemia. Nature, 2006, vol. 439, no. 7079, pp. 988-992.
20. Morris G. M. Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell D. S., Olson A. J. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. Comput. Chem., 2009, vol. 30, no. 16, pp. 2785-2791.
21. Mueller H. T., Meador-Woodruff J. H. Expression of the NR3A subunit of the NMDA receptor in human fetal brain. Ann. NY Acad. Sci., 2003, vol. 1003, pp. 448-451.
22. RCSB PDB: Protein Data Bank of The Research Collaboratory for Structural Bioinformatics. Available at: http://www.pdb.org. (accessed 01 June 2013).
23. Trott O., Olson A. J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comp. Chem., 2010, vol. 31, no. 2, pp. 455-461.
24. Wlaz P. Kasperek R., Wlaz A., Szumilo M., Wrobel A., Nowak G., Poleszak E. NMDA and AMPA receptors are involved in the antidepressant-like activity of tianeptine in the forced swim test in mice. Pharmacol. Rep., 2011, vol. 63, no. 6, pp. 1526-1532.
25. Young D. C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems. New-York, Wiley InterScience, 2001, 408 p.
УДК 616.155.16:576.8.077.3 Медико-биологические науки
© Ю.А. Кривенцев, Р.А. Бисалиева Д.М. Никулина, 2015
ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ТЕСТОВ НА АНТЕНАТАЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ГЕМОГЛОБИНОВОГО СПЕКТРА
Кривенцев Юрий Алексеевич, доктор медицинских наук, доцент кафедры биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.
Бисалиева Рината Альбкалиевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.
Никулина Дина Максимовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологической химии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-53-20, e-mail: ag-ma@astranet.ru.
Сконструированы селективные иммунохимические тесты на эмбриональный и фетальный типы гемоглобина, отличающиеся специфичностью и имеющие высокую диагностическую и прогностическую ценность по всем исследованным нозологическим группам. Разработаны оптимальные алгоритмы их количественного анализа. Сформирован и апробирован алгоритм комплексной оценки гемоглобинового спектра, включающего в себя антенатальные типы гемоглобина. Анализ диагностической значимости предлагаемых иммунохимических тестов показал высокие значения их чувствительности (порог составил от 1,73 ± 0,28 до 2,14 ± 0,19 мг/л), точности (± 1,2 %), надежности (r = 0,97) и диагностической эффективности (р < 0,001).
Ключевые слова: гемоглобины, иммунохимия, количественный анализ.
ESTIMATION OF DIAGNOSTIC VALUE OF THE TESTS ON ANTENATAL COMPONENTS OF HEMOGLOBIN SPECTRUM
Kriventsev Yuriy A., Doc. Sci. (Med.) Assotiate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.
Bisalieva Rinata A., Cand. Sci. (Med.), Assodate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.
Nikulina Dina M., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-53-20, e-mail: agma@astranet.ru.
Selective immunochemical tests on embryonic and fetal hemoglobin types have been designed, characterized by specificity and having a high diagnostic and prognostic value for all the studied nosological groups. We have developed optimal algorithms for quantitative analysis of fetal and embryonic hemoglobins. We have also formed and successfully tested an integrated assessment algorithm of hemoglobin spectrum, including antenatal types of hemoglobin. The analysis of the diagnostic value of the proposed immunochemical tests showed high values of their sensitivity (threshold value of 1,73 ± 0,28 to 2,14 ± 0,19 mg/l), accuracy (± 1,2 %), reliability (r = 0,97) and diagnostic efficiency (p < 0,001).
Key words: hemoglobins, immunochemistry, quantitative analysis.
